水產(chǎn)動物雷帕霉素受體信號通路的研究進(jìn)展

辛 芳，王 雷，劉 梅，王寶杰，蔣克勇，孫國瓊（. 中國科學(xué)院 海洋研究所， 中國科學(xué)院 實驗海洋生物學(xué)重點實驗室， 青島海洋科學(xué)與技術(shù)國家實驗室 海洋生物學(xué)與生物技術(shù)功能實驗室， 山東 青島 26607； 2. 中國科學(xué)院大學(xué)， 北京 00049）

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水產(chǎn)動物雷帕霉素受體信號通路的研究進(jìn)展

辛 芳1，2，王 雷1，劉 梅1，王寶杰1，蔣克勇1，孫國瓊1
（1. 中國科學(xué)院 海洋研究所， 中國科學(xué)院 實驗海洋生物學(xué)重點實驗室， 青島海洋科學(xué)與技術(shù)國家實驗室 海洋生物學(xué)與生物技術(shù)功能實驗室， 山東 青島 266071； 2. 中國科學(xué)院大學(xué)， 北京 100049）

雷帕霉素受體信號通路（mTOR信號通路）廣泛存在于真核生物細(xì)胞中， 能夠接收來自營養(yǎng)素、生長因子或者環(huán)境脅迫等的信號， 通過調(diào)控細(xì)胞的合成代謝和分解代謝， 實現(xiàn)對細(xì)胞生長和生理活動的精確調(diào)控。在mTOR信號通路的研究中， 水產(chǎn)養(yǎng)殖動物mTOR信號通路的研究僅見于少數(shù)幾種魚類、對蝦和蟹類， 且其研究深度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于模式生物。本文綜述了近年來mTOR信號通路的研究進(jìn)展， 包括TOR蛋白的發(fā)現(xiàn)與組成， 以及參與mTOR信號通路的信號因子和信號通路調(diào)控生命過程的機制。同時， 本文重點闡述了mTOR信號通路在水產(chǎn)動物細(xì)胞中的研究現(xiàn)狀， 說明了水產(chǎn)動物mTOR信號通路研究的必要性， 以期為水產(chǎn)養(yǎng)殖動物mTOR信號通路的進(jìn)一步研究提供參考。

mTOR； 雷帕霉素； 水產(chǎn)動物； 代謝調(diào)控

［Fundation： Program of National Natural Science Funds of China （41406151）］

傳統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)對動物機體營養(yǎng)代謝過程的研究，絕大部分是在機體水平上進(jìn)行的。隨著分子生物學(xué)技術(shù)日漸成熟， 并快速滲透到整個生物學(xué)領(lǐng)域， 營養(yǎng)學(xué)研究也有必要從細(xì)胞和分子水平闡明營養(yǎng)物質(zhì)或生物活性物質(zhì)調(diào)控機體營養(yǎng)分配與代謝的途徑及機制。在此背景下， 分子營養(yǎng)學(xué)應(yīng)運而生。人類對營養(yǎng)素生理作用的認(rèn)識經(jīng)歷了由整個機體水平向器官、組織、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及分子水平這樣一個逐漸深入的過程。1985年Artemis［1］首次提出并使用分子營養(yǎng)學(xué)這個名詞術(shù)語。目前關(guān)于分子營養(yǎng)學(xué)尚無公認(rèn)的定義。一般認(rèn)為， 分子營養(yǎng)學(xué)主要是研究營養(yǎng)素與基因之間的相互作用［1］。

在分子營養(yǎng)學(xué)研究領(lǐng)域， 胰島素/胰島素樣生長因子信號途徑（IIS， insulin/IGF signaling）和雷帕霉素受體信號通路（mTOR， mechanistic target of rapamycin signaling）是廣泛存在于后生動物的兩條與生長和營養(yǎng)密切相關(guān)的信號途徑。其中mTOR途徑也存在于一些無IIS的系統(tǒng)中， 如植物和酵母， 可見mTOR是一種更廣泛更原始的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)途徑。近幾十年來， 以酵母、線蟲、果蠅和小鼠等為代表的模式生物的mTOR信號途徑成為研究的熱點， 并已取得系統(tǒng)的研究成果。

