腎移植術(shù)后患者應(yīng)用他克莫司與環(huán)孢素A發(fā)生急性排斥反應(yīng)的Meta分析

黃曉寧，陳小娟，李　勇

(中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京　211198)

·用藥評(píng)價(jià)·

腎移植術(shù)后患者應(yīng)用他克莫司與環(huán)孢素A發(fā)生急性排斥反應(yīng)的Meta分析

黃曉寧*，陳小娟，李勇#

(中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京211198)

摘要目的：對(duì)腎移植術(shù)后患者應(yīng)用他克莫司與環(huán)孢素A發(fā)生急性排斥反應(yīng)的情況進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。方法：運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)內(nèi)他克莫司和環(huán)孢素A用于腎移植術(shù)后抗排異治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，根據(jù)一定的納入標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)估對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，采用Rev Man 5.2軟件對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果：最終納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 027例患者。Meta分析結(jié)果顯示，在腎移植術(shù)后抗排異治療中，應(yīng)用他克莫司的患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于應(yīng)用環(huán)孢素A的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.50，95%CI=0.36～0.68，P<0.000 1)。結(jié)論：在聯(lián)合用藥相同的情況下，相比環(huán)孢素A，腎移植術(shù)后抗排異治療中應(yīng)用他克莫司的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較低。

關(guān)鍵詞他克莫司； 環(huán)孢素A； 腎移植； 抗排異； Meta分析

近年來，隨著國(guó)內(nèi)器官移植事業(yè)的發(fā)展，腎移植術(shù)患者使用的免疫抑制劑種類日益多樣化，尋找具有更好免疫抑制效果的藥物一直是臨床醫(yī)師的目標(biāo)。20世紀(jì)70年代末，免疫抑制劑環(huán)孢素A問世，其屬于鈣調(diào)素抑制劑，其作用機(jī)制是抑制輔助性T細(xì)胞及B細(xì)胞增生，使植入器官的存活率提高了15%～30%。他克莫司為大分子大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，也屬于鈣調(diào)素抑制劑，其作用機(jī)制與環(huán)孢素A相似，但其療效為環(huán)孢素A的10～100倍[1]。移植界一般認(rèn)為，急性排斥反應(yīng)是引起慢性排斥反應(yīng)及移植物失功的重要因素之一，且有報(bào)道稱移植腎的存活率與急性排斥反應(yīng)發(fā)生率有直接的正相關(guān)關(guān)系[2]?？梢姡瑢?duì)腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的研究尤其重要。美國(guó)和歐洲多個(gè)大型肝臟、腎臟移植中心研究結(jié)果顯示，應(yīng)用他克莫司后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)孢素A[3]。然而，針對(duì)國(guó)內(nèi)人群的相關(guān)研究卻非常少。為進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)腎移植術(shù)后患者應(yīng)用他克莫司和環(huán)孢素A急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，現(xiàn)采用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析方法，對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和匯總分析，以得出可靠的臨床結(jié)論。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于他克莫司和環(huán)孢素A用于腎移植術(shù)后抗排異治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，語(yǔ)言限定為中文。

1.1.2干預(yù)措施：觀察組患者腎移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司進(jìn)行抗排異治療，對(duì)照組則應(yīng)用環(huán)孢素A進(jìn)行治療，其余聯(lián)合用藥方案基本一致。

1.1.3結(jié)局指標(biāo)：腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：排除治療方案或數(shù)據(jù)報(bào)告不完整、缺乏結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)、研究設(shè)計(jì)不合理、重復(fù)發(fā)表、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述類文章。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“腎移植”“腎臟移植”“FK506”“他克莫司”“普樂可復(fù)”“環(huán)孢素A”“山地明”“新山地明”“塞斯平”“新塞斯平”等為檢索詞。

