纖溶酶預(yù)處理對擇期冠脈介入治療的臨床研究

孫百陸，孫曉斐

（1. 濟(jì)南大學(xué)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200，濟(jì)南；2. 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272000）

纖溶酶預(yù)處理對擇期冠脈介入治療的臨床研究

孫百陸1，孫曉斐2

（1. 濟(jì)南大學(xué)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200，濟(jì)南；2. 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272000）

目的 觀察術(shù)前應(yīng)用纖溶酶對急性心肌梗死擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者的臨床療效。方法 將130例超過急診PCI時(shí)間窗（12 h）的急性心肌梗死患者隨機(jī)分為對照組66例和試驗(yàn)組64例。2組患者均接受常規(guī)治療且均在起病8～12天成功接受PCI手術(shù)。治療組在此基礎(chǔ)上予以纖溶酶治療。比較兩組臨床基線情況、PCI術(shù)中心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級、校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）、無復(fù)流/慢血流情況、心臟彩超的變化及隨訪心血管事件的發(fā)生。結(jié)果 與對照組相比，纖溶酶組術(shù)中梗死相關(guān)動脈（IRA）開通后TIMI3級血流比例明顯增加（分別為92.2%vs 63.6%；P均＜0.05），CTFC明顯改善[（21.0±5.1）幀vs（30.8±4.1）幀，P＜0.001]，試驗(yàn)組術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率為5%明顯少于對照組的14%；術(shù)后6個(gè)月心臟功能改善，主要心血管不良事件減少（P＜0.05）。結(jié)論 對超過急診PCI時(shí)間窗的急性心肌梗死患者術(shù)前進(jìn)行纖溶酶預(yù)處理，可減少術(shù)中無復(fù)流/慢血流的發(fā)生率，改善心肌灌注，改善心功能且減少術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率。

纖溶酶；急性心肌梗死；無復(fù)流現(xiàn)象

目前我院因急性心肌梗死入院患者，超過急診PCI時(shí)間窗的人數(shù)仍占較高比例，急診PCI時(shí)間窗外的急性心肌梗死患者擇期再灌注治療仍是目前指南的I類推薦。心肌梗死再灌注治療后冠狀動脈慢血流、無復(fù)流及術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率較高。無復(fù)流是指心外膜冠狀動脈在PCI后機(jī)械性阻塞解除時(shí)出現(xiàn)的血流障礙（TIMI＜2級）現(xiàn)象，發(fā)生無復(fù)流的患者，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增高，預(yù)后差。纖溶酶屬于蛋白水解酶，作用于纖維蛋白原及纖維蛋白，使其降解為小分子可溶片段，具有抗血栓、降低血液粘稠度、改善微循環(huán)的功能。我院心內(nèi)科對超過急診PCI時(shí)間窗的心肌梗死患者，術(shù)前常規(guī)應(yīng)用纖溶酶取得較好效果。本實(shí)驗(yàn)以纖溶酶注射液預(yù)處理作為干預(yù)措施，對超過急診PCI時(shí)間窗的急性心肌梗死患者進(jìn)行術(shù)前干預(yù)，旨在探討術(shù)前應(yīng)用纖溶酶對急性心肌梗死擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月～2016年9月我院CCU收治的急性心肌梗死發(fā)生時(shí)間超過急診PCI時(shí)間窗的患者130例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組64例與對照組66例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷急性心肌梗死診斷但不符合急診PCI適應(yīng)癥的患者。具體標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前出現(xiàn)缺血性胸痛的臨床病史，心電圖的特征性改變及動態(tài)演變，心肌壞死的血清心肌標(biāo)記物濃度升高；（2）出現(xiàn)癥狀至入院＞12 h且入院時(shí)不伴有明顯胸痛：（3）入院時(shí)無新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯及持續(xù)缺血證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病12h內(nèi)的急性心肌梗死患者（2）合并嚴(yán)重心功能、肝、腎功能不全；（3）存在纖溶酶禁忌的患者；（4）既往有胃潰瘍合并癥的患者；（5）近期有重大手術(shù)或外傷史、腦卒中史、出血性疾病史患者。

1.2 方法

采用纖溶酶注射劑（北京賽升藥業(yè)股份有限公司）。兩組術(shù)前給予常規(guī)藥物處理，采用阿司匹林腸溶片、硝酸酯類、他汀類、低分子肝素藥物處理。試驗(yàn)組擇期PCI術(shù)前加用纖溶酶200 U加入生理鹽水250 mL，靜脈點(diǎn)滴，qd，共8～12天，2組患者均于起病8～12天進(jìn)行擇期PCI。如術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流/慢血流，可冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班、硝酸甘油、硝普鈉等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.術(shù)前和術(shù)后IRA的TIMI血流分級，校正的TIMI幀數(shù)（CTFC），無復(fù)流/慢血流發(fā)生率。

