自發(fā)性腹膜炎的診治進(jìn)展

王蜀強(qiáng)，楊興祥

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

自發(fā)性腹膜炎的診治進(jìn)展

王蜀強(qiáng)，楊興祥

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

自發(fā)性腹膜炎是肝硬化或者重型肝炎等重癥肝損害患者的一種常見并發(fā)癥，是指無任何鄰近組織炎癥(如腸穿孔、腸膿腫)的情況下發(fā)生的腹水感染。近年研究表明，重癥肝損害患者自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率為10%～30%。細(xì)菌移位是自發(fā)性腹膜炎發(fā)生的關(guān)鍵。自發(fā)性腹膜炎的診斷依據(jù)主要來自于診斷性腹腔穿刺后腹水的相關(guān)檢查。積極診斷以及有效的抗生素治療對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。既往曾發(fā)生SBP的患者應(yīng)長期預(yù)防性抗感染治療。

自發(fā)性腹膜炎；感染；腹水

自發(fā)性腹膜炎是肝硬化或者重型肝炎等重癥肝損害患者的一種常見并發(fā)癥，是指無任何鄰近組織炎癥(如腸穿孔、腸膿腫)的情況下發(fā)生的腹膜和(或)腹水的細(xì)菌感染。1893年在法國就有類似自發(fā)性腹膜炎表現(xiàn)的相關(guān)記載[1]。1964年Conn[2]在世界上首次報(bào)道自發(fā)性腹膜炎。近年研究表明，重癥肝損害患者自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率為10%～30%[3]。如不及時(shí)診治會進(jìn)一步加重肝臟損害，誘發(fā)感染性休克、肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血等，嚴(yán)重者甚至死亡[2，4]。早期報(bào)道自發(fā)性腹膜炎病死率達(dá)到90%[2]。近年來診治水平提高死亡率仍高達(dá)20%～40%[4]。因此早期診斷和及時(shí)治療自發(fā)性腹膜炎對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

1 自發(fā)性腹膜炎的病原學(xué)

目前發(fā)現(xiàn)可以引起自發(fā)性腹膜炎的細(xì)菌種類有70多種，但自發(fā)性腹膜炎常以單一病原菌感染為主。革蘭陰性與革蘭陽性細(xì)菌的比例分別為70%與30%左右[5]。革蘭陰性菌以大腸桿菌為主，其次為肺炎克雷伯桿菌，還包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌等[6]。革蘭陽性菌以肺炎鏈球菌最為常見，還包括其他鏈球菌、糞腸球菌以及金黃色葡葡球菌等[7]，見表1。但金葡萄感染一般較少見，常與接受腹腔-頸靜脈分流術(shù)安裝單向硅管或腹水回輸?shù)炔僮饔嘘P(guān)[6]。近年革蘭陽性菌所致的自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率有所上升。盡管腸道菌群主要以厭氧菌為主，但腹水還保持了較高的抗厭氧菌活性，腹水厭氧菌的感染率較低，約占總感染病例的10%以下。

表1 腹水感染的致病菌[6] (%)

2 自發(fā)性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制

對于有導(dǎo)尿管或其它侵襲性操作的患者，侵襲部位可能是其感染源。無侵襲性操作的患者病原菌主要來源于腸道，源于腸外如呼吸道、泌尿道或皮膚非常少。自發(fā)性腹膜炎發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為由腸道細(xì)菌過度生長、腸黏膜通透性改變、細(xì)菌移位和機(jī)體免疫力下降這四個(gè)重要部分組成，它們相互聯(lián)系、相互影響。其中細(xì)菌移位是自發(fā)性腹膜炎發(fā)生的必備條件[8]。肝硬化或者重型肝炎患者腸蠕動(dòng)能力下降，膽汁分泌異常，抗酸治療造成低胃酸和營養(yǎng)不良等因素導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度生長[9]。門脈高壓和腹水壓迫等致使腸壁血流減慢、胃腸道淤血，腸黏膜血管的擴(kuò)張，黏膜固有層的水腫，腸壁黏膜通透性增加[10]。腸黏膜屏障功能的受損，局部黏膜免疫反應(yīng)能力的下降，機(jī)體中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)以及腹水中調(diào)理素活性的下降[11]，過度增生的腸道細(xì)菌通過主動(dòng)細(xì)胞滲透、融合、吸收以及巨噬細(xì)胞吞噬等機(jī)制進(jìn)入腸系膜淋巴系統(tǒng)并進(jìn)入體循環(huán)[12]，再通過毛細(xì)血管與腹膜交換間隙進(jìn)入腹腔，導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎。部分細(xì)菌亦可能通過自身的鞭毛運(yùn)動(dòng)進(jìn)入腹腔造成腹腔感染。