1.3資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)所有可能相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題、摘要和全文查找，2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成查找工作，仔細(xì)審查文章是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，有爭(zhēng)議的部分則共同協(xié)商并達(dá)成一致，同時(shí)利用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù)。在選取文獻(xiàn)中提取第一作者與發(fā)表年份、樣本大小、隨訪時(shí)間、干預(yù)方案、急性排斥反應(yīng)等信息。采用Jadad量表評(píng)估納入研究的質(zhì)量，包含隨機(jī)化方法、是否采用盲法、退出與失訪等3個(gè)方面，5分為高質(zhì)量研究，3～4分為較高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。采用卡方統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)于2組產(chǎn)出的結(jié)果比較，采用95%可置信區(qū)間(CI)下的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)表示。采用倒漏斗圖檢驗(yàn)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征

初步檢索得到中文文獻(xiàn)75篇，根據(jù)相關(guān)性初篩后得到36篇，其中1篇無(wú)對(duì)照組而被剔除，1篇信息不全，6篇為重復(fù)文章，6篇結(jié)果指標(biāo)不是急性排斥反應(yīng)，8篇觀察組用藥發(fā)生變化，5篇未提及隨機(jī)分組。最終納入9篇研究，共1 007例患者，其中570例患者應(yīng)用他克莫司治療，457例患者應(yīng)用環(huán)孢素A治療。所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，其中8篇為1分，1篇為2分。9篇文獻(xiàn)都提到了隨機(jī)分組，但并未提及具體的隨機(jī)方法；9篇文獻(xiàn)均未明確報(bào)道結(jié)果評(píng)價(jià)者、醫(yī)療服務(wù)提供者、受試者是否采用盲法；僅1篇文獻(xiàn)提到了退出和失訪的情況。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率[4-12]。文獻(xiàn)合并數(shù)據(jù)后，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為10.35%(59/570)，環(huán)孢素A組為20.57%(94/457)。根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，納入的研究不存在異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于環(huán)孢素A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.50，95%CI=0.36～0.68，P<0.000 1)，見圖1。

2.2.2尸腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：3篇文獻(xiàn)報(bào)道了尸腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率[5，9，12]。文獻(xiàn)合并數(shù)據(jù)后，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為9.90%(10/101)，環(huán)孢素A組為21.01%(25/119)。根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，納入的研究不存在異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于環(huán)孢素A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.44，95%CI=0.22～0.87，P=0.02)，見圖2。

2.2.3腎移植術(shù)后1年急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：4篇文獻(xiàn)報(bào)道了腎移植術(shù)后1年急性排斥反應(yīng)發(fā)生率[5-6，8，12]。文獻(xiàn)合并數(shù)據(jù)后，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為10.22%(14/137)，環(huán)孢素A組為25.55%(35/137)。根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，納入的研究不存在異質(zhì)性(P=0.29，I2=20%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于環(huán)孢素A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.40，95%CI=0.22～0.71，P=0.002)，見圖3。

2.2.4首次腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：5篇文獻(xiàn)報(bào)道了首次腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率[6-10]。文獻(xiàn)合并數(shù)據(jù)后，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為9.07%(32/353)，環(huán)孢素A組為19.03%(47/247)。根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，納入的研究不存在異質(zhì)性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于環(huán)孢素A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.45，95%CI=0.29～0.70，P=0.000 5)，見圖4。

2.2.5首次同種異體腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：2篇文獻(xiàn)報(bào)道了首次同種異體腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率[6-7]。文獻(xiàn)合并數(shù)據(jù)后，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為5.26%(4/76)，環(huán)孢素A組為22.54%(16/71)。根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，納入的研究不存在異質(zhì)性(P=0.38，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于環(huán)孢素A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.24，95%CI=0.08～0.69，P=0.008)，見圖5。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1　腎移植術(shù)后他克莫司組與環(huán)孢素A組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after renal transplantation

圖2　尸腎移植術(shù)后他克莫司組與環(huán)孢素A組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after corpse renal transplantation

圖3　腎移植術(shù)后1年他克莫司組與環(huán)孢素A組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after renal transplantation of 1 year

圖4　首次腎移植術(shù)后他克莫司組與環(huán)孢素A組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after initial renal transplantation

圖5　首次同種異體腎移植術(shù)后他克莫司組與環(huán)孢素A組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after initial allogeneic renal transplantation

