急性白血病行自體外周血造血干細(xì)胞移植治療的臨床療效分析

劉　瑜,曾　艷,彭翠翠,王　勁

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所 血液科(重慶　400042)

急性白血病行自體外周血造血干細(xì)胞移植治療的臨床療效分析

劉瑜,曾艷,彭翠翠,王勁△

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所 血液科(重慶400042)

【摘要】目的探討自體外周血造血干細(xì)胞移植(auto-PBSCT)治療急性白血病(AL)的臨床療效。方法回顧性分析第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所2006年3月至2015年12月首次行auto-PBSCT治療的急性白血病患者19例，其中急性髓細(xì)胞白血病(AML)12例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)7例；男10例，女9例，平均年齡39.4(16～64)歲。均在誘導(dǎo)緩解和鞏固強(qiáng)化后，采集自體外周血干細(xì)胞并行auto-PBSCT，術(shù)后定期隨訪及維持治療。結(jié)果19例患者均獲得造血功能重建，無一例發(fā)生移植相關(guān)死亡；12例AML患者平均隨訪時(shí)間38.3(9～93)個(gè)月， 6例(50.0%)仍存活，6例(50.0%)持續(xù)完全緩解(CR)，3年總生存(OS)率50%(6/12)；7例ALL患者平均隨訪時(shí)間28.7(3～106)個(gè)月，4例(57.1%)存活，3例(42.9%)持續(xù)CR，3年OS率71.4%；所有患者的死亡均因白血病本病復(fù)發(fā)所致。結(jié)論auto-PBSCT可提高AL患者的總生存(OS)率和無白血病生存(DFS)率，是無條件行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的AL患者可供選擇的一個(gè)治療方案。

【關(guān)鍵詞】急性白血病；自體外周血造血干細(xì)胞移植；維持治療；療效

急性白血病(AL)是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，細(xì)胞分化停滯在較早階段，多為原始細(xì)胞及早期幼稚細(xì)胞，病情發(fā)展迅速，自然病程僅幾個(gè)月。根據(jù)白血病細(xì)胞主要受累的細(xì)胞系列將AL分為急性髓細(xì)胞白血病(AML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。目前AL(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療后，高達(dá)80%的患者可完全緩解(CR)，成人ALL的CR率達(dá)90%，盡管如此，AML患者5年總生存率為35%～40%(部分報(bào)道略高)[1]；ALL患者生存率更低。為預(yù)防復(fù)發(fā)，第一次CR后應(yīng)進(jìn)行緩解后治療，包括標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化療、自體或異基因干細(xì)胞移植等。自體外周血造血干細(xì)胞移植(auto-PBSCT)提供了一個(gè)清髓性治療的可能，是無條件行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的AL患者可供選擇的一個(gè)治療方案。本研究回顧性分析了2006年3月至2015年12月第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所行auto-PBSCT的19例AL患者的移植情況及隨訪結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所2006年3月至2015年12月經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分析診斷，即MICM分型診斷的AL患者19例，其中男10例、女9例，中位年齡39(16～64)歲；其中AML患者12例， ALL患者7例，例5患者既往有乳腺癌術(shù)后化療病史，考慮為治療相關(guān)性白血病，其余患者均無血液系統(tǒng)及惡性疾病史，所有患者均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。19例患者經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療達(dá)CR后，繼續(xù)鞏固強(qiáng)化2～7個(gè)療程，末次鞏固化療時(shí)聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動(dòng)員干細(xì)胞，采集外周血干細(xì)胞2～3次； 其中AML患者中，高危患者4例，ALL患者中高危4例。預(yù)后分層標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：根據(jù)患者初診血常規(guī)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征等情況分型，ALL患者另加上年齡和達(dá)CR時(shí)間分型。患者移植前后基本資料見表1和表2。

表1　AML患者移植前后的基本資料

表2　ALL患者移植前后的基本資料

1.2移植前治療

AML誘導(dǎo)方案主要根據(jù)骨髓有核細(xì)胞增生情況及外周血血象選擇,主要為柔紅霉素(DNR)+ Ara-c方案，即DA方案，例8高白細(xì)胞白血病、例12粒-單核細(xì)胞白血病(M4型)和例3單核細(xì)胞白血病(M5型)，均在DA方案基礎(chǔ)上加用依托泊苷(VP-16)，即DAE方案，例5為低白細(xì)胞白血病，予以HAG(高三尖杉脂堿、阿糖胞苷和G-CSF)方案，第一療程化療結(jié)束后第7天和下一療程化療前行骨髓形態(tài)學(xué)及微小殘留病(MRD)檢測,只有例3患者經(jīng)兩療程誘導(dǎo)骨髓達(dá)CR，其余患者均在第一個(gè)療程化療后骨髓達(dá)CR，CR后根據(jù)骨髓形態(tài)學(xué)及MRD繼續(xù)鞏固強(qiáng)化2～7個(gè)療程，方案主要包括DA、米托蒽醌(Mit)+Ara-c，即MA方案，DAE及Mit+中劑量阿糖胞苷1～2 g/m2、2次/d×3 d。

