優(yōu)化碳青霉烯給藥方案對嚴重膿毒癥患者預后的影響

李明艷 賴軍華

[摘要] 目的 探討延長碳青霉烯類藥物輸注時間的給藥方案對嚴重膿毒癥患者預后的影響。 方法 選取2013年10月～2015年10月本院ICU使用碳青霉烯類藥物治療的78例嚴重膿毒癥患者作為研究對象，按照輸注方式的不同分為EI組（38例）和TI組（40例）。EI組采用微泵輸注3 h，TI組采用傳統(tǒng)的0.5 h短時間間斷輸注。比較兩組用藥72 h后的CRP變化值（ΔCRP）、用藥后14 d死亡率、ICU停留時間及抗菌藥物使用天數(shù)。 結果 EI組用藥后72 h的CRP下降值顯著高于TI組，抗菌藥物使用天數(shù)顯著短于TI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組的用藥后14 d死亡率及ICU停留時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 延長輸注碳青霉烯類抗菌藥物治療嚴重膿毒癥的效果優(yōu)于傳統(tǒng)輸注法，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 延長輸注；碳青霉烯類；嚴重膿毒癥

[中圖分類號] R978.1+1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（a）-0133-04

[Abstract] Objective To explore the influence of dosage regime prolonging infusion time of carbapenem on the prognosis in patients with severe sepsis. Methods 78 patients with severe sepsis treated with carbapenems in intensive care unit in our hospital from October 2013 to October 2015 were selected and divided into the EI group （38 cases） and the TI group （40 cases） according to the different ways of infusion.The EI group was given micropump infusion for 3 hours，the TI group was given traditional short time （0.5 h） intermittent infusion.The change value of C reactive protein （CRP） after 72-hour medication （ΔCRP），14 days mortality rate after medication，residence time in intensive care unit （ICU） and time of using antibacterial drugs in the two groups was compared. Results The decrease value of CRP in the EI group was higher than that in the TI group，the time of using antibacterial drugs in the EI group was shorter than that in the TI group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the 14 days mortality rate after medication and residence time in ICU between the two groups （P>0.05）. Conclusion Prolonging the infusion time of carbapenems antibiotics in the treatment of severe sepsis is superior to that by traditional infusion，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Prolonged infusion；Carbapenems；Severe sepsis

隨著人口老齡化、腫瘤發(fā)病率上升及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率在不斷上升，其死亡率>25%。及時、準確、積極的抗感染治療可以明顯改善膿毒癥的預后，降低膿毒癥相關病死率[1]。膿毒癥抗感染治療應選擇能夠覆蓋所有可能病原菌并能滲透到假定感染組織達到有效治療濃度的藥物[2]。碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，殺菌性強，組織分布廣，常被作為嚴重膿毒癥的經(jīng)驗性及多重耐藥菌的目標性治療藥物。近年來，不斷有文獻報道，延長時間依賴性抗菌藥物的輸注時間可以優(yōu)化其藥動/藥效學（PK/PD）參數(shù)，提高藥效學達標概率[3]。有文獻對重癥患者延長（3 h）及短時間（0.5 h）輸注哌拉西林他唑巴坦和美羅培南進行了PK/PD分析及蒙特卡洛模擬計算，結果顯示，相同劑量下，對于MIC=16 μg/ml的病原菌，哌拉西林他唑巴坦3 h輸注組的達標率為96%，而0.5 h輸注組的達標率為77%；對于MIC=2 μg/ml的病原菌，美羅培南3 h組的達標率為82%，而0.5 h組的達標率為51%[3]。Langan等[4]對10個重癥患者進行隨機交叉研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南0.5 g輸注3 h可獲得與1 g輸注0.5 h相似的T>MIC。一項薈萃分析[5]顯示，將哌拉西林他唑巴坦的輸注時間從傳統(tǒng)的0.5 h左右延長至4 h，可以降低重癥感染的死亡率，但是對碳青霉烯類的研究結果則有一定的分歧。本院近兩年在重癥病區(qū)實施并推廣應用延長輸注碳青霉烯的給藥方案治療重癥感染，現(xiàn)回顧性總結其對嚴重膿毒癥患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院ICU 2013年10月～2015年10月使用美羅培南、比阿培南或亞胺培南治療的嚴重膿毒癥患者的臨床資料，排除中性粒細胞≤0.5×109/L或終末期患者，排除經(jīng)驗用藥后不能確診為感染或確診為對碳青霉烯類耐藥的致病菌所致的感染，排除用藥時間≤24 h的患者。用藥前均取血或病灶處標本送培養(yǎng)。根據(jù)給藥方式將入選患者分為延長輸注時間組（EI組）38例和傳統(tǒng)短時間給藥組（TI組）40例。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 診斷標準

參照2012年《國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》的診斷標準[6]，嚴重膿毒癥即為膿毒癥所致的組織低灌注或器官功能障礙（因感染所致以下任意一項）：①膿毒癥所致低血壓；②乳酸水平超過實驗室檢測正常水平上限；③即使給予足夠的液體復蘇，尿量仍然<0.5 ml/（kg·h）至少2 h；④非肺炎所致的急性肺損傷且PaO2/FiO2<250；⑤肺炎所致急性肺損傷且PaO2/FiO2<200；⑥血肌酐水平>2.0 mg/ml；⑦膽紅素>2 mg/ml；⑧血小板計數(shù)<100 000/μl；⑨凝血障礙（國際標準化比值>1.5）。