校正的TIMI幀數(shù)：造影劑到達(dá)遠(yuǎn)端界標(biāo)的影像幀數(shù)來判斷冠狀動脈血流等級，LAD（前降支）的平均幀數(shù)比RCA（右冠狀動脈）或LCX（回旋支）更長，LAD的幀數(shù)為RCA或LCX平均幀數(shù)的1.7倍。因而將LAD的平均幀數(shù)除以1.7來得到校正的TIMI幀數(shù)。

無復(fù)流/慢血流的診斷標(biāo)準(zhǔn)：心外膜冠狀動脈球囊擴(kuò)張或支架置入后機(jī)械性阻塞解除時(shí)出現(xiàn)的前向血流障礙（TIMI＜2級），即為無復(fù)流。慢血流現(xiàn)象是指冠心病再灌注治療成功后，介入治療相關(guān)血管向前血流（TIMI＜3級）。

2.術(shù)前和術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)（LEVF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEFF）的改變、心功能改變以及觀察術(shù)后6個(gè)月內(nèi)主要心血管不良事件（MACE），包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性左心衰竭、急性心肌梗死、心原性猝死、惡性心律失常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

兩組資料分析使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例特征比較。

兩組患者的臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 臨床基線資料情況表[±s，n（%）]

表1 臨床基線資料情況表[±s，n（%）]

組別 n 性別（男） 年齡 高血壓 糖尿病 高脂血癥 IRA開通前TIMI 3級血流對照組 66 48（72.7） 58.00±11.20 32（48.5） 15（22.7） 15（22.7） 16（24.2）實(shí)驗(yàn)組 64 51（79.7） 61.00±9.50 36（56.3） 21（32.8） 21（32.8） 18（28.1）P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組患者IRA開通后心肌灌注的比較如下

兩組術(shù)前的T I M I血流分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＞0.05），纖溶酶組術(shù)中IRA開通后的TIMI3級血流增加明顯，CTFC值、無復(fù)流/慢血流發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者梗死相關(guān)動脈開通后心肌灌注指標(biāo)比較[±s，n（%）]

表2 兩組患者梗死相關(guān)動脈開通后心肌灌注指標(biāo)比較[±s，n（%）]

組別 n TIMI 3級 CTFC 無復(fù)流/慢血流對照組 66 42（63.6） 30.80±4.10 14（21.2）試驗(yàn)組 64 59（92.2） 21.00±5.10 5（7.8）P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 心功能改變及兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生情況比較

兩組術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月的比較，試驗(yàn)組患者的心臟彩超的射血分?jǐn)?shù)（53.3±6.1）分好于對照組的（47.1±8.5）分（P＜0.05）。同時(shí)對比紐約心功能分級，試驗(yàn)組NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級患者達(dá)到87.5%也較對照組62.1%為高（P＜0.05）。心血管事件方面，心血管事件發(fā)生率試驗(yàn)組21.2%較對照組5%明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 6個(gè)月后心功能及心血管事件[±s，n（%）]

表3 6個(gè)月后心功能及心血管事件[±s，n（%）]

組別 n 心臟彩超EFNYHAⅠ～Ⅱ級 心血管事件對照組 66 47.1±8.5 41（62.1） 14（21.2）試驗(yàn)組 64 53.3±6.1 56（87.5） 5（7.8）P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討 論

目前冠脈介入作為對急診PCI時(shí)間窗外的急性心肌梗死患者恢復(fù)心肌灌注的指南I類推薦，冠脈術(shù)中冠脈無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象的出現(xiàn)使得心肌得不到充分灌注，微循環(huán)障礙進(jìn)一步導(dǎo)致了術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率的增加。目前動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示無復(fù)流/慢血流發(fā)生機(jī)制與再灌注損傷導(dǎo)致的血管內(nèi)皮及心肌細(xì)胞腫脹、中性粒細(xì)胞及血小板阻塞微血管、冠狀動脈微循環(huán)血管收縮、粥樣斑塊碎片阻塞遠(yuǎn)端血管等有關(guān)。因而術(shù)前充分?jǐn)U張冠狀動脈微血管，改善微血管功能，增加冠狀動脈微血管血流量有助于減少無復(fù)流/慢血流的發(fā)生。

纖溶酶注射液來源于長白山白眉蝮蛇，屬單鏈鋅金屬蛋白酶。研究證實(shí)纖溶酶具有：（1）其藥理機(jī)制作為降纖藥，其降解血栓前體蛋白，將血栓前體蛋白降解為可分解的小分子肽段，進(jìn)而被清除，起到了預(yù)防血栓生成的作用，防止癥狀加重。（2）可降低血液黏度，增加血流速度，增加缺血區(qū)的血液灌注，改善缺血區(qū)的缺氧癥狀。（3）纖溶酶可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活因子（t—PA），促進(jìn)纖溶酶原活化成有活性的纖溶酶，同時(shí)降低纖溶酶抑制物的濃度，增加t—PA激活纖溶酶原的反應(yīng)，增強(qiáng)了自身纖溶活性，拮抗凝血酶，有利于改善微循環(huán)血流，預(yù)防微循環(huán)血栓形成，進(jìn)一步改善了冠脈微循環(huán)功能。