ALL的誘導(dǎo)方案主要為VDC(L)P[長春新堿(VCR)+柔紅霉素±環(huán)磷酰胺(CY)±左旋門冬酰氨酶或培門冬酶+潑尼松(Pred)]4藥或5藥聯(lián)合方案進(jìn)行28 d誘導(dǎo)治療，均在化療第14天復(fù)查骨髓原始淋巴細(xì)胞<5%，根據(jù)骨髓形態(tài)學(xué)及MRD鞏固強(qiáng)化2～7個(gè)療程，方案包括大劑量甲氨蝶呤(MTX)、CAM[CY+Ara-C+6-巰基嘌呤]及DOAME[地塞米松+VCR+中劑量Ara-c+Mit+VP-16]等。

1.3干細(xì)胞動(dòng)員、采集及保存

所有患者均在CR后，末次鞏固化療時(shí)聯(lián)合G-CSF動(dòng)員干細(xì)胞，AML患者主要給予DAE、中劑量阿糖胞苷+Mit和環(huán)磷酰胺(CTX)+VP-16為主的動(dòng)員方案；ALL患者主要予以CODP、COMP(長春新堿、環(huán)磷酰氨、米托蒽醌和潑尼松)為主的動(dòng)員方案?；熀骔BC降至最低時(shí)予以G-CSF 5～10 μg/(kg·d)皮下注射，持續(xù)注射至干細(xì)胞采集結(jié)束。WBC 5.0×109/L時(shí)用血細(xì)胞單采分離機(jī)行外周血干細(xì)胞采集，每天16～22個(gè)循環(huán)量，采集2～3 d， 所得單個(gè)核細(xì)胞數(shù)(MNC)6.68(1.45～13.78)×108/kg，CD34+細(xì)胞4.67(1.57～9.68)×106/kg。采集后將終產(chǎn)物在無菌條件下與二甲基亞砜、羥乙基淀粉和人血白蛋白混合分裝后直接置于-80 ℃冰箱中保存。

1.4預(yù)處理方案

有6例患者(例2、4、13、14、15和16)采用環(huán)磷酰氨(Cy)+全身照射(TBI)方案預(yù)處理，Cy 60 mg/kg·d×2 d+TBI 4.5～5 Gy×2 d，同時(shí)屏蔽肺、腮；例11患者采用聯(lián)合化療方案(Ara-c+CTX+VP-16+Mit)預(yù)處理；其余患者均采用白消安(Bu)+Cy為主的方案預(yù)處理：Bu 0.8 mg/kg/次，6 h/次，-6 d、-5 d、-4 d、-3 d，Cy 60 mg/kg/d，-2 d、-1 d；3位患者例8、15和17加用尼莫司汀，200 mg/m2·d， -7 d；例7患者加用VP-16，100 mg/m2·d， -6 d、-5 d；同時(shí)苯妥英鈉預(yù)防癲癇、美司鈉解毒預(yù)防出血性膀胱炎。

1.5外周血干細(xì)胞回輸及回輸后處理

預(yù)處理結(jié)束后24 h，即0 d，干細(xì)胞在40 ℃恒溫水浴中復(fù)蘇后快速回輸，干細(xì)胞回輸后第一天(+1 d)始予以G-CSF 5～10 μg/(kg·d)，皮下注射，當(dāng)WBC升至3.0×109/L時(shí)停止G-CSF注射。

1.6隨訪及維持治療

所有患者均長期隨訪，隨訪截止日期為2015年12月31日。移植術(shù)后予以維持治療至術(shù)后2～3年， AML移植術(shù)后的患者予以標(biāo)準(zhǔn)劑量或減量的DA、MA或EA方案維持治療，術(shù)后第1年3月一次，第2年4～6月一次，第3年根據(jù)患者骨髓形態(tài)學(xué)、融合基因及微小殘留病(MRD)的檢測結(jié)果再定是否維持化療。ALL患者予以VD(長春新堿+地塞米松)與MM方案(6-巰基嘌呤+甲氨碟呤)交替至移植術(shù)后2～3年。

2結(jié)果

2.1移植后造血功能重建情況

所有患者均獲得造血功能重建，無移植相關(guān)死亡。預(yù)處理后WBC降至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7(4～12)d， 外周血中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L的中位時(shí)間為12(8～25)d，血小板≥23×109/L的中位時(shí)間為23(11～62)d。

