促紅細胞生成素對重癥心力衰竭伴貧血患者的療效分析

蔣建光, 王芳芳, 潘 敏, 劉志平, 陳解忠

(南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 常州 213003)

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·臨床研究·

促紅細胞生成素對重癥心力衰竭伴貧血患者的療效分析

蔣建光, 王芳芳, 潘 敏, 劉志平, 陳解忠

(南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 常州 213003)

目的 探討促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)對慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)伴貧血患者的心功能及預后的影響。方法 本研究納入78例中、重度心力衰竭(NYHA Ⅲ～Ⅳ級)伴貧血患者,隨機分為: 對照組(常規(guī)抗心力衰竭治療)和治療組(加用EPO和鐵劑治療),共治療2個月,隨訪觀察12個月。比較2組患者治療前、治療4個月后血漿腦鈉肽(BNP)水平、心功能分級、左心室的舒張末期內(nèi)腔直徑(LVDd)、左心室的射血分數(shù)(LVEF)、血液的血紅蛋白表達(Hb)水平、6min步行距離,記錄兩組無事件生存時間、主要終點事件、次要終點事件等指標。結果 治療前,兩組患者年齡、性別、血壓、肌酐、Hb、BNP、伴隨疾病、LVEF及NYHA心功能分級等指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療4個月后,對照組BNP水平、Hb水平、心功能分級、6min步行距離差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而LVDd、LVEF差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組BNP水平、心功能分級、LVDd、LVEF、Hb水平、6min步行距離，均有改善,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者平均無事件生存時間、中位生存時間差異均有統(tǒng)計學意義。1年隨訪期內(nèi)的兩組患者總體死亡率、心力衰竭死亡率、心肌梗死的發(fā)生率、心絞痛發(fā)生率及動脈栓塞的發(fā)生率方面,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而兩組在1年隨訪期內(nèi)心力衰竭惡化住院率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 EPO聯(lián)合鐵劑治療重癥CHF伴貧血患者,治療效果優(yōu)于單純常規(guī)抗心力衰竭治療,可有效改善左心室功能,降低心力衰竭惡化入院率。

慢性心力衰竭； 貧血； 促紅細胞生成素； 鐵

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的患者約一半以上伴有貧血[1]?；颊叩哪挲g和CHF的嚴重程度是貧血的危險因素,此類患者一旦出現(xiàn)了貧血的體征與表現(xiàn),常預示著此類患者的心功能進一步惡化以及運動能力的進一步降低,同時患者的住院率和死亡率將會進一步上升[2-3]。由人體內(nèi)腎臟和肝臟產(chǎn)生的促紅細胞生長素(erythropoiefin, EPO)主要作用于紅系前體細胞,從而促進紅細胞的生成。研究證實EPO聯(lián)合鐵劑共同治療重癥CHF合并貧血患者,能延長生存時間和改善左心室功能[4]。本研究通過對78例重癥CHF患者進行EPO聯(lián)合鐵劑治療,初步探討EPO聯(lián)合鐵劑治療對重癥CHF伴有貧血患者的心功能及預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究設計及患者的納入、隨訪等通過了南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院倫理委員會的批準,一共納入自2008年1月至2014年1月,在我院治療的78例重癥CHF患者,男36例,女42例,年齡62～85歲,平均(72.3±5.4)歲。納入標準: (1) 患者必須符合慢性CHF的診斷標準[5]；(2) 患者的慢性CHF癥狀的發(fā)作在6個月及以上,NYHA心功能分級≥Ⅲ級,且左心室射血分數(shù)(LVEF)<0.4；(3) 血紅蛋白(Hb)<100g/L；(4) 能堅持臨床隨訪,并有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標準: (1) 患者在6個月以內(nèi)曾經(jīng)接受過冠狀動脈搭橋手術、介入手術或其他手術；(2) 由惡性腫瘤、慢性肺臟疾病、慢性肝臟腎臟疾病、胃腸道出血性疾病、血液系統(tǒng)疾病等病因引起的貧血；(3) 患者有未能控制的高血壓疾病、半年內(nèi)有中風的病史；(4) 已經(jīng)接受過藥物治療貧血的患者；(5) 患者不愿意或者不能完成臨床隨訪或不能獲得完整隨訪數(shù)據(jù)的患者。

