可逆性膽堿酯酶抑制劑治療腦小血管病所致認知功能障礙的電生理研究

韋佳　張毅　張惠琴　周麗雅　董通

可逆性膽堿酯酶抑制劑治療腦小血管病所致認知功能障礙的電生理研究

韋佳張毅張惠琴周麗雅董通

730030 甘肅省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要:目的觀察可逆性膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊對腦小血管病(CSVD)所導(dǎo)致的認知功能障礙(CI)患者在神經(jīng)電生理方面的影響。方法將60例CSVD合并CI患者按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例，兩組均給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多奈哌齊治療，每晚睡前服用，連服4周。分別于治療前、后進行定量腦電圖(qEEG)和事件相關(guān)電位(ERP)P300檢查，比較兩組患者全腦δ+θ 波與α+β 波比值和P300值變化。結(jié)果兩組患者用藥后(δ+θ)/(α+β)值均較治療前下降，且治療組治療后較對照組低(P<0.05)；與治療前比較，治療組P300潛伏期縮短、波幅增高(P<0.05)，而對照組患者治療前后P300值變化無統(tǒng)計學(xué)差異(P> 0.05)。結(jié)論CSVD所致CI患者經(jīng)多奈哌齊治療后神經(jīng)電生理指標發(fā)生變化，推測多奈哌齊對CSVD所致CI患者認知功能有所改善。

關(guān)鍵詞:腦血管障礙；腦小血管病；認知障礙；膽堿酯酶抑制劑；多奈哌齊；定量腦電圖；事件相關(guān)電位，P300

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由于顱內(nèi)小動脈、微動脈、微靜脈及毛細血管病變導(dǎo)致的皮質(zhì)下深部結(jié)構(gòu)損害的一組異質(zhì)性較大的癥候群，目前臨床工作中狹義概念的CSVD主要是指腦小動脈和微動脈受累的疾病[1]。CSVD是導(dǎo)致老年人認知衰退及功能喪失的主要原因之一，有學(xué)者認為CSVD通過破壞額葉-皮層下環(huán)路引起認知功能障礙(cognitive impairment，CI)[2]。目前，臨床上評定CI主要是根據(jù)臨床心理學(xué)量表、患者及其家屬所述病情做出判斷，缺少客觀的評價標準；而神經(jīng)電生理方法如定量腦電圖(quantitative electroencephalogram，qEEG)和事件相關(guān)電位(event related potential，ERP)P300檢測作為平行的認知功能評定手段，可為觀測CI患者的病情變化及藥物治療效果提供客觀依據(jù)。本研究以CSVD所致CI患者為研究對象，觀察多奈哌齊治療CI患者的神經(jīng)電生理指標變化情況。

1對象和方法

1.1病例選擇選擇2013-06-2014-06作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者60例，按隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男14例，女16例，年齡40～74歲，平均(55.2±7.9)歲，病程4.8～8.0個月，平均(6.7±1.1)個月，伴高血壓者20例，高血脂者13例，糖尿病者10例，冠心病者7例。對照組30例，男22例，女8例，年齡38～68歲，平均(51.1±9.2)歲，病程5.0～8.6個月，平均(7.1±1.2)個月，伴高血壓者22例，高血脂者10例，糖尿病者15，冠心病者4例。

1.1.1納入標準： (1)影像學(xué)和臨床特點符合CSVD診斷標準[3-4]：MRI掃描特點包括：T2像上白質(zhì)高信號(或稱白質(zhì)疏松癥)和腔隙性腦梗死(以下簡稱“腔梗”，指直徑3～15 mm由腦脊液填充的假定血管源性空腔并伴隨周圍邊緣FLAIR像高信號)。關(guān)鍵部位的腔梗包括內(nèi)囊、基底節(jié)、海馬、腦橋、額顳葉內(nèi)側(cè)及枕葉等部位小的梗死灶；皮層下白質(zhì)病變表現(xiàn)為皮層下多發(fā)點狀T2高信號；Binswanger病為側(cè)腦室周圍白質(zhì)對稱性、彌漫性斑片狀T2高信號。臨床特點包括：白質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn)包括執(zhí)行功能受損、注意力不集中、記憶力和計算力減退、性格及情緒改變等，腔梗臨床表現(xiàn)包括典型的如純運動性輕偏癱、純感覺性卒中、運動感覺性卒中、共濟失調(diào)性輕偏癱、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征，不典型的如孤立構(gòu)音障礙、孤立共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙伴單側(cè)面癱等。(2)CI評估：由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的1位研究者通過蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)嚴格按操作說明評估。MoCA評估包括視空間執(zhí)行功能(交替連線測驗、復(fù)制立方體、畫鐘)，語言能力(命名、重復(fù)句子、語言流暢性)，注意力和計算力(順背倒背、 警覺性、計算力)，延遲回憶，抽象思維，以及定向力(時間、地點定向力)。量表總分30分，受教育年限小于等于12年者加1分，小于26分為異常，即符合納入標準者。(3)年齡小于85歲，研究對象及其家屬知情同意。

