替格瑞洛對(duì)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響

賈珠銀　瞿小丹　孫家駒　黃一偉　王軍

·臨床研究·

替格瑞洛對(duì)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響

賈珠銀瞿小丹孫家駒黃一偉王軍

325000浙江溫州，溫州市中心醫(yī)院心內(nèi)科溫州醫(yī)科大學(xué)附屬定理臨床學(xué)院

【摘要】目的探討替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響。方法選取溫州市中心醫(yī)院心內(nèi)科2014年6月至2015年11月收治的55例NSTE-ACS患者，按隨機(jī)數(shù)字法分為替格瑞洛組(28例)和氯吡格雷組(27例)，兩組患者在支架置入后即刻行微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)測(cè)定和術(shù)后24 h內(nèi)測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，術(shù)后6個(gè)月再次行IMR和LVEF測(cè)定，比較兩組患者IMR、LVEF的差異。結(jié)果支架置入后即刻，替格瑞洛組IMR為(26.51±16.14)U，氯吡格雷組IMR為(34.04±16.06)U，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)；術(shù)后6個(gè)月，替格瑞洛組IMR為(17.93±9.25)U，氯吡格雷組IMR為(25.63±11.68)U，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。術(shù)后24 h，替格瑞洛組LVEF為(51.14 ±5.37)%，氯吡格雷組LVEF為(48.78±5.62)%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12)；術(shù)后6個(gè)月，替格瑞洛組LVEF為(59.29±7.97)%，氯吡格雷組LVEF為(54.93±7.87)%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。直線回歸分析顯示，IMR和LVEF存在一定的負(fù)相關(guān)(r=0.54)。結(jié)論行早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的NSTE-ACS患者，應(yīng)用替格瑞洛相較于氯吡格雷可改善患者術(shù)后6個(gè)月冠狀動(dòng)脈IMR、LVEF，且IMR和LVEF存在一定的負(fù)相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征；微循環(huán)阻力指數(shù)；左心室射血分?jǐn)?shù)；替格瑞洛

目前心外膜冠狀動(dòng)脈的血運(yùn)重建已達(dá)到一定的技術(shù)水平，而冠狀動(dòng)脈微循環(huán)領(lǐng)域還未引起足夠的重視。眾所周知，部分心肌梗死患者雖然通過(guò)積極的血運(yùn)重建治療開(kāi)通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈(IRA)，但由于相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙及破壞，使近、遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率和病死率仍居高不下[1-2]。近期，替格瑞洛被證明在組織水平上抑制腺苷的再攝取，并誘導(dǎo)人紅細(xì)胞釋放腺苷三磷酸(ATP)[3]。一項(xiàng)最新研究證實(shí)，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者中，替格瑞洛相比氯吡格雷能增加血漿腺苷濃度，而腺苷、ATP會(huì)刺激血管舒張[4]，舒張的微血管將改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，并導(dǎo)致微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)降低，促進(jìn)損傷心肌恢復(fù)及心功能好轉(zhuǎn)。

IMR是近年臨床評(píng)價(jià)微循環(huán)功能十分有效的新參數(shù)，在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)時(shí)容易獲得，操作簡(jiǎn)單、可定量，重復(fù)性好[5]；其獨(dú)立于心外膜血管[6]，對(duì)心肌的梗死面積和預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值[7]。使用帶壓力敏感/熱敏電阻頭端的導(dǎo)絲，通過(guò)熱稀釋法測(cè)量ST段抬高急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)近年報(bào)道較多[8]，而對(duì)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)進(jìn)行檢測(cè)尚少見(jiàn)。本研究用該方法觀察替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)NSTE-ACS患者冠狀動(dòng)脈IMR影響，進(jìn)而評(píng)價(jià)替格瑞洛對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取溫州市中心醫(yī)院心內(nèi)科2014年6月至2015年11月收治的70例NSTE-ACS患者，按隨機(jī)數(shù)字法分為替格瑞洛組和氯吡格雷組各35例，排除替格瑞洛組失訪6例、氯吡格雷組失訪8例以及服用替格瑞洛后嚴(yán)重胸悶1例。最終納入分析55例，其中男35例，女20例，平均年齡(70.7±11.2)歲(51～84歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)NSTE-ACS管理指南[9]定義；(2)適合行PCI；(3)年齡為30～85歲；(4)能理解本研究的目的并具有良好的依從性；(5)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益充分了解并簽署知情同意書(shū)；(6)TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥3分，行早期PCI(發(fā)病<24 h)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)左主干病變，三支病變；(2)支架內(nèi)血栓形成；(3)心原性休克或收縮壓<95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)竇性靜止、高度房室傳導(dǎo)阻滯；(5)孕婦、對(duì)腺苷過(guò)敏者；(6)1年內(nèi)有心肌梗死病史；(7)血液病及出血體質(zhì)；(8)嚴(yán)重的瓣膜性心臟??；(9)近3個(gè)月內(nèi)正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2藥物管理