1.3 治療方法

兩組均給予相同的液體復蘇、控制血糖、升壓等積極對癥治療及營養(yǎng)支持，根據(jù)病情及時給予廣譜抗菌藥物抗感染，并在給藥前留取血或病灶處標本送檢培養(yǎng)。對于腎功能正常的患者，給予美羅培南0.5～2.0 g，1次/8 h；或比阿培南0.3 g，1次/（6～8）h；或亞胺培南0.5～1.0 g，1次/（6～8）h。當肌酐清除率<50 ml/min或行CRRT時，給藥頻次調整為1次/12 h，肌酐清除率<10 ml/min或血液透析時，調整為1次/d。EI組每次給藥時將藥物用0.9%氯化鈉溶液50 ml溶解稀釋后使用微泵輸注3 h，TI組按照常規(guī)使用輸液瓶輸注0.5 h。

1.4 觀察指標

①短期指標：用藥前與用藥后72 h的C反應蛋白變化值（ΔCRP）；②長期指標：用藥后14 d死亡率；碳青霉烯類抗菌藥物的使用天數(shù)；用藥后ICU住院時間。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

EI組用藥后72 h的CRP下降值顯著高于TI組，抗菌藥物使用天數(shù)顯著短于TI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組用藥14 d后的死亡率及ICU平均住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

3 討論

本研究屬于回顧性分析，為避免研究偏倚，故選擇的觀察指標均為客觀性指標。CRP是一種在感染和其他不同炎癥過程中由肝臟合成的急性期蛋白，在免疫反應中起重要作用。當其濃度開始>40～100 mg/L時，可預測存在嚴重感染或膿毒癥。CRP與膿毒癥的嚴重程度有一定相關性，ROC曲線圖顯示，CRP診斷嚴重膿毒癥和膿毒性休克的敏感度為78.6%，特異性為55.2%[7]。專家共識指出，CRP和降鈣素原（PCT）的動態(tài)檢測均有助于指導抗生素治療[8]。有研究[9-10]顯示，血清PCT和CRP的動態(tài)變化均可作為評價膿毒癥患者治療效果以及預后的可靠指標，PCT的敏感性和特異性略高于CRP。也有文獻指出，PCT的特異性和診斷準確性高于CRP，但其靈敏度低于CRP[11]。指南推薦早期及連續(xù)測定PCT來指導膿毒癥的診斷及抗菌治療[12]，但是本院從2014年才開始檢測PCT，因此本研究選擇了CRP的變化值作為評估抗感染效果的短期指標。

本研究結果顯示，延長輸注組用藥72 h后的CRP下降幅度遠大于傳統(tǒng)輸注組，差異有統(tǒng)計學意義，提示延長碳青霉烯類藥物的輸注時間可以增強抗感染效果；兩組的死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這可能與重癥患者病情復雜，死亡率影響因素較多有關，也可能與本研究納入的嚴重膿毒癥患者大部分是肺部感染引起有關。有文獻對延長輸注哌拉西林他唑巴坦治療膿毒癥與傳統(tǒng)輸注進行比較，結果顯示，兩組死亡率的差異與感染源有關[13]。對于感染源為尿路及腹腔內感染引起的膿毒癥，延長輸注組的死亡率顯著降低（P<0.05），而對于肺部感染引起的膿毒癥則未表現(xiàn)這方面的優(yōu)勢，考慮是由于藥物分布及組織滲透性等原因所致。Eiki等[14]對3 h及0.5 h輸注比阿培南的藥效學進行研究，結果顯示，對于MIC為0.25～4.00 μg/ml的病原菌，3 h輸注比阿培南在血漿中的T>MIC顯著高于0.5 h輸注（P<0.05），而在支氣管上皮襯液中的T>MIC也遠高于0.5 h輸注，并且3 h輸注時支氣管上皮襯液中的比阿培南Cmax及AUC均顯著高于0.5 h組，其支氣管-上皮襯液-血管的透過率分別為62%及13%，差異有統(tǒng)計學意義。出現(xiàn)臨床與理論及實驗室結果不一致的原因可能是重癥肺炎患者感染病原菌的耐藥程度高，并且大多需要上呼吸機，易繼發(fā)呼吸機相關性肺炎，病原菌易遷延耐藥，導致治療失敗，提示肺源性嚴重膿毒癥需要更大的藥物劑量延長輸注，并及時評估療效及不良反應、加強監(jiān)測病原菌的變遷及藥敏結果，根據(jù)監(jiān)測結果及時調整用藥[15]。

在膿毒癥治療過程中，應根據(jù)患者的臨床反應決定抗菌藥物的使用天數(shù)，并根據(jù)患者的病情及病原學依據(jù)降階梯治療。本研究結果顯示，延長輸注組的碳青霉烯類藥物使用天數(shù)顯著短于傳統(tǒng)輸注組，表明新的給藥方式具有更好的治療效果及顯著的經(jīng)濟學優(yōu)勢；兩組的ICU住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義，考慮這項指標不僅取決于患者病情等客觀因素，在很大程度上也受患者經(jīng)濟狀況和家屬意愿等的影響。

考慮到臨床實際情況及研究結果的可普及性，本研究納入了不排除膿毒癥的經(jīng)驗性抗感染治療患者。由于病原菌檢出量較少，并且考慮到部分標本檢出病原菌的不可靠性，因此本研究未進行病原菌療效的比較。此外，由于所研究的藥物包括了幾種碳青霉烯類藥物，因此未進行藥品費用的統(tǒng)計分析，這是本研究的不足之處。

綜上所述，優(yōu)化碳青霉烯類給藥方式、延長每次輸注時間對嚴重膿毒癥患者的預后優(yōu)于傳統(tǒng)給藥模式，并且在短期抗感染療效及經(jīng)濟效益上具有顯著優(yōu)勢，這與目前的相關研究結果一致[4]，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2015-12-30 本文編輯：祁海文）