3 自發(fā)性腹膜炎的危險(xiǎn)因素

自發(fā)性腹膜炎的危險(xiǎn)因素包括：①血清總膽紅素水平：血清膽紅素>2.5 mg/dl 是肝硬化并自發(fā)性腹膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。②腹水白蛋白含量：腹水白蛋白<10 g/L是導(dǎo)致肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。③Child-pugh分級亦是肝硬化并自發(fā)性腹膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同分級自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率為C級>B級>A級[14]。④消化道出血病史：肝硬化腹水患者如有消化道出血病史，其并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的危險(xiǎn)性顯著增加[15]。⑤既往自發(fā)性腹膜炎史：自發(fā)性腹膜炎初次治愈后6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率約43%，1年時(shí)約69%；Ho等[16]報(bào)道68例自發(fā)性腹膜炎患者中9例發(fā)生過2次自發(fā)性腹膜炎，3例曾先后發(fā)作3次。⑥其他因素：如腹瀉、呼吸道感染、內(nèi)鏡治療、電解質(zhì)紊亂、腎損害、肝性腦病等可增加自發(fā)性腹膜炎發(fā)生的危險(xiǎn)性。

4 自發(fā)性腹膜炎的臨床表現(xiàn)

自發(fā)性腹膜炎的臨床表現(xiàn)常常缺乏特異性。小部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹脹、腹痛、腹部壓痛以及反跳痛等腹膜炎典型表現(xiàn)。但多數(shù)患者起病隱匿，癥狀輕微[1，7]，甚至大約13%的患者沒有癥狀或體征[17]。常見的癥狀包括輕度發(fā)熱、彌散性輕微腹痛、腹水短期內(nèi)明顯增加、利尿劑治療失敗、不明原因的肝性腦病等癥狀[7]，見表2。

5 診斷

多數(shù)自發(fā)性腹膜炎患者的臨床癥狀、體征不明顯。因此，自發(fā)性腹膜炎診斷依據(jù)主要來自于診斷性腹腔穿刺行腹水的相關(guān)檢查。目前認(rèn)為診斷性腹腔穿刺術(shù)是一個(gè)比較安全的檢查方式，當(dāng)然偶爾也會出現(xiàn)并發(fā)癥，但發(fā)生率很低[18]。 主要的穿刺風(fēng)險(xiǎn)包括出血(腹腔積血和腹壁血腫)、內(nèi)臟穿孔、穿刺部位感染或者腹膜炎。超聲引導(dǎo)下穿刺可減少出血及內(nèi)臟穿孔等風(fēng)險(xiǎn)[19]。改善患者凝血功能障礙后再進(jìn)行穿刺可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，但花費(fèi)巨大，不具有成本效益[6]。

表2 腹水感染的癥狀和體征 (%)

5.1 腹水培養(yǎng) 腹水培養(yǎng)陽性是確診自發(fā)性腹膜炎的金指標(biāo)。但普通的腹水培養(yǎng)陽性率低，僅為40%左右，采用床旁血培養(yǎng)瓶(厭氧及需氧)進(jìn)行腹水培養(yǎng)可將陽性率提高到80%[20]，培養(yǎng)陰性并不能排除自發(fā)性腹膜炎。同時(shí)，腹水培養(yǎng)需要的周期長，不能滿足快速診斷的臨床需求。

5.2 腹水多形核白細(xì)胞(PMN) 目前認(rèn)為腹水PMN>250×106/L是自發(fā)性腹膜炎早期敏感特異性指標(biāo)，也有報(bào)道稱腹水PMN>500×106/L時(shí)特異性最高[21]。由于穿刺等或嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙所引起血性腹水(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×103/ml)，可致腹水白細(xì)胞及PMN升高，可用每250個(gè)紅細(xì)胞減去1個(gè)PMN計(jì)數(shù)的校正方法來計(jì)算腹水PMN。