2.2患者生存情況

截止2015年12月，AML患者1年總生存(OS)率為83.3%(10/12)、無白血病生存(DFS)率為66.7%(8/12),3年OS率為50.0%(6/12)、DFS率為41.7%(5/12)；ALL患者1年OS率為100.0%(7/7)、DFS率為71.4%(5/7), 3年OS率為71.4%(5/7)、DFS率為42.9%(3/7)；AML患者死亡6例(50.0%)，ALL患者死亡3例(42.9%)，均為白血病本病復(fù)發(fā)所致。

2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥

所有患者均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，Ⅳ度脫發(fā)，Ⅱ～Ⅳ度嘔吐；例5、7和17患者并發(fā)上消化道出血、剝脫性食管炎，予以禁食、制酸和止血治療后痊愈；5例患者輕度肝功能異常；發(fā)熱患者15例，經(jīng)抗感染治療后體溫正常，19例患者均出現(xiàn)不同程度口腔黏膜炎。

3討論

造血干細(xì)胞移植(HSCT)是將他人或自己的造血干細(xì)胞移植到體內(nèi)，使之重建正常的造學(xué)及免疫系統(tǒng)。HSCT根據(jù)干細(xì)胞來源分為3類：自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)，包括auto-PBSCT和自體骨髓移植(auto-BMT)，同基因HSCT和allo-HSCT[4]。HSCT自發(fā)展以來，進(jìn)展很快，目前allo-HSCT被廣泛應(yīng)用于惡性血液系統(tǒng)疾病、非惡性難治性血液系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病及某些實(shí)體瘤的治療[5]，其中同胞全相合供者(identical sibling donor,ISD)是首選，但只有約25%的患者能找到ISD。目前單倍型HSCT(haplo-HSCT)技術(shù)也獲得了巨大發(fā)展，為AL患者提供了更多治愈疾病的手段[3]，但仍有部分AL患者因經(jīng)費(fèi)、年齡和供者來源等原因，無條件實(shí)施allo-HSCT 或haplo-HSCT。ASCT無供者來源限制，受者年齡可適當(dāng)提高，治療相關(guān)死亡率低，但缺乏allo-HSCT的移植物抗白血病效應(yīng)，且移植物中可能殘留白血病細(xì)胞，復(fù)發(fā)率比allo-HSCT高，但仍是無條件行allo-HSCT 或haplo-HSCT的AL患者的一種選擇[6]。Kim等[7]報(bào)道，99例急性髓細(xì)胞白血病患者CR1后，移植組患者的無事件生存期和總生存期均優(yōu)于強(qiáng)化療組，移植相關(guān)死亡率明顯低于異基因移植，其研究結(jié)果顯示,自體移植與異基因移植患者在無事件生存期和總生存期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Vellenga等[8]對比了單純化療與Bu+Cy預(yù)處理的auto-PBSCT的兩組AML患者，發(fā)現(xiàn)auto-PBSCT組較單純化療組有更低的復(fù)發(fā)率(58%和70%)及更好的5年無復(fù)發(fā)生存率(38%和29%)。在中等預(yù)后組的患者中，auto-PBSCT較單純化療或allo-HSCT有更好的長期生存率(62%、41%和44%)[9]。對于中高危組AML患者，NCCN指南及國內(nèi)AML治療的專家共識推薦首選allo-HSCT，但仍有部分患者找不到合適供者。筆者對無法行allo-HSCT患者通過選擇auto-PBSCT來改善預(yù)后，12例AML患者3年OS率為50.0%(6/12), DFS率為41.7%(5/12)，與國際骨髓移植登記處1989—1995年統(tǒng)計(jì)ALL和AML患者行AHSCT治療的3年DFS率分別為50.0%和43.0%等的報(bào)道相當(dāng)[10]。

