3 500份抗腫瘤藥醫(yī)囑用藥合理性分析

張　琦，贠曉佩，郭文萍#

(1.三門峽市中心醫(yī)院藥劑科，河南 三門峽　472000； 2.河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院藥劑科，河南 三門峽　472000)

3 500份抗腫瘤藥醫(yī)囑用藥合理性分析

張琦1,2*，贠曉佩1,2，郭文萍1,2#

(1.三門峽市中心醫(yī)院藥劑科，河南 三門峽472000； 2.河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院藥劑科，河南 三門峽472000)

摘要目的：了解三門峽市中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)3 500份抗腫瘤藥醫(yī)囑的用藥合理性，促進(jìn)臨床合理用藥。方法：抽取我院2012—2015年抗腫瘤藥醫(yī)囑3 500份，對(duì)醫(yī)囑用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解不合理用藥情況。結(jié)果：3 500份抗腫瘤藥醫(yī)囑中，不合理醫(yī)囑352份(占10.06%)。不合理醫(yī)囑類型居前3位的分別是預(yù)處理不規(guī)范158份(占44.89%)、給藥劑量不合理54份(占15.34%)、超適應(yīng)證用藥53份(占15.06%)。結(jié)論：臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗腫瘤藥的合理應(yīng)用，減少應(yīng)用過(guò)程中的不合理現(xiàn)象，促進(jìn)臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞抗腫瘤藥； 不合理使用； 分析

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，相關(guān)統(tǒng)計(jì)稱，全世界每年約有700萬(wàn)人死于惡性腫瘤，約占總死亡人數(shù)的1/4。目前，臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥多存在一定的毒性作用[1]，因而合理應(yīng)用抗腫瘤藥，對(duì)提高患者治愈率、改善患者生存質(zhì)量具有重要意義。本調(diào)查對(duì)三門峽市中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)2012—2015年抗腫瘤藥醫(yī)囑進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

抽取2012—2015年我院抗腫瘤藥醫(yī)囑3 500份，根據(jù)《抗腫瘤藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)(2014版)、北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南(試行)中《抗腫瘤專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)指南》和藥品說(shuō)明書的要求對(duì)我院抗腫瘤藥的應(yīng)用情況進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，分析不合理應(yīng)用情況。

2結(jié)果

3 500份抗腫瘤藥醫(yī)囑中，不合理醫(yī)囑352份，不合理率為10.06%；居首位的為預(yù)處理不到位，占所有不合理問(wèn)題的44.89%，見(jiàn)表1。

表1　抗腫瘤藥醫(yī)囑不合理用藥類型分布

3討論

3.1預(yù)處理不到位

例如：多西他賽注射液未使用地塞米松預(yù)處理或未按照說(shuō)明書規(guī)范使用地塞米松；紫杉醇注射液預(yù)處理未按說(shuō)明書要求時(shí)間口服地塞米松、未使用苯海拉明；注射用順鉑水化量不足；順鉑水化后用速尿利尿(我院順鉑說(shuō)明書禁用諸如速尿等利尿劑增加尿量)；使用伊班膦酸鈉未水化；重組人粒細(xì)胞刺激因子化療過(guò)程中給藥(重組人粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束后24～48 h開始使用)；尿路保護(hù)劑美司鈉未按說(shuō)明書要求分3次于化療同時(shí)、化療后4、8 h滴注等。由于現(xiàn)有抗腫瘤藥的選擇性不高，藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞，特別是增殖旺盛的細(xì)胞有損害[2]，故成為限制其用量、阻礙療效發(fā)揮的主要問(wèn)題。因此，盡早預(yù)測(cè)抗腫瘤藥的毒副作用[3]，及時(shí)進(jìn)行有地處理，可保證治療順利完成，并提高患者生活質(zhì)量是。臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)真閱讀藥品說(shuō)明書，熟知化療藥的各種毒副作用，做好用藥前的預(yù)處理。

