西格列汀對糖尿病腎病患者轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血小板源性生長因子BB的影響*

楊　帆，蔣曉嵐，王　佳，雷秀勇，李　鈳

1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心(成都　610072)；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科(重慶　400010)

西格列汀對糖尿病腎病患者轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血小板源性生長因子BB的影響*

楊帆1，蔣曉嵐1，王佳1，雷秀勇1，李鈳2△

1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心(成都610072)；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科(重慶400010)

【摘要】目的探討西格列汀對糖尿病腎病患者血糖及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生長因子BB(PDGF-BB)的影響。 方法82例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病腎病患者加用西格列汀治療6個(gè)月，觀察治療前后血糖、尿白蛋白排泄率(AER)、血清TGF-β1和PDGF-BB水平，分析西格列汀治療和AER、血清TGF-β1、PDGF-BB的關(guān)系。結(jié)果加用西格列汀治療后空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等下降，HOMA-IS升高(P<0.05)；AER和血清TGF-β1、PDGF-BB水平均下降 (P<0.05)。結(jié)論西格列汀治療能夠降低糖尿病腎病患者的血糖、血清TGF-β1、PDGF-BB和AER水平。

【關(guān)鍵詞】西格列??；糖尿病腎??；轉(zhuǎn)化生長因子-β1；血小板源性生長因子BB；尿蛋白排泄率

糖尿病腎病是2型糖尿病患者常見的并發(fā)癥，也是致死的主要原因之一。系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過量積聚為其主要病理改變。既往大量研究已經(jīng)證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)在腎臟中高表達(dá)，可通過多種機(jī)制引起ECM的過量積聚，從而促進(jìn)腎臟病變的進(jìn)展，其循環(huán)水平在具有蛋白尿的糖尿病腎病患者中顯著升高，并且隨著尿白蛋白水平的增加而升高[1-5]。血小板源性生長因子-BB(platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB)也在腎臟細(xì)胞中表達(dá)，同樣可引起ECM沉積，還促進(jìn)系膜細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)分化，最終導(dǎo)致腎小球硬化進(jìn)展[6-7]。近年來二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑已廣泛用于2 型糖尿病患者的降糖治療，該類藥物在降糖之外還能減少尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate，AER)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[8-11]。但DDP-4制劑是否能夠影響TGF-β1、PDGF-BB的表達(dá)和循環(huán)水平，且該類藥物降低糖尿病患者AER是否與TGF-β1、PDGF-BB有關(guān)目前尚不清楚。本研究應(yīng)用西格列汀降糖藥治療，觀察其對糖尿病腎病患者TGF-β1、PDGF-BB及AER的影響，旨在評價(jià)西格列汀在糖尿病腎病治療中的作用，以期為臨床治療糖尿病腎病提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2014年6月至2014年12月四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院收治的二甲雙胍單藥治療血糖未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病腎病82例為2型糖尿病腎病組，其中男43例，女39例，年齡(60.90±8.49)歲，糖尿病病程(6.01±2.38)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《2013年中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者；2)符合 Mogensen 糖尿病腎?、笃?；3)單用二甲雙胍治療，劑量穩(wěn)定8周以上，且糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～10%；4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)伴有嚴(yán)重心肝腎疾病患者；2)感染、非糖尿病腎臟疾病及惡性腫瘤等；3)對西格列汀過敏的患者。32例同期來我院體檢的健康人群32例作為正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)組，其中男18例，女14例，年齡(59.91±9.91)歲。本研究經(jīng)四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

2型糖尿病腎病組的患者在治療期間維持試驗(yàn)前的飲食及運(yùn)動量，在保持原二甲雙胍治療方案不變的基礎(chǔ)上，增加磷酸西格列汀(默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為100 mg/片，批準(zhǔn)文號H20090834)，100 mg/d，共6個(gè)月?；颊哂谖鞲窳型≈委熐昂缶粢?4 h采集空腹靜脈血，離心分離血清(離心半徑5 cm,5 000 r/min, 10 min，4 ℃)后,置于-70 ℃冰箱保存。檢測：空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、HbA1c、AER、TGF-β1、PDGF-BB、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)；并測量血壓。采用HOMA模型公式評估胰島素抵抗程度和胰島β細(xì)胞功能：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG- FINS)/22.5。胰島素分泌指數(shù)(HOMA-IS)=20×(FINS)/(FPG-3.5)。比較治療前后血糖、胰島素、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、血脂等指標(biāo)的變化，以及糖尿病腎病相關(guān)指標(biāo)AER、TGF-β1和PDGF-BB水平的變化。