成人ALL緩解后治療包括鞏固化療，allo-HSCT及auto-HSCT；單純化療往往不能獲得長期的持續(xù)緩解[11]；僅30%～40%患者能夠存活達(dá)5年以上[12]。 有關(guān)auto-HSCT與傳統(tǒng)化療療效的比較，以及allo-HSCT和haplo-HSCT對成人ALL治療療效的研究很多，Ram等[13]研究發(fā)現(xiàn)，成人ALL患者誘導(dǎo)化療達(dá)CR1后，首選allo-HSCT，而auto-HSCT與常規(guī)化療相比，全因死亡率及復(fù)發(fā)率無明顯差異。Pidala等[14]指出，對于成人ALL-CR1患者，同胞全相合干細(xì)胞移植(ISD HSCT)無論是與鞏固化療還是與自體造血干細(xì)胞相比都可明顯減少移植后復(fù)發(fā)，且具有明顯的生存優(yōu)勢。但中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的丁吉吉等[15]針對86例成人Ph染色體陰性的B-ALL行auto-HSCT的研究發(fā)現(xiàn)，1、3和5年的OS率分別為(79.7±4.4)%、(68.9±5.2)%和(63.8±5.6)%，DFS率分別為(75.2±4.7)%、(66.0±5.3)%和(60.9±5.6)%，效果優(yōu)于大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，可能與移植前所有患者均接受了4～10個(gè)鞏固化療，盡可能清除殘存惡性細(xì)胞有關(guān)；同時(shí)也與除移植相關(guān)死亡和早期復(fù)發(fā)的患者外，所有患者均接受了1.0～1.5年的移植后維持化療有關(guān)。auto-HSCT術(shù)后的維持治療的重要性，Powles等[16]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，auto-HSCT后維持治療10年的OS和DFS率分別為53%和50%。Doubek等[17]回顧分析了60例成人ALL患者，發(fā)現(xiàn)auto-HSCT后維持化療與單純化療相比，無論是標(biāo)危(SR)組還是高危(HR)組，均可延長OS和DFS期。本研究行auto-HSCT的ALL患者7例，例13患者因依從性差，移植術(shù)后未維持治療，術(shù)后30個(gè)月復(fù)發(fā)再誘導(dǎo)未再緩解放棄治療，其余移植術(shù)后未復(fù)發(fā)的患者均給予了2～3年的維持治療，同時(shí)鞘內(nèi)注射化療藥物預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，1年OS率為100.0%(7/7)、DFS率為71.4%(5/7), 3年OS率為71.4%(5/7)、DFS率為42.9%(3/7)；例16患者是Ph染色體、BCR/ABL基因(+)的高危患者，移植術(shù)后2個(gè)月復(fù)發(fā)，再誘導(dǎo)粒細(xì)胞缺乏時(shí)并發(fā)肺部感染死亡。Ph染色體是成人預(yù)后最差的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志[18]。對于Ph陽性ALL，常規(guī)化療不能獲得長期生存，且治療病死率和復(fù)發(fā)率高，本研究的這例患者同樣是在緩解后予以了auto-PBSCT，術(shù)后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)死亡，未在auto-PBSCT中獲益。對于Ph染色體陰性的成人ALL患者，無條件行allo-HSCT的患者予以auto-PBSCT，且術(shù)后維持治療，OS率和DFS率與上述報(bào)道相當(dāng)，能使患者獲益。

綜上所述，對于成人AL無條件行allo-HSCT的患者，可以通過auto-HSCT及術(shù)后的維持治療改善預(yù)后，是延長該部分患者OS和DFS期可選擇的一個(gè)治療方案。由于本研究的病例數(shù)少，對于提高該部分患者的OS和DFS率，移植術(shù)前清除患者體內(nèi)白血病細(xì)胞，以及移植術(shù)后的維持治療均有待進(jìn)一步研究。

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Clinical Efficacy of Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation for Acute Leukemia

LiuYu,ZengYan,PengCuicui,WangJin△.

DepartmentofHematology,InstituteofSurgery,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing40042,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of autologous peripheral blood stem cell transplantation (auto-PBSCT) for adult patients with acute leukemia (AL). MethodsThe retrospective analysis was conducted in 19 AL cases of primary auto-PBSCT from March of 2006 to December of 2015 in Daping Hospital of Third Military Medical University, which consisted of 12 cases of acute lymphoblastic leukemia (AML) and 7 cases of acute myeloid leukemia (ALL). There were 10 males and 9 females, with an average age of 39.4. All the patients received auto-PBSCT after the induced remission and the consolidated and intensified therapy. The clinical follow-ups were performed. ResultsThe hematopoiesis recovered in all the 19 patients and there was no transplantation-related death. The average follow-up time of the 12 AML patients was 38.3 months. The overall survival rate was 50% and all the 6 survivors were still in continuous complete remission (CR). The average follow-up time of the 7 ALL patients was 28.7 months. The overall survival rate was 57.1% and 3 survivors out of 4 still lived with continuous CR. All the death was caused by leukemia relapse. ConclusionThe overall and leukemia-free survival rate of the patients with acute leukemia can be improved by auto-PBSCT. Therefore, auto-PBSCT can be an alternative treatment for patients who are incapable of being treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

【Key words】Acute leukemia; Autologous peripheral blood stem cell transplantation; Maintenance treatment; Efficacy

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.015

通信作者：△王勁，E-mail:wangj@aliyun.com

【中圖分類號】R551.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160418.1116.004.html

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