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    轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)及功能

    2016-06-30 12:38:34文雪
    科技視界 2016年15期
    關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)功能

    文雪

    【摘 要】人體細(xì)胞的正常代謝需要鐵,其中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)參與鐵的吸收和調(diào)節(jié)。TfR在所有細(xì)胞都呈低表達(dá),在增殖活躍的細(xì)胞高表達(dá)。與正常組織相比,腫瘤組織TfR的表達(dá)顯著增高,因此,TfR成為腫瘤靶向治療的研究熱點。

    【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)鐵蛋白受體;結(jié)構(gòu);功能

    0 前言

    鐵是人體細(xì)胞進(jìn)行代謝不可缺少的重要元素,在運送氧、傳遞電子、DNA合成等過程中起著非常重要的作用。細(xì)胞內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運主要通過轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)來進(jìn)行調(diào)控。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在所有細(xì)胞都呈低表達(dá),而在增殖活躍的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞高表達(dá),使得轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在臨床和藥物轉(zhuǎn)運上得到越來越廣泛的研究。本文主要對轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行綜述。

    1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)

    轉(zhuǎn)鐵蛋白受體是由兩個大小約為90KDa的亞單位通過兩條二硫鍵交聯(lián)而成的一種II型跨膜糖蛋白[1]。每個亞單位包括一個胞外C端區(qū)域,一個單跨膜區(qū)域和一個N端區(qū)域。C端區(qū)域也稱外功能區(qū),又分為蛋白酶樣區(qū)、頂區(qū)和螺旋區(qū)[2],其中包含Tf的結(jié)合位點。TfR對不同的Tf均有較高的親和力。科學(xué)家通過X線晶體衍射發(fā)現(xiàn)Tf通過其C片段和N片段與TfR的螺旋區(qū)和蛋白酶樣區(qū)相互作用從而導(dǎo)致Tf和TfR的結(jié)合。此外,Tf與鐵結(jié)合的飽和度對Tf識別TfR也有明顯影響[3]。TfR共有兩個家族成員,分別是TfR1和TfR2。與TfR1不同,TfR2沒有鐵反應(yīng)元件,其表達(dá)不受胞內(nèi)鐵水平的調(diào)節(jié),而且對Tf的親和力很低,起作用還不是很清楚,可能與調(diào)節(jié)和維持鐵在內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有關(guān)[4]。

    2 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)

    TfR在機體的所有細(xì)胞中低表達(dá),在增殖活躍的細(xì)胞高表達(dá)。尤其是腫瘤細(xì)胞,由于腫瘤細(xì)胞中鐵代謝發(fā)生了很多改變,導(dǎo)致TfR表達(dá)顯著增高,尤其是TfR1的表達(dá)增高。腫瘤細(xì)胞為更加快速的攝取鐵因此高表達(dá)TfR1,其高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞快速增殖相關(guān)。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)使用抗TfR1單克隆抗體可有效抑制血液系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞增殖[5]。研究證實在人類B淋巴細(xì)胞中TfR1是可誘導(dǎo)的癌基因c-myc位于下游區(qū)的重要靶位。Lepelletier等人研究發(fā)現(xiàn),非霍奇金淋巴瘤中5例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤全部高度表達(dá)TfR1,而濾泡性淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤則低表達(dá)TfR1。在對腦腫瘤及正常腦組織TfR1表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn),TfR1mRNA在海馬和延髓中表達(dá)最高,在丘腦、皮質(zhì)及和小腦中的表達(dá)明顯降低。TfR1在腦腫瘤組織中表達(dá)顯著增高,其增高程度與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[6]。此外,TfR1在前體紅細(xì)胞,胎盤和肝臟中高表達(dá)[7]。值得注意的是TfR在腦的毛細(xì)血管[8],小腸的上皮細(xì)胞,肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和腫瘤組織可檢測到。由于TfR在大量腫瘤組織中高表達(dá),因此TfR成為腫瘤靶向治療的研究熱點。

    TfR2在正常細(xì)胞不表達(dá),但某些腫瘤細(xì)胞中有表達(dá),例如結(jié)腸癌、卵巢癌、惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中等;而在白血病及黑色素瘤細(xì)胞株中的少見表達(dá)則。大量研究結(jié)果顯示,在不同的腫瘤組織中TfR2表達(dá)存在差異,這些分子機制有待進(jìn) 一步研究。

    3 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的功能

    轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的功能是通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白的相互作用介導(dǎo)鐵的吸收。生理pH下,轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與帶兩個鐵離子的轉(zhuǎn)鐵蛋白親和力最高,與帶一個鐵離子的親和力次之,與不帶鐵離子的親和力最小[9]。

    TfR除了參與鐵的吸收外,還在細(xì)胞生長和增殖中發(fā)揮作用。最新研究證實TfR還具有免疫調(diào)節(jié)的功能。研究顯示TfR高表達(dá)于IgA腎病的患者腎小球系膜細(xì)胞和系膜細(xì)胞,提示TfR在該疾病的發(fā)病機制中起到重要作用[10]。此外,TfR參與了T細(xì)胞的激活過程,為T細(xì)胞的激活提供了必需的第二刺激信號。實驗數(shù)據(jù)顯示,鼠單克隆TfRIgG抗體C2F2可選擇性抑制IL-1依賴的T細(xì)胞激活,但是不能阻斷IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激活作用。研究報道一種鼠抗人單克隆TfRIgG1抗體在蛋白激酶C激活劑存在的情況下可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖。綜上所述,TfR具有選擇性活化T細(xì)胞的作用,但是其具體機制不詳。

    目前關(guān)于TfR功能研究較多的是其可作為藥物運輸工具用于靶向治療。TfR能作為一種有效的靶向運輸工具,將具有治療作用的因子靶向所選擇的組織。TfR藥物靶向策略主要是將一種抗腫瘤的物質(zhì)和TfR識別的抗體(或Tf)偶聯(lián),使藥物能靶向進(jìn)入到高表達(dá)TfR的腫瘤組織[11]。由于TfR高表達(dá)于許多腫瘤細(xì)胞,且其表達(dá)量較正常組織高出許多倍。通過這種受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用使TfR成為腫瘤治療的新靶點。很多抗腫瘤藥物可以利用各種方式與之發(fā)生偶聯(lián),例如處于研究中的順鉑、甲氨蝶呤、蓖麻毒素A、阿霉素、正定霉素等,都顯示出較好的效果。通過這種方法,既可以減少抗腫瘤藥物對正常組織的毒副作用,同時還可以使藥物靶向作用于腫瘤組織。

    綜上所述,基于TfR的結(jié)構(gòu)及功能使得它有望成為一種靶向藥物和轉(zhuǎn)運治療因子的載體,不但可以減少藥物的毒副作用還可以將藥物有效運輸?shù)讲∽兙植俊5?,如何提高TfR抗體的的靶向精細(xì)程度,充分利用它們的治療潛能是有待深入研究的內(nèi)容。

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    [責(zé)任編輯:湯靜]

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