目前國內(nèi)外水產(chǎn)動物營養(yǎng)研究， 大多是在機體水平上研究各種營養(yǎng)素對機體的作用、在機體內(nèi)的代謝與平衡、影響機體吸收營養(yǎng)素的因素等問題。隨著魚粉、魚油資源的日益緊缺， 水產(chǎn)動物精準(zhǔn)營養(yǎng)飼料研究已經(jīng)成為亟待解決的問題。魚粉、魚油替代基礎(chǔ)理論， 營養(yǎng)與抗應(yīng)激， 營養(yǎng)與免疫， 營養(yǎng)與動物健康， 產(chǎn)品品質(zhì)提升技術(shù)等成為水產(chǎn)動物營養(yǎng)研究的重要方向［2］。日糧營養(yǎng)對于動物生長、代謝以及免疫的影響， 其根本機制必須通過分子水平的研究才能得到科學(xué)的分析和解釋［3］。開展水產(chǎn)動物分子營養(yǎng)學(xué)研究可以通過對不同營養(yǎng)狀態(tài)下動物個體基因表達(dá)譜的差異分析， 發(fā)現(xiàn)更多用于評價營養(yǎng)狀態(tài)的分子標(biāo)記物， 有助于確定水產(chǎn)動物的營養(yǎng)需要量［4］。此外， 隨著消費者對水產(chǎn)動物品質(zhì)的要求越來越高，通過對營養(yǎng)素代謝途徑的深入解析有助于開發(fā)特種飼料以調(diào)控營養(yǎng)代謝途徑進(jìn)而提升水產(chǎn)品品質(zhì)。同時， 隨著在分子水平對營養(yǎng)代謝和免疫機能調(diào)控途徑交互作用的深入認(rèn)識， 通過營養(yǎng)強化提升水產(chǎn)動物的健康水平也將具備更堅實的理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)。由此可見， 傳統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)理論和方法與分子營養(yǎng)學(xué)相結(jié)合才能更好地適應(yīng)養(yǎng)殖發(fā)展的需求。目前， 從分子水平研究水產(chǎn)動物營養(yǎng)剛剛起步， 而針對甲殼動物的分子營養(yǎng)學(xué)研究更是鮮有報道。在mTOR信號通路的研究方面， 水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的mTOR信號通路研究僅見于少數(shù)幾種魚類、對蝦和蟹類， 而且研究深度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于模式生物。

作者綜述了近年來mTOR信號通路的研究進(jìn)展并重點闡述了其在水產(chǎn)動物細(xì)胞中的研究現(xiàn)狀， 以期為水產(chǎn)養(yǎng)殖動物mTOR信號通路的進(jìn)一步研究提供參考。

1 TOR蛋白

TOR（target of rapamycin）蛋白最初是在研究芽殖酵母對真菌毒素和免疫抑制劑雷帕霉素（rapamycin）的抗性突變中發(fā)現(xiàn)的［5］。TOR是雷帕霉素（rapamycin，RAPA）的靶蛋白。雷帕霉素在真核細(xì)胞內(nèi)的受體是一個12KDa的小分子蛋白質(zhì)， 稱為FK506結(jié)合蛋白12（FK506-binding protein 12， FKBP12）， 而FKBP12-RAPA復(fù)合物的靶向物質(zhì)是TOR， FKBP12與RAPA結(jié)合可以抑制TOR的活性［6］。

TOR蛋白是一個大分子、多結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶， 屬于磷酸肌醇-3-激酶相關(guān)的激酶家族，含有一個16-20個氨基酸的N末端HEAT結(jié)構(gòu)域、位于中間的FAT結(jié)構(gòu)域（focal adhesion targeting domain）和FRB域（FKBP12-rapmaycin binding domain）、位于C末端的激酶結(jié)構(gòu)域和FATC域（focal adhesion targeting domain of C-terminal domain）。從酵母到哺乳動物， 所有的TOR蛋白初級結(jié)構(gòu)高度保守。雷帕霉素通過與FKBP12形成復(fù)合體進(jìn)而迅速結(jié)合激酶結(jié)構(gòu)域上游一個保守區(qū)域從而抑制TOR蛋白的功能。另外， 有研究認(rèn)為在FATC域與激酶域之間有一個NRD域（negative regular domain）， 是TOR的負(fù)性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域［7］。由于TOR包含的幾個相互獨立的結(jié)構(gòu)域都能夠和特定蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用， 因而TOR能結(jié)合不同蛋白質(zhì)發(fā)揮其功能作用。