1.2 患者得分組以及治療方案的制定

納入的78例患者按照隨機方法隨機分為: 對照組(常規(guī)抗心力衰竭治療)39例患者和治療組(常規(guī)抗心力衰竭聯(lián)合EPO和鐵劑治療)39例患者,兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療。常規(guī)抗心力衰竭治療包括: β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、硝酸酯類藥物、地高辛等治療；EPO聯(lián)合鐵劑治療: 在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎之上加用EPO治療,選用的EPO藥品為: 益比奧,沈陽三生制藥廠生產(chǎn),使用方法為: 2000IU/次,每周1次，皮下注射,根據(jù)具體情況調(diào)整使用頻次,每周2～3次或每2～3周1次,每2周檢查紅細胞壓積和血紅蛋白表達水平,如果紅細胞壓積>30%或血紅蛋白達到110g/L,則該患者進入藥物維持治療階段,將藥物的劑量調(diào)整至開始劑量的2/3。之后每2～4周進行檢查紅細胞壓積,根據(jù)紅細胞壓積調(diào)整藥物劑量,維持紅細胞壓積為33%～35%及血紅蛋白為120～130g/L。同時給予患者口服維鐵控釋片,1片/d,至血紅蛋白達到120g/L時停用維鐵控釋片,藥物總療程不要超過2個月。

1.3 患者步行試驗的具體實施

步行試驗都是在上午得9點左右進行,要求患者沿固定步行道在6min內(nèi)盡力行走更遠的距離。當患者感到需要中途休息時,給予休息,如果患者出現(xiàn)明顯的心前區(qū)不適、呼吸困難或肌肉疼痛等表現(xiàn),及時停止試驗。每個患者都進行2次步行試驗,中間至少休息30min,結果取2次步行試驗的平均值。

1.4 隨訪及觀察指標

所有患者治療后4個月進行隨訪并進行全面檢查,包括: 心臟功能的分級、血漿腦鈉肽的(BNP)表達水平、左心室舒張末期心腔內(nèi)徑(LVDd)、LVEF、血紅蛋白表達水平、6min步行距離,兩組患者無事件生存的時間,首要的觀察終點: 隨訪期內(nèi)患者發(fā)生心力衰竭死亡或因心力衰竭加重再入院。次要觀察終點: 隨訪期內(nèi)患者發(fā)生的非心力衰竭死亡、患者猝死、患者心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、卒中、動脈的栓塞、藥物的不良反應導致的停藥。出現(xiàn)臨床終點的事件及失訪或中途退出的患者自行終止試驗。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結 果

本研究共納入78例重癥CHF患者,治療前兩組患者年齡、性別、血壓、肌酐、Hb、BNP、伴隨疾病、

LVEF及NYHA心功能分級等指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。治療4個月后,對照組BNP水平、心功能分級、LVDd、LVEF、Hb水平、6min 步行距離較治療前均有改善,BNP水平、Hb水平、心功能分級、6min步行距離差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而LVDd、LVEF差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療4個月后,治療組BNP水平、心功能分級、LVEd、LVEF、Hb水平、6min步行距離較治療前均有改善,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。在本研究中，EPO治療組患者未見明顯不良反應。

表1 兩組患者入組時的基本情況

表2 兩組患者各種指標治療前后的變化情況

治療組失訪3例,自動退出研究者4例；對照組的患者失訪4例,自動退出研究的4例患者。治療組有3例患者發(fā)生非心臟疾病的死亡(包括: 出血性卒中1例患者、缺血性卒中2例患者)、對照組有3例患者發(fā)生非心臟性死亡(包括: 缺血性卒中1例患者、出血性卒中2例患者)。兩組患者平均無事件生存的時間95%CI分別為: 治療組患者(171d,234d)、對照組患者(123d,176d)；中位生存時間95%CI分別為: 治療組患者(141d,266d)、對照組患者(75d,212d),差異存在統(tǒng)計學意義(P=0.005)。兩組患者在1年的隨訪期內(nèi)的總體死亡率、因心力衰竭死亡率、心肌梗死、心絞痛、動脈的栓塞發(fā)生率等,差異均無有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而兩組在1年隨訪期內(nèi)心力衰竭惡化住院率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 12個月隨訪期內(nèi)兩組患者不良臨床事件的發(fā)生率

3 討 論

研究[1]發(fā)現(xiàn),貧血的發(fā)生率隨著心力衰竭的程度加重而逐漸增高,心功能為Ⅳ級的患者中,貧血的發(fā)生率為80%。貧血是慢性心力衰竭患者預后不良的獨立危險因素[1,6]。糾正此類患者的貧血是否能夠改善患者的預后,目前仍不清楚,并存在較大的爭議[7]。Besarab等[8]的研究證實: 給予EPO治療的患者,紅細胞壓積由治療前的30%提高至治療后的42%,但患者心臟事件的發(fā)生率反而增高。但多項研究證實: 中至重度的CHF患者,適當糾正貧血是有益的[1,6]。本研究通過對78例患者的研究發(fā)現(xiàn): 對重癥CHF伴貧血的患者,采用EPO聯(lián)合鐵劑糾正貧血,可有效的提高此類患者的Hb,降低BNP,改善心功能分級及6min步行距離,改善左室射血功能,并可降低因心力衰竭惡化導致的住院率,治療效果優(yōu)于單純常規(guī)抗心力衰竭治療。