3.2溶劑選擇不合理

例如：奧沙利鉑+0.9%氯化鈉注射液，而其說(shuō)明書要求使用5%葡萄糖注射液；鴉膽子油乳+5%葡萄糖氯化鈉注射液，而說(shuō)明書要求使用0.9%氯化鈉注射液；依托泊苷+5%葡萄糖注射液，而說(shuō)明書要求使用0.9%氯化鈉注射液；吉西他濱+5%葡萄糖注射液，而說(shuō)明書要求使用0.9%氯化鈉注射液；表柔比星+5%葡萄糖注射液，而說(shuō)明書要求使用0.9%氯化鈉注射液或滅菌注射用水；復(fù)方苦參注射液+5%葡萄糖注射液，而說(shuō)明書要求使用0.9%氯化鈉注射液等。正確選用溶劑是保證藥效、減少不良反應(yīng)和避免經(jīng)濟(jì)損失的重要環(huán)節(jié)[4]，部分注射用抗腫瘤藥由于理化性質(zhì)的特點(diǎn)，只能應(yīng)用指定溶劑進(jìn)行溶解稀釋，如果未應(yīng)用指定溶劑配制則可能出現(xiàn)沉淀、變性等情況。如：依托泊苷需使用 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋，其應(yīng)用葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液可形成微細(xì)沉淀而失效；奧沙利鉑需應(yīng)用5%葡萄糖注射液，如稀釋于0.9%氯化鈉注射液可導(dǎo)致出現(xiàn)沉淀致不能使用。臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)密切關(guān)注抗腫瘤藥的配伍，認(rèn)真學(xué)習(xí)藥品使用說(shuō)明書，了解和掌握藥物的相互作用。

3.3給藥劑量不合理

例如：(1)1例女性乳腺癌患者，身高159 cm，體質(zhì)量62 kg，多西他賽醫(yī)囑劑量為150 mg，此劑量偏大。多西他賽治療乳腺癌聯(lián)合用藥時(shí)的推薦劑量為60～75 mg/m2，計(jì)算該患者體表面積為1.667 m2，因此劑量不宜高于125 mg；(2)1例男性惡性胸膜間皮瘤患者的身高180 cm，體質(zhì)量68 kg，培美曲塞二鈉醫(yī)囑劑量為1 g，此劑量偏大。培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21 d 500 mg/m2，該患者計(jì)算體表面積為1.886 m2，因此劑量不宜高于0.94 g；(3)1例肝癌男性患者，身高162 cm，體質(zhì)量67 kg，三氧化二砷醫(yī)囑劑量為20 mg，此劑量偏大。三氧化二砷治療肝癌的用法與用量為1次7～8 mg/m2，該患者計(jì)算體表面積為1.764 m2，因此劑量不宜高于14 mg；(4)其他，如艾迪注射液說(shuō)明書劑量為50～100 ml，醫(yī)囑劑量為10～30 ml，此為劑量不足；復(fù)方苦參注射液說(shuō)明書劑量為12～20 ml，醫(yī)囑劑量為5～10 ml，此為劑量不足?？鼓[瘤藥的劑量一般根據(jù)患者體表面積計(jì)算[5]，若給藥劑量偏小，會(huì)影響治療效果，而給藥劑量過(guò)大則會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積從而增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率，因此需要根據(jù)藥品說(shuō)明書選擇合適的劑量。

3.4溶劑用量不當(dāng)

例如：伊班膦酸鈉+0.9%氯化鈉注射液100 ml，而說(shuō)明書要求溶于氯化鈉注射液500～700 ml中；艾迪注射液+0.9%氯化鈉注射液250 ml，而說(shuō)明書要求溶于0.9%氯化鈉注射液400～450 ml中；多西他賽80 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，而說(shuō)明書要求其終濃度不超過(guò)0.74 mg/ml；表柔比星120 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，而說(shuō)明書要求其終濃度不超過(guò)2 mg/ml；依托泊苷0.1 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml，而說(shuō)明書要求濃度應(yīng)不超過(guò)0.25 mg/ml；吉西他濱+0.9%氯化鈉注射液500 ml，而說(shuō)明書要求單次靜脈滴注時(shí)間通常是30 min，最長(zhǎng)不超過(guò)60 min，吉西他濱適當(dāng)?shù)娜軇┝繎?yīng)該為100 ml；唑來(lái)膦酸鈉+0.9%氯化鈉注射液500 ml，而說(shuō)明書要求應(yīng)溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中?？鼓[瘤藥溶劑用量的選擇需兼顧多方面[6]。首先，部分抗腫瘤藥說(shuō)明書中直接或間接的限制了溶劑量，如說(shuō)明書中明確規(guī)定溶劑量、輸注速度或最終濃度；其次，部分藥物因配置后穩(wěn)定性較差，其溶劑量不宜過(guò)多，以免滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而導(dǎo)致藥物變質(zhì)。此外，藥物溶劑量或多或少均會(huì)增加藥物毒性，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，如溶劑量過(guò)大，使藥物滴注時(shí)間延長(zhǎng)而增加藥物毒性；溶劑量過(guò)小，則導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高。有些抗腫瘤藥對(duì)濃度有嚴(yán)格規(guī)定[7]，如說(shuō)明書中要求依托泊苷注射液稀釋后最大濃度不能超過(guò)0.25 mg/ml，滴注時(shí)間不少于30 min，依托泊苷在快速滴注時(shí)會(huì)發(fā)生體位性低血壓、喉痙攣等情況；在濃度過(guò)大時(shí)，會(huì)加重骨髓抑制。有些抗腫瘤藥由于自身療效或安全性原因[8]，對(duì)輸注時(shí)間有要求，吉西他濱輸注時(shí)間以不超過(guò)30min為宜，隨著滴注時(shí)間延長(zhǎng)和用藥頻率的增加，毒性也增加，建議選用0.9%氯化鈉注射液100 ml作為溶劑。