本組資料表明，對超過急診PCI時(shí)間窗的急性心肌梗死患者，術(shù)前進(jìn)行常規(guī)纖溶酶預(yù)處理，結(jié)果顯示纖溶酶治療組無復(fù)流/慢血流的發(fā)生率明顯少于對照組（P＜0.05），且術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率低于對照組，保證了臨床用藥的安全性。綜上所述，推薦纖溶酶在急性心肌梗死擇期冠脈介入術(shù)前應(yīng)用。

[1]Maiello L,Gianrossi R,Finci L, et al.Coronary stenting fortreatment of acute or threatened closure following dissection after coronary balloon angioplasty.Am Heart J,1993, 125： 1570-1575.

[2]魏芳經(jīng),張福春.急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后心肌灌注的方法評價(jià).中華心血管病雜志,2004,32：77-80.

[3]田 峰,陳韻岱.冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象研究概述.中國循環(huán)雜志,2004,19：472-475.

[4]Gurbel PA,Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrel or versus clopidogrel in patients with stable coronary attery disease：the ONSET/OFFSET study.Circulation,2009, 120：2577-2585.

[5]中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會,中華心血管病雜志編輯委員會,中國循環(huán)雜志編輯委員會.急性心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2001,29(1)：710－725.

[6]Butler MJ,Chan W,Taylor AJ,et al.The reversible oral P1Y12 antagonist AZD6140 inbits ADP-induced contractions in murine and human vascula-ture.Int J Cardiol,2010,142： 187-192.

[7]纖溶酶抗心絞痛作用與血漿纖維蛋白原及纖溶系統(tǒng)關(guān)系的研究[J].臨床內(nèi)科雜志,2004,2l(10)：698-699.

[8]沈青青,肖文良.冠狀動脈介入術(shù)無復(fù)流現(xiàn)象的藥物治療進(jìn)展[J].心臟雜志,2011,23(3)：403-405.

[9]Peng Y,Jiahui L,Aili L,et al.Garlicin attenuates reperfusion no-reflow in a catheter-based porcine model of acute myocardial infarction[J].Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol,2012,40(4)：285-289.

[10]Brosh D,Assali A,Mager A,et al.Effect of no-ref l ow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six-month mortality[J].Am J.Cardiol,2007,99(4)：442-445.

[11]Armstrong D,Summers C,Ewart L, et al.Characterization of the adenosine pharm a cology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside tranporter l.J Cardiovasc Pharmacol Ther,2014,19：209-219.

[12]楊躍進(jìn),楊進(jìn)剛.第三版心肌梗死全球定義解讀.中國循環(huán)雜志,2012,7：261.

本文編輯：李 豆

The pretreatment of fi brinolysin pretreatment is the clinical study of the selective coronary intervention of acute myocardial infarction

SUN Bai-lu, SUN Xiao-fei
(1. university of jinan, shandong academy of medical sciences,college of medicine and life science,ShanDong JiNan 250200,China; 2. Jining city fi rst people's hospital aff i liated to shandong academy of medical sciences of cardiology,ShanDong JiNing 272000,China)

Objective To observe the clinical efficacy of preoperative Fibrinogenase in patients with acute myocardial infarction (AMI) undergoing selective percutaneous coronary intervention (PCI).Methods 130 patients with acute myocardial infarction (12h) were randomly divided into control group (n=66) and experimental group (n=PCI) in the experimental group (n=64).2 groups of patients were treated with conventional therapy and all at the onset of 8～12D successfully underwent PCI surgery. The treatment group was treated with Fibrinogenase. Comparison of two clinical baseline, PCI myocardial infarction thrombolytic therapy in clinical trials (TIMI) blood flow grade, corrected TIMI frame count (CTFC) and no reflow/slow blood flow phenomenon, echocardiography and follow-up cardiovascular events.Results compared with the control group, the infarct related artery (IRA) in the group of plasmin TIMI3 flow ratio increased significantly after the opening (92.2%vs63.6%;P＜0.05),the incidence rate was 5% was significantly less than the control group 14% no reflow test group; postoperative cardiac function 6 months improvement.Reduce major adverse cardiovascular events (P＜0.05).Conclusion Fibrinogenase pretreatment on patients with acute myocardial infarction in patients with emergency PCI over time window before, can reduce the intraoperative no reflow/slow flow phenomenon rate, improve myocardial perfusion, improve heart function and reduce the postoperative incidence of adverse cardiovascular events.

Fibrinogenase；acute myocardial infarction；No-reflow phenomenon

R542.2+2

B

ISSN.2095-6681.2016.36.067.03