EPO作用的發(fā)揮是通過與特殊受體結合而實現(xiàn)的,EPO的特殊受體存在于紅系生成的組織中,促進了紅細胞的生成,但是在非紅素生成的組織中也廣泛的存在,也具有非紅細胞生成作用的其他生理作用,主要包括以下幾點: (1) 抗細胞凋亡的作用；(2) 抗炎性細胞的作用；(3) 對于血管內(nèi)皮細胞來說,EPO也與其受體結合,從而促進內(nèi)皮祖細胞增殖與黏附,進而促進骨髓中內(nèi)皮祖細胞的動員,導致心臟微血管中內(nèi)皮祖細胞的歸巢增加,提高了心肌細胞的血管內(nèi)皮生長因子的表達。EP0改善了患者的貧血狀態(tài),促進了新生血管的生成,使得心臟的缺血、缺氧狀態(tài)得到糾正[9]。慢性心力衰竭患者心臟結構的改變主要是由于心肌細胞的凋亡和炎性細胞因子導致的慢性炎性損傷所引起。EPO與其受體結合后,產(chǎn)生抗凋亡與抗炎性細胞因子的系列功能與作用,進而改善了慢性心力衰竭患者的心臟結構[10]。這也可能是導致EPO治療后改善心功能分級及6min步行距離,改善左室射血功能,降低因心力衰竭惡化導致的住院率的原因。但是本研究結果發(fā)現(xiàn): EPO聯(lián)合鐵劑糾正貧血治療未能降低心力衰竭的死亡率,可能的原因可能是本組患者的入組條件為: NYHA心功能分級≥Ⅲ級,且左室射血分數(shù)(LVEF)<0.4有關。

針對重癥CHF伴有貧血患者的傳統(tǒng)的藥物治療主要包括: 強心藥物治療、利尿藥物治療、擴血管及β受體阻滯劑等藥物治療,但是以上藥物治療常常難以獲得滿意的臨床療效。Silverberg等[11]使用EPO聯(lián)合鐵劑治療慢性心力衰竭合并貧血的患者,明顯改善了心力衰竭患者的臨床癥狀,血紅蛋白的表達水平和LVEF值增高,此類患者的住院次數(shù)減少。但是EPO治療也有可能會引起患者的非致死性的心肌梗死、血栓的形成以及發(fā)熱等不良反應；鐵劑的治療常常引起患者的惡心、嘔吐等不良反應。本研究的患者采用EPO治療后未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。

本研究存在的不足: 研究樣本量少,隨訪時間較短；在判斷EPO聯(lián)合鐵劑糾正貧血治療與患者預后之間的關系方面,可能存在一些干擾因素；未能就EPO聯(lián)合鐵劑糾正貧血治療降低心力衰竭的死亡率的確切機制進行更深層次的分析探討。

總而言之,EPO聯(lián)合鐵劑治療重癥CHF伴貧血患者,可有效改善左心室功能,降低心力衰竭惡化入院率,治療效果優(yōu)于單純常規(guī)抗心力衰竭治療,但其更深層次的臨床意義,仍需更多的前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)來證實。

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Efficacy of erythropoietin in treatment of chronic heart failure patients with anemia

JIANGJian-guang,WANGFang-fang,PANMin,LIUZhi-ping,CHENJie-zhong

(Dept. of Cardiology, Changzhou Second People’s Hospital, Nanjing Medical University, Changzhou 213003, Jiangsu Province, China)

Objective To assess the efficacy of erythropoietin (EPO) in treatment of chronic heart failure (CHF) patients with anemia. Methods Seventy eight patients with moderate or severe CHF and anemia were randomly assigned in two groups: 39 patients in control group received conventional treatment for heart failure only, while 39 patients in study group received additional administration EPO and iron supplement. The plasma brain natriuretic peptide (BNP) levels, cardiac function, LVD, LVEF, hemoglobin (Hb), 6 min walking distance were measured and compared between two groups. The event-free survival time, primary end point, secondary endpoint events were documented in two groups. Results There were no significant differences in age, sex, blood pressure, serum creatinine, Hb, BNP, LVEF and cardiac function before treatment between two groups. BNP levels, cardiac function, Hb level, 6 min walk distance were improved after treatment in both groups (P<0.05); while LVDd and LVEF were improved after treatment only in study group (P<0.05). The event-free survival and median survival time in study group were significantly longer than those in control group (P<0.05). There were no statistically significant in overall mortality, mortality due to heart failure, myocardial infarction, angina, arterial thrombosis incidence after 1 year follow-up, and hospitalization rates due to worsening of heart failure during 1 year follow-up between two groups. Conclusion The treatment of EPO with iron supplement can effectively improve left ventricular function and reduce the hospitalization rate due to worsening heart failure in CHF patients with anemia.

chronic heart failure; anemia; erythropoietin; iron

10.16118/j.1008-0392.2016.01.022

2015-04-10

蔣建光(1970—),男,副主任醫(yī)師,學士.E-mail: czjjgjjg70345@sina.com

R 541.6

A

1008-0392(2016)01-0100-05