在模式生物中的研究發(fā)現(xiàn)， TOR通過形成2種不同的復(fù)合體行使其功能： TOR-Raptor復(fù)合物TORC1 和TOR-Rictor復(fù)合物TORC2， 其中TORC1對雷帕霉素敏感， 主要參與生長的調(diào)控［8-9］。目前已知TORC1含有6個蛋白組份： 催化亞基TOR蛋白； 參與底物識別的調(diào)控蛋白Raptor； 負(fù)向調(diào)控因子PRAS40和Deptor； 正向調(diào)控因子mLST8（也稱為GβL）； 以及Tti1/Tel2f復(fù)合物［10］。TORC2對雷帕霉素不太敏感［11］， 主要蛋白組分有： 催化亞基TOR蛋白、mLST8、Deptor、Tti1/Tel2復(fù)合物、Rictor、mSin1和Protor1/2； 主要功能是參與肌動蛋白細(xì)胞骨架的構(gòu)建［10］。

2 mTOR信號通路參與調(diào)控的生命過程及調(diào)控機制

在機體細(xì)胞中， mTOR信號通路接收來自于營養(yǎng)、生長因子或者環(huán)境脅迫等信號， 通過調(diào)控細(xì)胞的合成代謝和分解代謝， 實現(xiàn)對細(xì)胞生長和生理活動的精確調(diào)控。

2.1 TOR蛋白上游信號傳導(dǎo)

在TOR蛋白的上游， 多種因子包括雷帕霉素、生長因子、環(huán)境脅迫和營養(yǎng)等都可調(diào)控TORC1的功能［12］。

雷帕霉素通過結(jié)合FKBP12蛋白直接抑制TOR的活性［13］， 當(dāng)FKBP12-RAPA復(fù)合物結(jié)合于TOR的FRB域， 則抑制TOR的活性， 使信號不能繼續(xù)傳導(dǎo)。

激素和生長因子通過PI3K/Akt/TOR信號通路實現(xiàn)其調(diào)控作用。PI3K/Akt/TOR是mTOR的一條上游信號傳導(dǎo)通路， 與細(xì)胞生長和增殖密切相關(guān)。結(jié)合結(jié)節(jié)性腦硬化復(fù)合體（TSC， tuberous sclerosis complex）調(diào)控TORC1的活性［14］。激素和生長因子可活化PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）進(jìn)而激活A(yù)kt/PKB活性，Akt/PKB引起的磷酸化作用可導(dǎo)致TSC2與TSC1二聚體復(fù)合物解聚。具有GTP酶激活作用的TSC2可激活Rheb的GTP酶活性， 其可以直接磷酸化TORC1蛋白將其活化［15］。

細(xì)胞的營養(yǎng)和能量狀態(tài)通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK， AMP-activated protein kinase）將信號傳遞給TOR［16］。AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶， 作為關(guān)鍵的能量感受器存在于所有真核生物中。當(dāng)細(xì)胞營養(yǎng)和能量匱乏時， AMPK通過磷酸化大量底物阻止合成代謝促進(jìn)分解代謝。在營養(yǎng)匱乏時， AMPK可直接磷酸化TSC2和Raptor蛋白將信號傳遞給TORC1， 從而阻止細(xì)胞生長， 節(jié)約能量。組織缺氧也可促進(jìn)AMPK-TSC的激活， 從而抑制TORC1的活性。

與細(xì)胞通過AMPK感知能量和葡萄糖水平變化相比， 氨基酸信號如何傳遞給TORC1仍所知甚少。氨基酸是細(xì)胞生長所需蛋白質(zhì)的來源， 是激活mTOR信號通路必需的因子。生長因子和其它刺激在氨基酸缺乏的情況下不能獨立激活mTOR信號通路。盡管到目前為止， 很多文章不斷報道一些蛋白因子參與了氨基酸對mTOR信號通路的激活作用， 但是其確切的調(diào)控機制仍是一個研究熱點。具有GTP酶活性的Rag蛋白家族可能處于氨基酸信號到TORC1之間的中心位置。此外Rheb、Ragulator復(fù)合物、PATs、RalA、Rab5、Arf1、mLST8、聚磷酸肌醇多激酶（IPMK）、GCN2（general control non-repressed 2）等都參與了氨基酸到TOR的信號傳導(dǎo)［17］。