2.3發(fā)表偏倚分析

為探究各個(gè)研究是否存在發(fā)表偏倚，采用倒漏斗圖進(jìn)行定性分析。結(jié)果顯示，各圖形左右散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，且均在95%CI內(nèi)，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

A. 腎移植術(shù)后；B.尸腎移植術(shù)后；C.腎移植術(shù)后1年；D.首次腎移植術(shù)后；E.首次同種異體腎移植術(shù)后A.after renal transplantation；B.after corpse renal transplantation；C.after renal transplantation of 1 year；D.after initial renal transplantation；E.after initial allogeneic renal transplantation圖6　急性排斥反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 6　Funnel plot of incidence of acute rejection

2.4敏感性分析

將腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率采用的固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型，將統(tǒng)計(jì)采用的RR值改為比值比(odds ratio，OR)值，研究結(jié)果均未發(fā)生改變，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

3討論

本研究對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)孢素A組，且腎移植術(shù)后1年急性排斥反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果與李旭東、葉琴、李超等[2-3，13]的研究結(jié)果一致，增加了本研究結(jié)論的可信度。

本研究的創(chuàng)新之處在于：第一，由于以往系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的RCT大都是來自亞洲地區(qū)之外的臨床試驗(yàn)，缺乏亞洲尤其是我國(guó)腎移植術(shù)患者的臨床資料，而王葉新等[14]指出，亞洲人群中，腎移植術(shù)患者他克莫司的血藥濃度與MDR1 C3435T基因多態(tài)性相關(guān)，故在臨床應(yīng)用中，應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)患者實(shí)際體質(zhì)對(duì)免疫抑制方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。由此可見，對(duì)我國(guó)腎移植術(shù)患者相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析很有必要，而本研究恰好填補(bǔ)了這一空白。第二，分別對(duì)尸腎移植、首次腎移植和首次同種異體腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果仍顯示，他克莫司組患者的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)孢素A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而以往文獻(xiàn)沒有進(jìn)行相關(guān)研究。

本研究的不足之處在于：第一，盡管對(duì)納入的原始文獻(xiàn)進(jìn)行了細(xì)致篩選，通讀全文得出納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但根據(jù)Jadad量表，所納入研究的評(píng)分仍較低，可能會(huì)影響Meta分析結(jié)論的客觀性和可靠性。第二，由于本研究只對(duì)腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了研究，結(jié)果指標(biāo)較為單一，而對(duì)其有效性和安全性的更為全面的評(píng)價(jià)則有待于國(guó)內(nèi)更多高質(zhì)量原始文獻(xiàn)的納入。

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Tacrolimus and Cyclosporin A as Immunosuppressors on Acute Rejection After Renal Transplantation: A Meta-analysis

HUANG Xiaoning, CHEN Xiaojuan, LI Yong

(School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University,Jiangsu Nanjing 210009, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically evaluate the acute rejection of tacrolimus and cyclosporine A after renal transplantation, so as to provide reference for the clinical medication. METHODS: The CNKI, VIP, Wanfang database, relevant literatures were retrieved to collected the RCT of acute rejection of tacrolimus and cyclosporine A after renal transplantation. After information collection and quality evaluation, Rev Man 5.2 software was adopted to conduct the Meta-analysis. RESULTS: There were totally 9 RCTs, including 1 027 patients. Meta-analysis showed that the incidence of acute rejection in patients with tacrolimus was significantly lower than that of patients with cyclosporine A, the difference was statistically significant(RR=0.50，95%CI=0.36-0.68，P<0.000 1). CONCLUSIONS: On the premise of the same drug combination, compared with cyclosporine A, the incidence of acute rejection of tacrolimus after renal transplantation was relatively low.

KEYWORDSTacrolimus; Cyclosporin A; Renal transplantation; Meta-analysis

#通信作者：副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)及管理、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)金融。E-mail：Lsyg168@163.com

中圖分類號(hào)R979.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)05-0636-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.024

(收稿日期：2015-11-20)

*碩士研究生。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療保障。E-mail：ningning-common@163.com