1.3IMR測(cè)量方法

支架置入后即刻，使用帶壓力敏感/熱敏電阻頭端的導(dǎo)絲(Radi PressureWire 5; Radi Medical Systems, Uppsala, Sweden)，通過(guò)熱稀釋法測(cè)量。具體方法：(1)將不帶側(cè)孔的6 F指引導(dǎo)管置于冠狀動(dòng)脈口，壓力導(dǎo)絲送至導(dǎo)管口校正壓力及溫度，使導(dǎo)絲頭端與指引導(dǎo)管測(cè)得的壓力相等。(2)導(dǎo)絲通過(guò)靶病變至血管總長(zhǎng)的2/3以遠(yuǎn)，距靶病變3 cm以上。(3)測(cè)量前冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg。(4)快速注入常溫生理鹽水3 ml，連續(xù)3次，得到基線平均傳導(dǎo)時(shí)間bTmn。(5)經(jīng)肘前靜脈以140 μg/(kg·min)注入腺苷使冠狀動(dòng)脈達(dá)到最大充血狀態(tài)，再快速注入常溫生理鹽水3 ml，連續(xù)3次，得到充血狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時(shí)間hTmnHyp。(6)按鍵停止記錄，儀表盤(pán)上會(huì)顯示靜息及充血時(shí)的最大擴(kuò)張時(shí)主動(dòng)脈平均壓(Pa)和冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端平均壓(Pd)，不管冠狀動(dòng)脈狹窄情況和是否有側(cè)支形成，應(yīng)用改良公式：IMRcalc =Pa×hTmnHyp×(1.35×Pd/Pa-0.32)[10]，即可得到可靠的IMR值。

1.4觀察指標(biāo)

(1)支架置入后即刻行罪犯血管內(nèi)IMR測(cè)定。(2)NSTE-ACS患者術(shù)后24 h內(nèi)行經(jīng)胸心臟B超檢查，用辛普森法測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等參數(shù)。(3)患者術(shù)后第6個(gè)月再次入院行罪犯血管IMR測(cè)定和經(jīng)胸心臟B超檢查，測(cè)定LVEF等參數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1兩組患者的基線資料比較

兩組患者的性別、年齡，合并高血壓病、糖尿病、吸煙，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，置入支架數(shù)量、癥狀發(fā)作至球囊擴(kuò)張時(shí)間、病變血管部位等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

2.1 根據(jù)途徑分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持和腸外營(yíng)養(yǎng)支持 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持是指口服或通過(guò)管飼(如鼻胃管、鼻腸管或造瘺管)來(lái)提供患者所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的一種方式[15]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持屬于生理性營(yíng)養(yǎng)支持途徑，在給予患者營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)，能夠維持腸道的功能，保護(hù)了腸道的免疫功能和屏障功能。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持較腸外營(yíng)養(yǎng)支持有明顯的優(yōu)勢(shì)，在胃腸功能允許的情況下應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。腸外營(yíng)養(yǎng)支持是經(jīng)靜脈為無(wú)法經(jīng)胃腸道攝取營(yíng)養(yǎng)物不能滿足自身代謝需要的患者提供包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、維生素及礦物質(zhì)在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)素[16]。當(dāng)患者疾病處于應(yīng)激狀態(tài)，胃腸功能紊亂時(shí)建議盡早使用腸外營(yíng)養(yǎng)支持，同時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)法恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。