2.2 TOR蛋白下游信號傳導(dǎo)

在TORC1下游， 很多參與蛋白合成、脂類代謝和能量代謝的蛋白受mTOR信號通路的影響以調(diào)控細(xì)胞的生長和增殖。

蛋白合成是目前了解最清楚的受mTOR信號通路影響的生命過程。活化后的TOR可以調(diào)節(jié)兩條平行的調(diào)節(jié)mRNA翻譯的信號通路： 4E-結(jié)合蛋白（4E-BP）和S6激酶（S6K）通路。TORC1直接磷酸化4E-結(jié)合蛋白（4E-BP）和S6激酶（S6K）， 從而促進(jìn)蛋白合成［18］。4E-BP1的磷酸化激活了cap-依賴性翻譯的起始。S6K1的磷酸化導(dǎo)致了參與蛋白合成的多種蛋白的轉(zhuǎn)錄激活和翻譯的起始延伸。

除調(diào)控蛋白合成外， TORC1也調(diào)控脂類物質(zhì)合成以補充新增殖細(xì)胞的細(xì)胞膜形成。在此過程中，TORC1主要通過調(diào)控參與脂肪酸和膽固醇合成的SREBP1/2轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用［19］。TORC1活性的抑制可減少SREBP1/2的表達(dá)并削弱它們的活性， 從而顯著降低脂類代謝相關(guān)基因的表達(dá)。TORC1可通過S6K1和Lipin-1等調(diào)控SREBP1/2的活性。

當(dāng)細(xì)胞中能量水平低時， TORC1參與調(diào)節(jié)代謝和ATP產(chǎn)生。TORC1通過激活H1F1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生能量［20］。H1F1是很多糖酵解基因的正向調(diào)控因子。另一研究報道TORC1參與調(diào)控線粒體DNA的含量， 其基因的表達(dá)參與氧化代謝，這一過程可能通過PPAR-γ共激活因子1α（PGC1α）和轉(zhuǎn)錄因子Ying-Yang1（YY1）之間的相互作用實現(xiàn)［21］。

此外， TORC1還參與抑制細(xì)胞的自我吞噬作用和溶酶體形成。在TORC1活性受到抑制時， 自噬體形成并吞噬細(xì)胞質(zhì)中的蛋白和細(xì)胞器并與溶酶體融合， 導(dǎo)致細(xì)胞成分的降解和細(xì)胞成分的循環(huán)利用。TORC1可通過多種機制參與調(diào)控自我吞噬作用。例如， TORC1可以調(diào)控death-associated protein1 （DAP1）-一種自噬作用的抑制因子［22］。

截至目前， 盡管分離鑒定了很多參與細(xì)胞合成或分解代謝的蛋白受到TORC1的影響， 在基因轉(zhuǎn)錄水平或蛋白活性狀態(tài)方面發(fā)生了改變。但是mTOR信號通路如何根據(jù)外界信號準(zhǔn)確調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)代謝？mTOR途徑中還有那些成員尚未被發(fā)現(xiàn)？已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的蛋白成員如何發(fā)揮作用？在對蛋白質(zhì)合成的調(diào)控中， 除促進(jìn)翻譯起始之外， 是否同時調(diào)控tRNA、rRNA的轉(zhuǎn)錄？各種蛋白因子之間發(fā)生怎樣的相互作用從而影響細(xì)胞的合成和分解代謝？上述問題都有待于進(jìn)一步的驗證和解答。

mTOR信號通路的上下游調(diào)控通路如圖1所示。

圖1 mTOR信號通路示意圖［11］Fig. 1 Schematic diagram of mTOR signaling pathway［11］

3 水產(chǎn)動物mTOR信號通路的研究進(jìn)展

與酵母、果蠅、小鼠等模式生物相比， 在分子水平上研究水產(chǎn)動物生長代謝調(diào)控機制的報道較少。到目前為止， 有關(guān)mTOR信號途徑的研究主要集中在魚類， 少數(shù)幾篇報道與甲殼動物有關(guān)。

3.1 魚類mTOR信號通路的研究

3.1.1 斑馬魚mTOR信號通路的研究

魚類中斑馬魚作為一種模式生物， 由于在細(xì)胞培養(yǎng)、基因工程操作方面已經(jīng)具備較成熟的實驗技術(shù)， 而且有較完善的基因組序列信息， 因此在mTOR信號通路調(diào)控生命過程中的作用機理方面開展了較為深入的研究。