3.5給藥順序不當(dāng)

例如：(1)環(huán)磷酰胺在長(zhǎng)春新堿前給藥。長(zhǎng)春新堿應(yīng)在環(huán)磷酰胺之前給藥，長(zhǎng)春新堿使細(xì)胞停滯在M期，約6～8 h后兩者同步進(jìn)入G1期，環(huán)磷酰胺對(duì)G1期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)，先給與長(zhǎng)春新堿具有更好的抗腫瘤活性；(2)多西他賽在卡鉑前給藥?？ㄣK應(yīng)在多西他賽之前給藥，一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究結(jié)果表明，卡鉑序貫多西他賽較之相反順序的化療方案有更低的毒性和潛在更高的反應(yīng)率；(3)多西他賽在環(huán)磷酰胺前給藥。環(huán)磷酰胺(CTX)+多柔比星(ADM)+多西他賽(TXT)(TAC方案)，用于淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療，TXT應(yīng)在給予CTX+ADM 1 h后給藥。(4)順鉑在紫杉醇前給藥[9]。紫杉醇應(yīng)在順鉑之前給藥，兩者聯(lián)合給藥順序依賴性的研究結(jié)果表明，當(dāng)使用一些能調(diào)整肝藥酶CYP代謝作用或由肝藥酶CYP所代謝的藥物時(shí)，與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，加重毒副作用，而順鉑對(duì)肝藥酶CYP有調(diào)節(jié)作用，可使紫杉醇的清除率降低30%。為提高腫瘤的治療效果，臨床上多采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合的化療方案[10]，然而聯(lián)合用藥在提高療效的同時(shí)，可能會(huì)因?yàn)樗幬镏g的相互作用或抗癌藥物作用的周期特異性對(duì)化療的療效和毒性產(chǎn)生影響，并且臨床實(shí)踐中亦存在忽略用藥順序的現(xiàn)象，因此正確的給藥順序是促進(jìn)抗腫瘤合理用藥的重要組成部分。

3.6超適應(yīng)證用藥

超適應(yīng)證用藥要集中在中藥注射劑應(yīng)用方面。(1)復(fù)方苦參注射液說(shuō)明書的功能主治為：清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛，用于癌性疼痛、出血的治療，其用于外傷患者為超適應(yīng)證用藥；(2)參芪扶正注射液說(shuō)明書功能主治為：益氣扶正，用于肺脾氣虛引起的神疲乏力、少氣懶言、自汗眩暈，肺癌、胃癌見(jiàn)上述證候者的輔助治。其用于子宮肌瘤等普通手術(shù)患者及婦科惡性腫瘤為超適應(yīng)證用藥。目前，我院抗腫瘤類中藥注射劑有艾迪注射液、苦參注射液、康艾注射液、參芪扶正注射液、鴉膽子油乳注射液等。中藥注射劑作為抗腫瘤輔助用藥，發(fā)揮作用主要體現(xiàn)在3個(gè)方面[11]：減輕化療藥的毒副作用；減少腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高化療效果；預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)患者的免疫功能。