表1　兩組患者的基線資料比較

注：LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇

2.2兩組患者的IMR比較

支架置入后即刻，替格瑞洛組IMR為(26.51±16.14)U，氯吡格雷組IMR為(34.04±16.06)U，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)；術(shù)后6個(gè)月，替格瑞洛組IMR為(17.93±9.25)U，氯吡格雷組IMR為(25.63±11.68)U，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)；兩組患者術(shù)后6個(gè)月的IMR均顯著低于支架置入后即刻，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，圖1)。

IMR，微循環(huán)阻力指數(shù)圖1　替格瑞洛組和氯吡格雷組IMR的組內(nèi)比較和組間比較

2.3兩組患者的LVEF比較

術(shù)后24 h，替格瑞洛組LVEF為(51.14 ±5.37)%，氯吡格雷組LVEF為(48.78±5.62)%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12)；術(shù)后6個(gè)月，替格瑞洛組LVEF為(59.29±7.97)%，氯吡格雷組LVEF為(54.93±7.87)%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)；兩組患者術(shù)后24 h的LVEF與術(shù)后6個(gè)月分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，圖2)。

LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù)圖2　替格瑞洛組和氯吡格雷組LVEF值的組內(nèi)比較和組間比較

2.4IMR和LVEF的相關(guān)性分析

行直線回歸分析發(fā)現(xiàn)，IMR和LVEF存在一定的相關(guān)性(r=0.54)，且呈負(fù)相關(guān)，IMR越低，其LVEF值越高(圖3)。

IMR，微循環(huán)阻力指數(shù)；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)圖3　IMR和LVEF相關(guān)性的直線回歸分析

3討論

微循環(huán)損傷是急性心肌梗死患者左心室功能[1,11]和預(yù)后的重要影響因素[12]。Fearon等[13]最先證實(shí)，IMR在檢測(cè)心臟微血管功能障礙方面優(yōu)于心臟超聲等傳統(tǒng)方法。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙與多種因素相關(guān)，包括血管腔內(nèi)血小板聚集、纖維性血栓形成、中性粒細(xì)胞阻塞、血管收縮、心肌細(xì)胞攣縮、局部間質(zhì)水腫、壁內(nèi)出血[14-15]?？寡“逅幬锟勺鳛榛A(chǔ)藥物防治微循環(huán)功能障礙[16]。替格瑞洛是非噻吩并吡啶類藥物?？诜娓袢鹇蹇芍苯幼饔糜谙佘斩姿崾荏wP2Y12，起效快，比氯吡格雷更強(qiáng)更持久抑制血小板[17]；個(gè)體差異小[18]；心血管事件、總死亡率方面優(yōu)于氯吡格雷，且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)NSTE-ACS管理指南[21]和2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南[9]均優(yōu)先推薦替格瑞洛應(yīng)用于ACS患者。

有研究顯示，替格瑞洛可以通過(guò)細(xì)胞抑制腺苷的再攝取[3]，增加血漿腺苷濃度[4,22]，而腺苷、ATP會(huì)刺激血管舒張。故替格瑞洛可能在改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)方面優(yōu)于氯吡格雷。目前，腺苷在缺血性心臟病中的地位尚存在爭(zhēng)議，有研究提示，短期的IMR改善并不一定帶來(lái)臨床預(yù)后的改善[23]。血漿中的高濃度腺苷對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的長(zhǎng)期影響目前尚未明確[24]，Cuculi等[25]和Sezer等[23]考慮到陳舊性心肌梗死冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的恢復(fù)，選擇在PCI術(shù)后6個(gè)月再次行冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，并提示冠狀動(dòng)脈微循環(huán)與存活心肌有一定相關(guān)性。故本研究亦以術(shù)后6個(gè)月為切點(diǎn)再次行冠狀動(dòng)脈血流功能測(cè)定，評(píng)價(jià)高濃度腺苷對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的中長(zhǎng)期影響。