5.3 白細(xì)胞酯酶試紙(LERS) LERS是一種快速反映腹水中白細(xì)胞水平的方法，已廣泛用于腦膜炎、尿路感染及腹膜透析后的腹膜炎診斷。

PMN釋放出白細(xì)胞酯酶，可水解三羥五苯吡咯氨基酸酯，水解出的三羥五苯吡咯與重鹽反應(yīng)，生成一種紫羅蘭色的含氮染料，該含氮染料的多少與PMN計(jì)數(shù)正相關(guān)，可以根據(jù)顏色的深淺來估算PMN數(shù)量[22]。研究表明，LERS敏感性為45%～100%，特異性81%～100%，陽性預(yù)測值42%～100%，陰性預(yù)測值87%～100%[23]。盡管LERS仍不能完全取代傳統(tǒng)的PMN計(jì)數(shù)法，但LERS操作簡單、方便、快速，價(jià)格便宜，對使用的環(huán)境無特殊要求，可做為自發(fā)性腹膜炎的初篩方法應(yīng)用于臨床。

5.4 補(bǔ)體及免疫球蛋白 Yildirim等研究報(bào)道自發(fā)性腹膜炎患者血清和腹水C3、C4、IgM、IgA 以及IgG均明顯升高[24]，而且該項(xiàng)檢測簡便、經(jīng)濟(jì)，可常規(guī)檢測來反映是否存在腹水感染。但血清和腹水補(bǔ)體及免疫球蛋白升高也可見于結(jié)核性腹膜炎和癌性腹水。

5.5 腹水乳鐵蛋白(AFLAC) AFLAC在體液中與中性粒細(xì)胞呈比例出現(xiàn)，因此考慮可作為腹水是否感染的一項(xiàng)指標(biāo)。 Parsi 等[25]報(bào)道自發(fā)性腹膜炎患者AFLAC明顯高于非自發(fā)性腹膜炎患者，其臨界值為242 ng/ml時(shí)，診斷SBP的敏感性和特異性可達(dá)96%和97%，因此AFLAC有望成為簡單且快速診斷肝硬化腹水患者并發(fā)自發(fā)性腹膜炎敏感且特異的指標(biāo)。

5.6 腹水硝酸鹽含量 自發(fā)性腹膜炎患者腹水中NO和硝酸鹽含量會升高[26]。因NO存在時(shí)間短且易擴(kuò)散，因此測量腹水中的硝酸鹽就成為反映細(xì)菌感染的間接指標(biāo)。Torun等[27]研究發(fā)現(xiàn)該法診斷自發(fā)性腹膜炎的敏感性和陽性預(yù)測值只有13%和40%，可見該指標(biāo)尚不能很好地診斷自發(fā)性腹膜炎。

5.7 細(xì)胞因子 Kim等[28]研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎組血清單核細(xì)胞超化蛋白(MCP)-1及腹水IL-10的值明顯高于非自發(fā)性腹膜炎組。Martinez-Bru等[29]研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎時(shí)患者血清和腹水IL-8顯著高于非感染者。相關(guān)研究報(bào)道自發(fā)性腹膜炎時(shí)肝炎病毒及(或)內(nèi)毒素不斷刺激肝內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6及其他炎性因子。因此認(rèn)為監(jiān)測MCP-1、IL-10、IL-8、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子對自發(fā)性腹膜炎診斷判斷療效和預(yù)后有一定價(jià)值。

5.8 基因檢測 相關(guān)研究表明基于16 S rDNA的PCR技術(shù)聯(lián)合HRMA統(tǒng)計(jì)方法，臨床敏感性及特異性較傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)明顯升高[30]，但存在不易開展的問題。

5.9 降鈣素原 Viallon等研究發(fā)現(xiàn)血清降鈣素原水平能有效診斷自發(fā)性腹膜炎。其臨界值為0.75 ng/ml時(shí)，診斷SBP的敏感性和特異性可達(dá)95%和98%[31]。但也有研究不完全認(rèn)可降鈣素原在診斷自發(fā)性腹膜炎上的價(jià)值[32]。