由于NCCN指南未推薦用藥，絕大多數(shù)抗腫瘤中藥注射劑屬于個(gè)體化用藥范疇，加上醫(yī)師對(duì)中藥注射劑傳統(tǒng)上的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為中藥注射劑安全、不良反應(yīng)小，故醫(yī)師用藥的隨意性更大，隨意加大劑量或減少劑量、不按療程用藥、隨意選擇溶劑、超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象較多，如苦參注射液用于癌性疼痛、出血，個(gè)別醫(yī)師用于普通外傷患者止血；參芪扶正注射液用于肺癌和胃癌的輔助治療，個(gè)別醫(yī)師隨意用于普通手術(shù)患者提高抵抗力或用于所有腫瘤患者；艾迪注射液說(shuō)的適應(yīng)癥為用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤，個(gè)別醫(yī)師用于胃癌、食管癌的治療。盡管抗腫瘤類中藥注射劑，如艾迪注射液、參芪扶正注射液等已在臨床應(yīng)用多年，其療效和安全性均已得到臨床驗(yàn)證。但以上藥品是否適用于所有腫瘤患者、其臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)和療程如何控制、怎樣通過(guò)客觀監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)、臨床效果特異性等問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。目前，我院臨床藥師點(diǎn)評(píng)醫(yī)囑參照的主要依據(jù)仍為藥品說(shuō)明書，部分超說(shuō)明書用藥的合理性，應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體化用藥方案作出客觀評(píng)估[12]。

3.7其他

3.7.1光線是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素[13]：注射劑在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中需要考慮光線的影響。光是一種輻射能，可激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的降解。因此，所有注射劑在貯藏過(guò)程中都應(yīng)該注意避光，對(duì)于有特殊要求的藥物在輸注過(guò)程中，也要采取避光措施。如順鉑注射液中含有順鉑、聚乙二醇、水、氯化鈉和鹽酸，見(jiàn)光后，會(huì)吸收一部分的光能從而引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)。對(duì)順鉑注射液的光穩(wěn)定性很差，在光照下，順鉑注射液可發(fā)生光水合反應(yīng)和光氧化還原反應(yīng)，色澤變化表現(xiàn)為黃色加深，直到金屬鉑析出，因此滴注該藥時(shí)應(yīng)避光。我院醫(yī)師在開具順鉑注射液時(shí)，均在醫(yī)囑中對(duì)避光使用進(jìn)行了標(biāo)注。同類的藥物卡鉑應(yīng)避免直接日曬，奧沙利鉑需避光保存。

3.7.2溫度是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素[14]：溫度對(duì)藥品的各種降解途徑(如氧化、水解等)均有影響，故每種藥品都有適宜的貯存溫度，以保持相對(duì)的穩(wěn)定性。如，環(huán)磷酰胺按照臨床常規(guī)給藥劑量配制時(shí)，在40 ℃水浴溫度條件下溶解較快(≤15 min)，且穩(wěn)定性較好，但在20 ℃條件下完全溶解耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)(40～50 min)，在60 ℃條件下溶解后含量下降明顯(約為15%)。我院靜脈配制中心在配制環(huán)磷酰胺溶液時(shí)，以水浴溫度40 ℃助溶，20 ℃(避光)保存，對(duì)藥品質(zhì)量起到了很好的保護(hù)作用。

綜上所述，正確合理地應(yīng)用抗腫瘤藥是提高腫瘤患者生存率和生活質(zhì)量，降低死亡率、復(fù)發(fā)率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分[15]。臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗腫瘤藥的合理應(yīng)用，減少應(yīng)用過(guò)程中的不合理現(xiàn)象，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Analysis on Application Rationality of Anti-tumor Drugs in 3 500 Cases of Doctor’s Advice

ZHANG Qi1,2, YUN Xiaopei1,2, GUO Wenping1,2

(1.Dept.of Pharmacy, Sanmenxia Municipal Central Hospital, Henan Sanmenxia 472000, China; 2.Dept.of Pharmacy, Sanmenxia Municipal Central Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology, Henan Sanmenxia 472000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To analysis on application rationality of antitumor drugs in 3 500 cases of doctor’s advice in Sanmenxia Municipal Central Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to promote the rational application in clinic.METHODS：3 500 anti-tumor medical orders were selected,which were prescribed during 2012-2015 in our hospital,to analysis the rationality of drug use.RESULTS:Among these 3 500 medical orders,352 cases were irrational(10.06 %).The top three types of irrational drug use in these cases respectively were non-standard or uncompleted pretreatment(158 cases,44.89%), irrational dosage(54 cases,15.34%) and over indications(53 cases, 15.06%). CONCLUSIONS: The clinical pharmacists should strengthen the evaluation and review of anti-tumor drugs, reduce the irrational phenomenon, so as to promote the safe and rational application of anti-tumor drugs.

KEYWORDSAnti-tumor drugs; Irrational application; Analysis

中圖分類號(hào)R979.1；R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)05-0670-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.035

(收稿日期：2015-11-26)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:wyxzhangqi@163.com