1.3檢測方法

血糖使用雅培公司試劑及HITACHI7020儀器檢測；胰島素使用四川邁克生物科技股份有限公司試劑及ARCHITECT PLUS儀器化學(xué)發(fā)光法檢測；HbA1c使用BIO-RAD公司試劑及VARIANTⅡ儀器高壓液相法檢測；AER使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司試劑及OLYMPUS公司AU5400儀器經(jīng)免疫透射比濁法檢測。血脂采用中生北控生物科技股份有限公司試劑及雅培公司Accelerator APS儀器檢測，TC使用CHOD-PAP法檢測， HDL-C和LDL-C使用直接法-過氧化氫酶清除法檢測，TG使用GPO-PAP法檢測；血清TGF-β1和PDGF-BB水平均采用上海森雄事業(yè)有限公司儀器及試劑ELISA法檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1NGT組和2型糖尿病腎病組的相關(guān)生化指標(biāo)比較

兩組年齡、DBP、TC、HDL-C和LDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2型糖尿病腎病組BMI、TG、SBP、FPG、PPG、HbA1c、FINS以及HOMA-IR顯著高于NGT組(P<0.05)，而HOMA-IS低于NGT組 (P<0.05)。與NGT組相比，2型糖尿病腎病組患者的血漿TGF-β1和 PDGF-BB水平顯著升高(P<0.05) (表1)。

表1　NGT組和2型糖尿病腎病組各項(xiàng)指標(biāo)比較 ±s)

2.2西格列汀治療對2型糖尿病腎病組的影響

與治療前比較，2型糖尿病腎病組患者加用西格列汀治療6個(gè)月后， BMI、FPG、PPG、HbA1c、FINS、 HOMA-IR、SBP和TG下降，HOMA-IS升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；DBP、TC、LDL-C和HDL-C無明顯變化(P>0.05)(表2)。

表2　西格列汀治療對2型糖尿病腎病組的影響±s)

2.3西格列汀治療對2型糖尿病糖尿病腎病組患者AER、TGF-β1和 PDGF-BB水平的影響

2型糖尿病腎病組患者加用西格列汀治療6個(gè)月后不僅血糖降低，且AER、血漿TGF-β1和PDGF-BB水平顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

2.4TGF-β1和PDGF-BB與生化代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

2型糖尿病腎病組患者AER水平與病程(r=0.560,P<0.001)、FPG(r=0.236,P=0.033)、PPG(r=0.431,P<0.001)、HbA1c (r=0.552,P<0.001)、TGF-β1(r=0.774,P<0.001)以及PDGF-BB (r=0.758,P<0.001)呈正相關(guān)。以AER為因變量，以年齡、病程、BMI、HbA1c、FPG、PPG、FINS、血清TGF-β1和PDGF-BB、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C和HDL-C水平為自變量進(jìn)行多元回歸分析表明：在2型糖尿病腎病患者中TGF-β1 (B=0.866，P<0.001)和PDGF-BB (B=0.078,P<0.001)是影響血清AER水平的獨(dú)立相關(guān)因素。

表3　AER、TGF-β1和PDGF-BB治療前后比較

3討論

研究[12]表明，在糖尿病大鼠模型中，二肽基肽酶Ⅳ抑制劑西格列汀可通過抗炎癥作用減輕糖尿病導(dǎo)致的腎臟損傷。西格列汀能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠腎臟功能和結(jié)構(gòu)的損害，其機(jī)制可能與抑制TGF-β1及PDGF-BB有關(guān)[13]。然而，西格列汀治療是否會對2型糖尿病腎病患者循環(huán)中的TGF-β1和PDGF-BB水平產(chǎn)生影響，目前尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病腎病患者加用西格列汀治療后，血糖、HbA1c、HOMA指數(shù)均較治療前有顯著改善；同時(shí)SBP和TG水平降低，這與既往文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道相符。經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病腎病血清TGF -β1和PDGF-BB水平顯著高于正常糖耐量受試者，而經(jīng)西格列汀治療后上述患者的血清TGF-β1和PDGF-BB水平顯著降低。

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病腎病患者中，AER與FPG、TGF-β1、PDGF-BB水平呈正相關(guān)，而TGF-β1和PDGF-BB是AER的獨(dú)立影響因素，表明西格列汀有可能通過影響循環(huán)中的TGF-β1及PDGF-BB水平從而降低2型糖尿病腎病患者的AER，在延緩2型糖尿病腎病的發(fā)展中起著一定作用。此外，由于本研究中西格列汀治療的2型糖尿病腎病患者例數(shù)相對較少，可能會影響研究結(jié)果，因此要明確評價(jià)其在2型糖尿病腎病治療中的作用，尚需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究。

參考文獻(xiàn)

[1]劉玉倩,寧均,劉青.2型糖尿病腎病患者血清中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7及轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平的變化及意義[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(8):2030-2032.