5.10 其他如腹水CRP[32]和內(nèi)毒素等也可作為診斷自發(fā)性腹膜炎的參考指標(biāo)。以前推薦的SBP腹水pH≤7.35)或動(dòng)脈/腹水pH梯度≥0.1[33]現(xiàn)在已很少應(yīng)用。

5.11 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前廣為接受的是：①病史癥狀和(或)體征；② 腹水白細(xì)胞>500×106/L或腹水PMN>250×106/L；③腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性。具備上述標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)，并排除結(jié)核性癌性及繼發(fā)性腹膜炎所致腹水。另外凡肝硬化或重性肝炎合并腹水的患者出現(xiàn)下列情況，都應(yīng)高度懷疑自發(fā)性腹膜炎：不明原因發(fā)熱和腹痛，短期內(nèi)腹水明顯增加，肝腎功能迅速惡化，無誘因的肝性腦病，外圍血白細(xì)胞總數(shù)升高或不高但中性粒細(xì)胞增高，或僅有腹水PMN>250×106/L。

5.12 自發(fā)性腹膜炎的特殊類型

5.12.1 培養(yǎng)陰性的中性粒細(xì)胞腹水(CNNA) 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①腹水細(xì)菌培養(yǎng)陰性；②腹水PMN計(jì)數(shù)>250×106/L；③排除繼發(fā)性腹膜炎。CNNA也被認(rèn)為是自發(fā)性腹膜炎腹水培養(yǎng)假陰性的部分，其與傳統(tǒng)的SBP在臨床癥狀、體征、腹水分析、病死率及對抗生素治療的反應(yīng)性均無明顯差異[6]。

5.12.2 細(xì)菌性腹水(Bacterascites) 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性；②腹水PMN計(jì)數(shù)<250×106/L；③無明顯腹腔內(nèi)感染灶。對于存在全身炎癥或感染征象的細(xì)菌性腹水患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗感染治療。無全身炎癥或感染征象者應(yīng)該行第二次腹腔穿刺。如果腹水PMN計(jì)數(shù)>250×106/L和/或腹水培養(yǎng)為陽性，均按照自發(fā)性腹膜炎治療；如果腹水PMN計(jì)數(shù)<250×106/L且腹水培養(yǎng)為陰性，則不推薦治療[1，6]。

6 治療

自發(fā)性腹膜炎的病死率高，早期診斷和積極合理的應(yīng)用抗生素治療對改善預(yù)后提高生存率具有十分重要的意義。

6.1 一般對癥支持治療 患者臥床休息，輸注新鮮血漿、白蛋白[34]或免疫球蛋白等加強(qiáng)支持，輸注白蛋白1.5 g/kg第一日，1 g/kg ×3天，可以有效降低HRS和改善存活率。注意維持電解質(zhì)及酸堿平衡。

6.2 抗生素的應(yīng)用 在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)早期使用抗生素，同時(shí)需注意抗菌譜廣、避免肝腎毒性、足量、腹水濃度高等原則。如果腹水PMN>250×106/L，對于疑診的患者也應(yīng)該經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。選擇抗生素需要結(jié)合當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r[35]，選用主要針對革蘭陰性桿菌并兼革蘭陽性球菌，抗菌譜覆蓋可能的病原菌，尤其耐藥菌株或非典型病原菌感染。首選第三代頭孢菌素類藥物，其次為半合成青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類(已用此類藥物預(yù)防SBP者例外)，重癥患者選用碳青霉烯類抗生素。潛在腎毒性藥物，如氨基糖甙類藥物不推薦經(jīng)驗(yàn)性使用。根據(jù)治療反應(yīng)和細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果調(diào)整抗生素?？股刂委?8小時(shí)后需再次腹水檢查，如果腹水PMN計(jì)數(shù)較治療前下降<25%，則建議更換抗生素[36]。 抗感染治療療程根據(jù)歐洲肝病學(xué)會[37]推薦意見：頭孢菌素4 g/d與8 g/d療效相似，5日療程與10日療程相似；阿莫西林/克拉維酸鉀先靜脈，后口服好轉(zhuǎn)率和死亡率與頭孢菌素相似；環(huán)丙沙星靜脈7天，或靜脈2天，改為口服5天療效與頭孢菌素相似。國內(nèi)推薦療程3周，至少1周。