1.1.2排除標準： (1)存在導(dǎo)致認知障礙的其他疾病，如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、路易小體癡呆、帕金森病、多發(fā)性硬化、先天發(fā)育異常、代謝或感染性腦病、中毒等；(2)既往有雙相情感障礙、抑郁癥或器質(zhì)性精神障礙；(3)偏癱及存在影響評估的交流障礙如語言、視覺、聽覺障礙等；(4)合并有嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及甲狀腺疾病者；(5)影像學(xué)提示孤立的關(guān)鍵部位大面積梗死，如丘腦、主側(cè)額葉、顳葉等；(6)頭頸部CTA/MRA檢查提示責任側(cè)血管存在50%以上狹窄或不穩(wěn)定斑塊，心電圖或心臟超聲檢查提示心源性栓塞可能。

1.2方法

1.2.1治療措施：兩組病例均積極治療缺血性改變，給予改善微循環(huán)、抗血小板及應(yīng)用腦保護劑和神經(jīng)營養(yǎng)劑治療，同時針對合并高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病者給予藥物對癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用多奈哌齊(由衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片5 mg)5 mg口服，每晚睡前服用，連服4周。

1.2.2qEEG檢查：在安靜、電屏蔽檢查室內(nèi)進行，被試者于上午早餐后，在保持安靜、閉目、舒適坐位狀態(tài)下檢測，由同一個腦電圖醫(yī)師進行檢查。采用SALAR1848型數(shù)字化腦電監(jiān)護儀檢查，選用頭皮盤狀電極，按國際10-20系統(tǒng)放置電極，做16導(dǎo)單極導(dǎo)聯(lián)采樣(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6)，A1、A2為參考電極。EEG信號以8 s為1個采樣單元，采集10個單元，對無偽差跡信號進行分析。計算出各個頻帶的絕對功率值及(δ+θ)/(α+β)值。功率譜劃分：δ(0.8～3.9 Hz)、θ(4.0～7.9 Hz)、α(7.8～12.9 Hz)、β(13.0～20.0 Hz)，選取(δ+θ)/(α+β)值作為觀察評估指標[5]。

1.2.3ERP-P300檢查：采用丹麥丹迪公司生產(chǎn)的KEYPOINT-4肌電誘發(fā)電位儀進行檢測，電極為針電極，按國際腦電圖學(xué)會10/20系統(tǒng)放置。將記錄電極置于CZ點，參考電極置于A1或A2，接地電極為FPZ點，電極皮膚阻抗在5 kΩ以下。檢查時患者清醒、放松、閉目并集中注意。采用聽覺“oddball”范式刺激受試者雙耳，靶刺激頻率2 kHz，隨機出現(xiàn)占20%，非靶刺激頻率1 kHz，占80%。刺激寬度25 ms，聲音強度為主觀聽閾基礎(chǔ)上加60 dB，平均疊加30～50次至波形穩(wěn)定。測試前，向受試者說明目的和要求并讓其充分理解，并指出有兩種不同音調(diào)的短音，告訴其選聽其中高頻率的短音，并注意用心計算其出現(xiàn)的總次數(shù)。檢查結(jié)束時，詢問受試者共聽到高頻率短音的次數(shù)，即不規(guī)則隨機出現(xiàn)的靶刺激的數(shù)目，并測量靶刺激引出的P300潛伏期(P3PL)及波幅(Amp)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)分析采用SPSS11.0軟件，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)治療前、后的數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗，兩組間數(shù)據(jù)比較采用兩樣本t檢驗。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

與治療前比較，治療組和對照組患者治療后(δ+θ)/(α+β)值均下降(P<0.05)，治療組患者P3PL縮短、Amp增高(P<0.05)，而對照組患者P300變化無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組間治療前qEEG參數(shù)和P300值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但經(jīng)治療后，治療組患者(δ+θ)/(α+β)值較對照組降低(P<0.05)。具體結(jié)果見表1、表2。

表 1　兩組CSVD患者治療前后(δ+θ)/(α+β)

注： CSVD：腦小血管病，表2同

3討論

CSVD是引起老年人血管性CI的主要原因。目前，治療CI主要以提高和穩(wěn)定腦組織內(nèi)乙酰膽堿系統(tǒng)的代謝功能作為主要靶點?？赡嫘阅憠A酯酶抑制劑可通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酶，增加對突觸間隙乙酰膽堿水平，提高記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，從而增強大腦信息的傳遞，起到改善大腦學(xué)習(xí)記憶、提高患者生活質(zhì)量的目的。多奈哌齊是第二個經(jīng)FDA批準的一種可逆的、相對特異性膽堿酯酶抑制劑，其治療CI的療效肯定。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實鹽酸多奈哌齊可以改善CI，其中對執(zhí)行功能的改善最為顯著，對記憶力、生活自理能力和整體功能也有明顯改善，其不良反應(yīng)輕微[6-7]。