[2]金秀平,吳朋飛,魏劍芬.二甲雙胍及瑞格列奈對糖尿病慢性腎臟疾病患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平的影響[J].中國糖尿病雜志,2014,22(4):331-333.

[3]徐豐博,劉惠蘭,孫懿.血漿纖溶酶原激活物抑制物1及血清轉(zhuǎn)化生長因子β與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究[J].臨床薈萃,2012,27(3):210-212,216.

[4]于倩,張沫,劉德敏.TGF-β1、CTGF基因的過表達(dá)與早期糖尿病腎病關(guān)系的研究[J].天津醫(yī)藥,2012,40(3):262-265.

[5]李廣秋,袁建喜.糖尿病腎病患者轉(zhuǎn)化生長因子-β1與同型半胱氨酸水平的變化及臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2012,9(23):2983-2984.

[6]甘林望,彭素英,李乾程,等.血小板源性生長因子與腎臟纖維化相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2013,53(14):87-89.

[7]張浩然,孫洞簫,周盾.血小板源性生長因子與腎小球硬化的關(guān)系[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,50(6):111-115.

[8]王冰,孫焱,張焱,等.西格列汀對2型糖尿病尿微量白蛋白的影響及機(jī)制[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(8):3607-3608.

[9]王菁楠,顧明君,趙澤飛,等.西格列汀對2型糖尿病腎損害患者尿微量白蛋白的影響[J].中國新藥與臨床雜志,2013,32(4):289-292.

[10] Mori H,Okada Y,Arao T,etal.Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig,2014,5(3): 313-319.

[11] Mega Cristina,Teixeira de Lemos Edite,Vala Helena,etal.Diabetic nephropathy amelioration by a low-dose sitagliptin in an animal model of type 2 diabetes (zucker diabetic fatty rat)[J].Experimental Diabetes Research,2011,2011: 1-12.

[12] Kodera R,Shikata K,Takatsuka T,etal.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor ameliorates early renal injury through its anti-inflammatory action in a rat model of type 1 diabetes[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,443(3): 828-833.

[13] Li J,Guan M,Li C,etal.The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin protects against dyslipidemia-related kidney injury in Apolipoprotein E knockout mice[J].Int J Mol Sci,2014,15(7): 11416-11434.

[14] Weir MR,Hollenberg NK,Remuzzi G,etal.Varying patterns of the antihypertensive and antialbuminuric response to higher doses of renin-angiotensin-aldosterone system blockade in albuminuric hypertensive type 2 diabetes mellitus patients[J].J Hypertens,2011,29(10): 2031-2037.

[15] Yang W,Chen L,Ji Q,etal.Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride (both in combination with metformin) and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China,South Korea and India: a 16-week,randomized,double-blind,active control trial[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(1): 81-88.

[16] Kawasaki I,Hiura Y,Tamai A,etal.Sitagliptin reduces the urine albumin-to-creatinine ratio in type 2 diabetes through decreasing both blood pressure and estimated glomerular filtration rate[J].J Diabetes,2015,7(1): 41-46.

Effects of Sitagliptin on Transforming Growth Factor-β1 and Platelet-derived Growth Factor-BB in Patients with Diabetic Nephropathy

YangFan1,JiangXiaolan1,WangJia1,LeiXiuyong1,LiKe2△.

1.DepartmentofGeneralPractice,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu610072,China; 2.DepartmentofEndocrinology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China

【Abstract】ObjectiveTo study the effects of sitagliptin on transforming growth factor-β1(TGF- β1) and platelet derived growth factor-BB(PDGF-BB) in patients with diabetic nephropathy. Methods82 diabetic patients with poor glycemic control undergoing single antidiabetic-drug treatment with metformin were added with sitagliptin for 6 months in their treatment. Levels of blood glucose, AER, FBG, TGF-β1and PDGF-BB were measured before and after treatment and the relationship between sitagliptin treatment and AER, plasma TGF-β1, PDGF-BB were analyzed. ResultsThe levels of FPG, PPG, HbA1c and HOMA-IR were decreased while HOMA-IS was increased (P<0.05) after treatment with sitagliptin. Meanwhile, the levels of AER, plasma TGF-β1 and PDGF-BB were decreased(P<0.05). ConclusionTreatment with sitagliptin can significantly reduce levels of glucose, plasma TGF-β1, PDGF-BB and AER in patients with diabetic nephropathy.

【Key words】Sitagliptin; Diabetic nephropathy; Transforming growth factor-β1; Platelet-derived growth factor-BB; Albumin excretion rate

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.005

*基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生廳科研基金(No:120116);重慶市自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助項(xiàng)目(No:cstc2011jjA100778)

通信作者：△李鈳，E-mail：nickymycin@163.com

【中圖分類號】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2027.048.html

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