Craig等通過檢測斑馬魚在禁食和恢復(fù)攝食后相關(guān)基因的表達(dá)變化后認(rèn)為， 斑馬魚是一個適于研究人體代謝類疾病的理想模型［23］。以果糖處理斑馬魚幼魚可導(dǎo)致肝脂肪積累、炎癥和氧化脅迫， 在此過程中， TORC1在這種非酒精引發(fā)的脂肪肝生成過程中發(fā)揮了重要作用［24］。除調(diào)控代謝外， 斑馬魚中的研究發(fā)現(xiàn)， mTOR信號通路的調(diào)控對于心肌炎的治療有顯著的效果。以mTOR信號通路的選擇性抑制劑雷帕霉素進(jìn)行心肌炎治療可取得良好的效果［25-28］， 這一治療效果可能與mTOR信號途徑對細(xì)胞自噬作用的調(diào)控有關(guān)［25］。多重?；o酶A脫氫酶缺失癥（Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency， MADD）是一種嚴(yán)重的線粒體功能紊亂導(dǎo)致的多器官功能障礙。在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)一個由于基因突變導(dǎo)致的MADD突變體， 改變該突變體的mTOR信號通路可延緩癥狀的產(chǎn)生， 從而為改善疾病提供了新的治療策略［29］。

mTOR信號通路除調(diào)控細(xì)胞生長和增殖外， 還參與調(diào)控器官的正確形成。以雷帕霉素處理斑馬魚胚胎， 除導(dǎo)致個體發(fā)育水平的小幅度延緩?fù)猓?還導(dǎo)致消化道停滯在早期腸管階段， 可見mTOR信號通路在脊椎動物的腸道發(fā)育中參與調(diào)控上皮細(xì)胞的形成［30］。目前的研究認(rèn)為脊椎動物機體的左右不對稱是由細(xì)胞表面的纖毛調(diào)控的， 而mTOR信號通路與纖毛之間存在一個信號傳遞網(wǎng)絡(luò)， 通過該網(wǎng)絡(luò)對機體的不對稱發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)［31-32］。由上述研究可見， 斑馬魚中關(guān)于mTOR信號通路的研究主要聚焦于以斑馬魚為模型， 探討人類代謝和發(fā)育相關(guān)疾病的發(fā)生機理和治療方法。

3.1.2 養(yǎng)殖魚類mTOR信號通路的研究

與斑馬魚相比， 許多具有重要經(jīng)濟(jì)價值的養(yǎng)殖魚類則將研究集中于探討魚類代謝調(diào)控本身以及飼料中重要營養(yǎng)素對魚體生長和代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響。其中以虹鱒和鯉魚進(jìn)行的研究較多。

2008年， Seiliez等［33］首次報道了在魚類中參與mTOR信號途徑的幾種與營養(yǎng)調(diào)控相關(guān)激酶的存在，它們的磷酸化狀態(tài)在攝食后發(fā)生改變， 從而開始了虹鱒的營養(yǎng)和代謝調(diào)控機理研究。

以TORC1信號途徑的特異性抑制劑雷帕霉素注射虹鱒魚， 發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可抑制虹鱒的TORC1信號通路， 并進(jìn)而抑制脂肪合成相關(guān)酶類的表達(dá)和活性。由此可見虹鱒魚攝食后其肝臟脂肪合成的調(diào)節(jié)需要TORC1信號途徑的參與［34］。在經(jīng)過遺傳選育得到的肌肉脂肪含量較高的虹鱒魚中， 其肝臟的TOR蛋白含量顯著提高， 其肝臟中與脂肪合成相關(guān)的酶類表達(dá)量也顯著提高， 可見遺傳選育導(dǎo)致了mTOR信號途徑相關(guān)的脂肪合成作用的高度活化， 并且可能提高了對葡萄糖的利用率［35］。

在虹鱒魚肌管細(xì)胞中， 胰島素和胰島素樣生長因子IGF-I作為合成代謝激素調(diào)控油酸和葡萄糖代謝， 加入雷帕霉素后， 胰島素和IGF-I的調(diào)控作用受到抑制， 可見虹鱒魚體內(nèi)IIS調(diào)控途徑與mTOR信號途徑之間存在密切的關(guān)聯(lián)， 共同調(diào)控機體的生長代謝［36］。禁食的虹鱒魚在腹腔注射雷帕霉素4小時后注射葡萄糖， 發(fā)現(xiàn)雷帕霉素完全抑制了S6K1的激活，并對葡萄糖激酶和果糖-1， 6-二磷酸酶（FBPase）有顯著的抑制作用， 證實了葡萄糖通過TORC1途徑對肝臟葡萄糖激酶活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。而且與哺乳動物不同的是， 高劑量雷帕霉素注射可通過抑制肝糖原異生作用提高魚體對葡萄糖的耐受［37］。