本研究中患者支架置入后即刻的平均IMR為30.2 U，低于Fearon等[13](32 U)和McGeoch等[26](35 U)研究的結(jié)果。Fearon等[13]和McGeoch等[26]研究的對(duì)象主要是ST段抬高急性心肌梗死患者。而本研究對(duì)象是NSTE-ACS患者，患者的IMR較低可能與其冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷較低和梗死面積相對(duì)較小有關(guān)，也可能與藥物因素有關(guān)。支架置入后即刻，兩組患者IMR的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)，但替格瑞洛組有低于氯吡格雷組的趨勢(shì)，考慮與NSTE-ACS血栓負(fù)荷較低和樣本量較少有關(guān)。術(shù)后6個(gè)月再次復(fù)查IMR時(shí)，兩組患者IMR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，推測(cè)可能與替格瑞洛更強(qiáng)的抗血小板和持續(xù)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微循環(huán)作用有關(guān)。兩組患者術(shù)后6個(gè)月的IMR均顯著低于支架置入后即刻，提示NSTE-ACS患者經(jīng)介入及藥物治療后，其充血性冠狀動(dòng)脈血流較前改善，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)可在半年后較好恢復(fù)。替格瑞洛組術(shù)后24 h的LVEF與氯吡格雷組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12)；術(shù)后6個(gè)月時(shí)替格瑞洛組的LVEF較氯吡格雷組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)?？紤]與替格瑞洛組患者的微循環(huán)損傷、破壞較少有關(guān)，而低IMR與減少心臟的梗死面積相關(guān)[27]，提示高LVEF值可能與低IMR相關(guān)。直線回歸分析顯示，LVEF與IMR存在一定的負(fù)相關(guān)性(r=0.54)。這與Cuculi等[28]的結(jié)果相似。故可以預(yù)測(cè)替格瑞洛有改善NSTE-ACS患者微循環(huán)和預(yù)后的能力。替格瑞洛相較于氯吡格雷不僅在抗血小板方面有較大的優(yōu)勢(shì)，且在改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)方面亦優(yōu)于氯吡格雷，顯示出替格瑞洛的多效性。

綜上所述，行早期PCI的NSTE-ACS患者，應(yīng)用替格瑞洛相較于氯吡格雷可改善患者術(shù)后6個(gè)月冠狀動(dòng)脈IMR、LVEF，且IMR和LVEF存在一定的負(fù)相關(guān)。本研究在國(guó)際上較早驗(yàn)證了IMR在NSTE-ACS患者的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)以后在NSTE-ACS患者中應(yīng)用IMR起到很好的指導(dǎo)作用。本研究未行血漿腺苷濃度和血小板功能等檢測(cè)，故替格瑞洛改善微循環(huán)是否與腺苷濃度密切相關(guān)，還需進(jìn)一步研究。此外，本研究樣本較小，混雜因素較多，且未對(duì)兩組患者的卒中、心原性死亡等進(jìn)行比較，研究結(jié)論有待規(guī)模更大、時(shí)限更長(zhǎng)的研究來(lái)證實(shí)。

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Comparing the effect of clopidogrel versus ticagrelor on coronary microvascular dysfunction in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome

JIAZhu-yin,QUXiao-dan,SUNJia-ju,HUANGYi-wei,WANGJun.

DepartmentofCardiology,WenzhouCentralHospital,Wenzhou325000,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the effect of clopidogrel versus ticagrelor on coronary microvascular dysfunction in non-ST segment elevation acute coronary syndrome patients. Methods55 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome were randomly divided into ticagrelor group (n=28) and clopidogrel group (n=27). Microcirculatory resistance (IMR) was tested immediately and LVEF was measured within 24 hours after percutaneous coronary intervention (PCI). IMR and LVEF were reassessed again at 6 months after PCI. ResultsTicagrelor group showed a trend toward lower IMR values (P=0.09) than the clopidogrel group. IMR was not significantly different between the two groups shortly after PCI. But IMR and LVEF showed significant improvement in the ticagrelor group at 6 months when compared to the clopidogrel group (P=0.046). Linear regression analysis showed IMR is negatively correlated with LVEF (r=0.54). ConclusionsTicagrelor may improve IMR and LVEF in non-ST segment elevation acute coronary syndrome patients at 6 months. Microcirculatory resistance (IMR) is negatively correlated with LVEF.

【Key words】Non-ST segment elevation acute coronary syndrome;Index of microcirculatory resistance;Left ventricular ejection fraction;Ticagrelor

DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.004

基金項(xiàng)目：溫州市2014年公益性科技計(jì)劃項(xiàng)目(Y20140498)

【中圖分類號(hào)】R541.4

(收稿日期:2015-11-17)