目前臨床上評定CI主要是根據(jù)臨床心理學(xué)量表、患者及其家屬所述病情做出判斷，缺少客觀的評價標準。EEG屬腦功能檢測，一旦出現(xiàn)腦認知功能障礙即有腦電波異常改變，因而病變早期EEG檢查有較明顯的優(yōu)勢，已有報道EEG 檢測CI的敏感度高于臨床量表[8]。CI患者常規(guī)EEG的表現(xiàn)為δ和θ波活動增多，α和β波活動減少；且CI越嚴重，腦電活動就越慢(即δ、θ慢波活動越多，α、β波活動越少)，EEG異常改變越嚴重，可見患者的EEG 改變與其CI程度平行[9]。qEEG功率譜分析技術(shù)將定性描述腦電波改變的方式轉(zhuǎn)為定量化，可通過具體數(shù)值直接反映α、β、θ、δ頻段腦電波的變化情況，通過(δ+θ)/(α+β)值更客觀地反映認知功能損害程度、評估認知功能改善程度，是臨床科研的得力手段[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：用藥后兩組患者(δ+θ)/(α+β)值較用藥前均下降，且經(jīng)多奈哌齊治療后患者(δ+θ)/(α+β)值較常規(guī)治療組降低，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多奈哌齊在一定程度上可以改善CI患者腦電活動的慢化程度。

另外，ERP-P300電位是一種較為成熟的認知電位，P300評測認知功能的主要指標是Amp和P3PL。P3PL主要反映的是大腦對信息進行識別、處理的速度[11]，而P300 Amp則反映大腦對外界信息的感受能力及信息加工過程中大腦資源有效動員的程度[12]。一方面，循證醫(yī)學(xué)研究證實P300是認知功能研究中比較客觀、敏感、特異的檢查手段，能及早發(fā)現(xiàn)認知損害，且檢查不受患者文化程度和時間的限制[13-15]。CI患者主要表現(xiàn)為P3PL延長，Amp降低，且P3PL的延長與認知障礙程度呈正相關(guān)[16-17]。另一方面，P300也能較客觀地評價CI的治療效果及康復(fù)程度[18-20]，即在有效的康復(fù)和藥物治療下，隨著認知功能的改善，P3PL縮短，Amp有所提高。本試驗結(jié)果顯示，經(jīng)過多奈哌齊治療后，CI患者P3PL縮短、Amp有所增高。這與上述文獻結(jié)果一致。

表 2　兩組CSVD患者治療前后P3PL及Amp比較

注：P3PL：P300的潛伏期；Amp：波幅

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，CSVD患者經(jīng)多奈哌齊治療后，可使患者(δ+θ)/(α+β)值下降，P3PL縮短，Amp增高，表明多奈哌齊對CSVD所致CI患者神經(jīng)電生理方面有一定的改善作用。由于本研究樣本數(shù)較少，且尚未對諸如高血壓程度、頸動脈斑塊等因素進行分層分析，故多奈哌齊對CSVD患者的qEEG及ERP-P300檢查指標的確切影響，尚需進一步研究。

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(本文編輯：時秋寬)

Electrophysiological studies of treatment with reversible acetylcholinesterase inhibitor in cognitive impairment caused by cerebral small vessel disease

WEIJia,ZHANGYi*,ZHANGHuiqin,ZHOULiya,DONGTong.

*DepartmentofNeurology,GansuProvincialHospital,LanzhouGansu730030,ChinaCorresponding author: ZHANG Yi，Email: zhangyi9310@21cn.com

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the effect of reversible acetylcholinesterase inhibitor (donepezil) evaluated by electrophysiological test in patients with cognitive impairment(CI) caused by cerebral small vessel disease(CSVD). MethodsSixty CSVD patients with CI were randomly divided into the treatment group and the control group (30 patients in each group)． Besides the routine treatment in both two groups, 30 patients in the treatment group were treated with donepezil before sleep every night for 4 weeks. (δ+θ)/(α+β)(DTABR) and P300 were measured both before and after treatment by quantitative electroencephalography(qEEG) and event-related potentials(ERP) P300 in two groups. ResultsFirstly, the improvement in qEEG which means lower (δ+θ)/(α+β) was found in both groups after treatment(P<0.05), moreover, the (δ+θ)/(α+β) in the treatment group was lower than that in the control group(P<0.05). Secondly, donepezil induced the lower P300 latency and higher P300 amplitude in the patients with CSVD after treatment(P<0.05). However, there was no significant difference of P300 in the control group before and after the treatment (P>0.05). ConclusionsAfter treatment with donepezil，the neuroelectrophysiologic parameters changed in patients with CI caused by CSVD. So we speculate that donepezil may improve the cognitive function in patients with CI induced by CSVD.

Key words:cerebrovascular disorders; cerebral small vessel disease; cognition disorders; cholinesterase inhibitors; donepezil;qEEG; event-related potentials, P300

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.008

通訊作者：張毅，Email：zhangyi9310@21cn.com

中圖分類號：R743

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0034-04

(收稿日期：2015-09-09)