在虹鱒的肝細(xì)胞中， 氨基酸單獨作用可調(diào)控糖類和蛋白質(zhì)代謝相關(guān)酶類基因的表達(dá)， 但是調(diào)控方式不具有mTOR信號通路的作用模式， 而氨基酸與胰島素共同作用時， 可產(chǎn)生具有典型mTOR通路調(diào)控模式的反應(yīng)， 包括脂肪合成和糖酵解的增強［38］。在氨基酸當(dāng)中， 與甲硫氨酸和賴氨酸相比， 亮氨酸具有更強的調(diào)控mTOR信號通路的作用， 當(dāng)其和胰島素共同作用時， 可抑制葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)達(dá)90%， 提高脂肪酸合成酶基因表達(dá)達(dá)4倍以上［39］。在虹鱒魚的細(xì)胞培養(yǎng)基中加入氨基酸可抑制細(xì)胞自噬體形成， 這一作用也與mTOR信號通路有關(guān)， 而培養(yǎng)基中加入葡萄糖則起到相反的作用， 而且其作用與mTOR信號通路無顯著關(guān)聯(lián)［40］。

以重組人類肌肉生成抑制素（myostatin， MSTN）處理虹鱒肌管導(dǎo)致其直徑縮小20%， 該作用與其對TORC1的抑制以及由此引發(fā)的細(xì)胞自噬作用有關(guān)［41］。

除激素和特異的氨基酸成分以外， 飼料中主要營養(yǎng)成分對虹鱒魚mTOR信號通路也有強烈的影響，隨著飼料中蛋白/碳水化合物比例的降低， 攝食對Akt/TOR信號通路的激活作用也相應(yīng)削弱［42］。但是以植物蛋白和植物油替代魚粉或魚油并未對mTOR信號通路產(chǎn)生顯著的影響［43］。

四川農(nóng)業(yè)大學(xué)周小秋研究組以鯉魚為研究對象，開展了多種營養(yǎng)素對鯉魚生長代謝和免疫機能的影響研究， 其中mTOR信號途徑的基因表達(dá)被作為一種重要的衡量指標(biāo)。鯉魚中的TOR蛋白基因序列與斑馬魚具有高度的相似性［44］。在飼料中添加精氨酸可顯著提高建鯉和草鯉肌肉中TOR基因的表達(dá)［45-46］。但是其它營養(yǎng)素含量的提高卻對mTOR信號途徑產(chǎn)生了不同的影響。如色氨酸顯著降低草鯉腸道TOR基因的表達(dá)［47］， 異亮氨酸顯著提高了建鯉頭腎中TOR基因的表達(dá)［48］， 纈氨酸不足會顯著降低草鯉腸道TOR基因的表達(dá)［49］。除氨基酸外， B族維生素對建鯉脾臟mTOR信號通路產(chǎn)生正向的調(diào)控作用， 表現(xiàn)為TOR基因表達(dá)增強， 4E-BP2基因表達(dá)降低， 但同時對頭腎mTOR信號通路產(chǎn)生相反的抑制作用［50］。β-伴大豆球蛋白作為一種飼料過敏原可顯著影響建鯉的生長， 其中也涉及對TOR基因表達(dá)的抑制［51］。由此可見， 不同的營養(yǎng)素對魚類的mTOR信號通路產(chǎn)生不同的調(diào)控作用， 在魚體的不同器官產(chǎn)生的調(diào)控作用有所不同。其中更深入的機理尚待進(jìn)行更加深入的探討。

3.2 甲殼動物mTOR信號通路的研究

甲殼動物是一個種類豐富且古老的節(jié)肢動物類群， 它們當(dāng)中一些種類長期以來作為研究動物進(jìn)化、動物生理和環(huán)境適應(yīng)機制的模型得到深入研究， 研究工作在水蚤類動物Daphnia pulex和Daphnia magna中進(jìn)行的較為深入。然而， 我們對多數(shù)具有經(jīng)濟(jì)價值的甲殼動物（主要包括蝦類和蟹類）的基因組和影響經(jīng)濟(jì)性狀的基因仍所知甚少。其中與甲殼動物mTOR信號通路有關(guān)的研究工作包括以下幾個方面。