7 預(yù)后不良因素

研究表明，如果患者沒有自發(fā)性腹膜炎的臨床表現(xiàn)，自發(fā)性腹膜炎是通過診斷性腹水穿刺檢測診斷的，這次的腹膜炎對患者的預(yù)后不產(chǎn)生影響；反之如果患者出現(xiàn)了腹膜炎臨床表現(xiàn)后才明確診斷，則患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[38]，因此，盡早診斷自發(fā)性腹膜炎對于改善患者預(yù)后有極其重要的意義。出現(xiàn)腹膜炎表現(xiàn)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能為感染延長導(dǎo)致繼發(fā)性腎功能損害有關(guān)。高致死率從根本上與患者感染的嚴(yán)重程度無關(guān)，但長時(shí)間感染可產(chǎn)生大量內(nèi)毒素使內(nèi)臟血管擴(kuò)張，有效血容量下降，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性腎功能損害并可能出現(xiàn)肝腎綜合征的發(fā)生[39]。自發(fā)性腹膜炎的預(yù)后不良因素包括：肝腎綜合征、肝性腦病、上消化道出血、高膽紅素[40]等，因此及時(shí)治療上述不良因素可較好改善患者預(yù)后。

8 預(yù)防

一般預(yù)防措施包括戒酒、改善一般狀態(tài)和加強(qiáng)營養(yǎng)，維護(hù)固有腸道菌群的構(gòu)成、抑制各種致病菌的生長等。針對既往SBP發(fā)作史、上消化道出血、腹水蛋白<1.5 g/dl并且有腎功能損害的患者應(yīng)給予預(yù)防性應(yīng)用抗生素[41]。經(jīng)歷1次SBP發(fā)作的患者應(yīng)接受每日諾氟沙星(或甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲唑)長期預(yù)防性治療。肝硬化消化道出血患者應(yīng)予靜脈頭孢曲松或諾氟沙星以預(yù)防細(xì)菌感染。當(dāng)患者出血時(shí)可腸外給藥，能進(jìn)食后改為口服，總療程共7天。對肝硬化腹水患者，如腹水蛋白<1.5 g/dl，并且有腎功能損害(血肌酐>1.2 mg/dl、血尿素氮>25 mg/dl，血鈉<130 mmol/L)或肝衰竭(Child-Pugh>9分和血清膽紅素>3 mg/dl)應(yīng)長期應(yīng)用諾氟沙星(或甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑)。間歇應(yīng)用抗菌藥可導(dǎo)致菌群的耐藥[42]。因此，若需要用抗菌藥預(yù)防細(xì)菌感染，應(yīng)每日給藥。選擇性腸道除污藥物可導(dǎo)致感染菌株的改變(革蘭氏陽性菌成為優(yōu)勢菌)，但在高危患者使用有很好的成本效益比[43]。

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Progress in diagnosis and treatment of spontaneous bacterial peritonitis

WANG Shu-qiang，YANG Xing-xiang

(Department of Infection，Sichuan Academy of Medical Sciences&Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

YANGXing-xiang

Spontaneous bacterial peritonitis (SBP)is one of common complications in patients with severe liver damage such as liver cirrhosis or severe hepatitis.The complication has ascitic fluid infection without any intra-abdominal source of infection such as bowel perforation or bowel abscess.Recent studies showed that incidence of SBP in patients with severe liver damage was 10-30%.Bacterial translocation is the key mechanism in the pathogenesis of SBP.Ascitic paracentesis with relative examinations is diagnostic basis for SBP.Positive diagnosis and appropriate antibiotic therapy are very important for prognosis of the patients.The patients with past medical history of SBP should have a long-term antibiotic prophylaxis.

Spontaneous bacterial peritonitis； Infection； Ascites

楊興祥，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。四川省醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會副主任委員，四川省免疫學(xué)會感染免疫專業(yè)委員會副主任委員，全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組委員，四川省感染病學(xué)會委員。主要研究方向：肝病和感染性疾病。

R656.4+1

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1672-6170(2016)02-0042-05

2016-01-10)