Covi等在地蟹Gecarcinus lateralis中發(fā)現(xiàn)了一種肌肉生長抑制素的同源基因Gl-Mstn， 該基因的表達(dá)與地蟹螯足和胸部肌肉在蛻皮周期的生長有關(guān)［52］。MacLea等從三種甲殼動物中克隆了mTOR信號通路中的關(guān)鍵基因Rheb， 發(fā)現(xiàn)Gl-Rheb基因在地蟹蛻皮前期的螯足中上調(diào)了接近4倍， 可推斷由Gl-Rheb參與的mTOR信號通路在調(diào)控蛻皮周期的肌肉生長中起到重要作用［53］。Abuhagr等發(fā)現(xiàn)在離體條件下， 雷帕霉素可抑制青蟹Carcinus maenas和地蟹G. lateralis的Y器官分泌蛻皮激素， 表明蛻皮激素的合成可能需要依賴mTOR信號通路調(diào)控的蛋白合成。在G. lateralis中， Gl-mTOR， Gl-Akt和Gl-EF2基因在蛻皮前期的Y器官中表達(dá)有所提高， 但是在C. maenas中卻沒有發(fā)生變化［54］。

中國科學(xué)院海洋研究所孫姝娟等首次從中國明對蝦Fenneropenaeus chinensis中克隆鑒定了TOR蛋白的全長cDNA序列fch-TOR， 并發(fā)現(xiàn)亮氨酸和精氨酸對mTOR信號通路具有顯著的激活作用［55］。PI3K-AKT信號傳導(dǎo)也是mTOR信號通路中的重要組分， 可參與細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)， 國家海洋局第三海洋研究所阮靈偉等從凡納濱對蝦Litopenaeus vannamei中克隆鑒定了一個AKT基因， 并且發(fā)現(xiàn)lvakt可能在對蝦對抗WSSV感染的免疫反應(yīng)中起重要作用［56］。

從已有的研究成果可見， 在甲殼動物中， mTOR信號通路除調(diào)節(jié)生長代謝之外， 在蛻皮過程中發(fā)揮了重要的作用， 參與了內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。此外， 在mTOR信號通路調(diào)控中， 特異氨基酸具有顯著的激活作用， 其信號傳導(dǎo)途徑與免疫反應(yīng)調(diào)控途徑存在交叉作用。目前， 已有證據(jù)表明特殊的營養(yǎng)物質(zhì)（如氨基酸、必需脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)）可提高水產(chǎn)動物的健康狀況和對病害的抵抗力［57］。通過對營養(yǎng)代謝和免疫調(diào)控途徑的深入解析， 將有助于開發(fā)功能強化型飼料， 不僅滿足養(yǎng)殖動物生長代謝的需要，而且提高養(yǎng)殖動物的健康水平。

4 展望

在復(fù)雜的細(xì)胞生長和代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中， mTOR信號通路作為一種保守的細(xì)胞生長和代謝調(diào)控通路對動物個體大小、生長速度、壽命和代謝類疾病發(fā)生具有重要的調(diào)控作用， 同時與真核細(xì)胞其它生命過程調(diào)控通路存在復(fù)雜的交叉作用。mTOR信號通路能夠整合細(xì)胞、組織和個體周圍復(fù)雜的營養(yǎng)環(huán)境信息， 并對環(huán)境做出相應(yīng)的生理反應(yīng)。目前對mTOR信號通路進(jìn)行的很多研究是在動物細(xì)胞培養(yǎng)實驗的基礎(chǔ)上完成的， 細(xì)胞培養(yǎng)實驗表明營養(yǎng)素只是mTOR信號通路的基礎(chǔ)激活因子， 要更深入的了解營養(yǎng)素和生長因子對mTOR信號通路的激活作用必須進(jìn)行動物的活體實驗［58］。根據(jù)不同水產(chǎn)動物生理結(jié)構(gòu)和生長需求的差異， mTOR信號通路在不同動物的特定生理過程中有各自特殊的功能， 因此對不同水產(chǎn)動物的mTOR信號通路進(jìn)行研究顯得尤為必要。

與酵母、果蠅和小鼠等模式生物相比， 經(jīng)濟(jì)型水產(chǎn)動物的生長代謝調(diào)控機理的研究報道很少。尤其是較低等的甲殼動物和軟體動物， 由于與模式生物之間的親緣關(guān)系較遠(yuǎn)， 使得以同源克隆技術(shù)為主的傳統(tǒng)分子生物學(xué)研究進(jìn)展緩慢。隨著二代高通量測序技術(shù)的日益推廣， 以相對較低的經(jīng)費支出獲得非模式生物的基因組數(shù)據(jù)信息已經(jīng)成為可能， 這為深入研究水產(chǎn)動物基因功能和基因表達(dá)量對生產(chǎn)性狀的影響開辟了新的途徑。當(dāng)前， 為適應(yīng)水產(chǎn)蛋白需求的提高以及野生水產(chǎn)動物資源的日漸減少， 水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)呈現(xiàn)全球性的迅速增長。如何提高水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的產(chǎn)出一直是關(guān)注的焦點。鑒定某一養(yǎng)殖品種中與生長性狀和代謝調(diào)控密切相關(guān)的基因以及位點是未來研究的基礎(chǔ)。

從分子水平深入研究其調(diào)控機制不僅有助于闡明水產(chǎn)動物群體及個體的營養(yǎng)需求和代謝調(diào)控機理，深入了解其生長規(guī)律； 也有可能在以下方面對水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)生積極的推動作用。（1）通過研究水產(chǎn)動物細(xì)胞內(nèi)參與營養(yǎng)物質(zhì)代謝調(diào)控的分子機制， 有助于對動物營養(yǎng)需求進(jìn)行更為精確的定性定量分析， 對必須營養(yǎng)成分如特定的氨基酸、脂肪酸、維生素等進(jìn)行強化， 以提高飼料的營養(yǎng)價值， 預(yù)防和治療營養(yǎng)代謝類疾病。（2） mTOR信號通路不僅參與調(diào)控機體的營養(yǎng)代謝， 而且參與調(diào)控個體大小。闡明其調(diào)控機制， 對于將來通過基因工程手段改進(jìn)養(yǎng)殖動物形狀將具有理論指導(dǎo)意義。（3） mTOR信號通路通過綜合調(diào)控機體糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、能量的代謝維持細(xì)胞正常的生長， 深入闡明其調(diào)控機制， 使得精確調(diào)控營養(yǎng)走向成為可能， 使得有目的的改善水產(chǎn)動物某一方面的品質(zhì)有了理論依據(jù)。（4） mTOR信號通路中很多基因是結(jié)構(gòu)基因或參與代謝調(diào)控的基因， 它們對性狀具有直接或間接的影響。通過對這些基因的多態(tài)位點或基因型與表型性狀之間的連鎖分析，有可能篩選出對數(shù)量性狀具有影響的基因， 并估計出相應(yīng)的效應(yīng)值， 用于分子標(biāo)記輔助育種， 從而培育出更具經(jīng)濟(jì)價值的新品種。

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（本文編輯： 梁德海）

Mechanistic target of rapamycin signaling in aquatic animals

XIN Fang1， 2， WANG Lei1， LIU Mei1， WANG Bao-jie1， JIANG Ke-yong1， SUN Guo-qiong1
（1. Key Laboratory of Experimental Marine Biology， Institute of Oceanology， Chinese Academy of Sciences，Laboratory for Marine Biology and Biotechnology， Qingdao National Laboratory for Marine Science and Technology， Qingdao 266071， China； 2. University of Chinese Academy of Sciences， Beijing 100049， China）

Jun.， 8， 2015

mTOR； rapamycin； aquatic animals； metabolism regulation

mTOR signaling is widely present in eukaryotic cells. It can receive signals from nutrients， growth factors， or environmental stresses and precisely regulate the growth and physiological activity of cells via monitoring anabolism and catabolism. Studies on mTOR signaling in aquatic animals have been performed only in fish， shrimps，and crabs and are far behind the studies on model organisms. In this article， we overviewed the research progress of mTOR signaling in recent years， including the discovery and components of TOR， the factors involved in mTOR signaling， and the regulation mechanism of mTOR signaling in the progression of life. This article also focuses on the current researches and the necessity of studying the mTOR signaling pathway in aquatic animals. This could provide a reference for further researches on the mTOR signaling pathway in aquatic animals.

Q51

A

1000-3096（2016）01-0147-08

10.11759/hykx20150115001

2015-06-08；

2015-10-17

國家自然科學(xué)基金項目（41406151）

辛芳（1989-）， 女， 山東日照人， 碩士研究生， 研究方向為水產(chǎn)動物分子營養(yǎng)學(xué)， 電話： 0532-82898723， E-mail： rzxinfang@163.com； 劉梅， 通信作者， 電話： 0532-82898722， E-mail： liumei@qdio.ac.cn