慢性丙型肝炎抗病毒治療新進(jìn)展

黃仁剛，楊興祥

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

慢性丙型肝炎抗病毒治療新進(jìn)展

黃仁剛，楊興祥

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，HCV)感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病，包括肝硬化及肝癌。近年來HCV 的治療取得了突破性進(jìn)展，口服直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)具有較高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。HCV有3個(gè)主要的治療靶點(diǎn):NS3/4A 蛋白酶，NS5B 聚合酶和NS5A 復(fù)制復(fù)合體。DAAs治療方案的選擇需要考慮HCV基因型、初治還是既往治療失敗、有無肝硬化以及合并的基礎(chǔ)疾病等因素。本文介紹DAAs的臨床應(yīng)用方案以及在特殊人群中的應(yīng)用。

慢性丙型肝炎；直接抗病毒藥物；蛋白酶抑制劑；聚合酶抑制劑

全球慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，HCV)感染率約為2.8%，感染人數(shù)約1.85億，每年死亡病例約35萬例。我國約1000萬人感染HCV，共有4種主要基因型，以基因1b型為主，其次是2a、3a、3b及6a型，未發(fā)現(xiàn)基因4型和5型，報(bào)告發(fā)病率從2004年的3.03/10萬上升至2011年的12.97/10萬；國內(nèi)HCV感染者IL-28B基因型以rsl2979860 CC為主(84.1%)，對(duì)干擾素抗病毒治療應(yīng)答較好，聚乙二醇干擾素α(PEG-INF)聯(lián)合利巴韋林(RBV)仍然是我國現(xiàn)有治療HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。我國基因1型患者使用PEG-INF聯(lián)合RBV治療48周，超過85%的患者可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，而且快速病毒學(xué)應(yīng)答或者完全早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者SVR率超過90%，這種效果與國外的三聯(lián)治療效果相似[2]。但是，干擾素為基礎(chǔ)的治療常常面臨中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、消瘦、失眠、焦慮、抑郁、注射部位不適，甚至發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減低、誘發(fā)或加重自身免疫性疾??；RBV可能導(dǎo)致重度貧血等不良反應(yīng)。近年來直接抗病毒治療藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)迅速發(fā)展，丙型肝炎日益成為可治愈性疾病。

目前美國和歐洲國家廣泛使用全口服、無干擾素方案治療丙型肝炎，SVR率達(dá)到80%～100%，病程縮短，不良反應(yīng)明顯降低，依從性有很大提高。雖然中國內(nèi)尚無DAAs上市，但一部分對(duì)INF/RBV治療失敗，或有INF治療禁忌證的丙肝患者以及不愿意使用INF治療患者，自行通過各種途徑獲得DAAs并進(jìn)行治療。國內(nèi)和歐美多個(gè)丙型肝炎指南[1，3，4]對(duì)DAAs治療HCV的方案進(jìn)行了詳細(xì)的說明。本文結(jié)合美國AASLD-ISDA 2016年1月在線更新HCV指南、2015歐洲HCV指南和HCV注冊(cè)臨床研究，介紹DAAs研究進(jìn)展和方案，促進(jìn)合理應(yīng)用，提高SVR率，降低HCV耐藥風(fēng)險(xiǎn)和減少藥物不良反應(yīng)。

1 HCV基本結(jié)構(gòu)和主要的DAAs及分類

HCV基因組是單股、正鏈RNA，長(zhǎng)約9.6 kb，在5’非編碼區(qū)下游緊接一開放的閱讀框(ORF)，基因排列順序?yàn)?’-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A- NS4B-NS5A-NS5B-3’，編碼3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2)、1個(gè)離子通道蛋白(p7)和6個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、Ns4B、NS5A和NS5B)；結(jié)構(gòu)蛋白、P7和NS2是HCV病毒裝配模塊，非結(jié)構(gòu)蛋白是病毒復(fù)制模塊；HCV直接抗病毒藥物(DAAs)是一類小分子抑制劑，直接抑制NS3/4A蛋白酶、NS5B RNA依賴性RNA 聚合酶、NS5A磷蛋白，從不同階段阻斷HCV 肝內(nèi)復(fù)制進(jìn)而發(fā)揮抗病毒療效[5]。DAAs根據(jù)作用于HCV的位點(diǎn)分為S3/4A蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑(核苷類NS5B聚合酶抑制劑，非核苷類NS5B聚合酶抑制劑)和NS5A抑制劑，見表1。

表1 目前主要的DAAs及分類

a: 已上市； b:申請(qǐng)注冊(cè)中

2 DAAs治療方案

2.1 HCV基因1型(GT-1)

2.1.1 Daclatasvir (60 mg，qd)+Sofosbuvir (400 mg，qd)為基礎(chǔ)方案 無肝硬化，療程12周；代償期肝硬化(Child A)，+/- RBV[1000 mg(<75 kg)]～1200 mg(>75 kg)](以下RBV劑量相同)24周。GT-1a和GT-1b、初治和INF/RBV經(jīng)治患者(以下簡(jiǎn)稱經(jīng)治患者)方案均相同。

GT-1a和GT-1b初治患者12周療程，停藥后12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)率分別為96%和100%[6]；ALLY-1研究[7]，Daclatasvir +Sofosbuvir +RBV(600 mg，qd，根據(jù)耐受程度增加)12周療程。晚期肝硬化(初治)GT-1a和GT-1b患者SVR12率分別為76%和100%； Child A級(jí)、Child B級(jí)和Child C級(jí)肝硬化(包括GT-1～6)患者SVR12率分別為92%、94%和56%。Daclatasvir和細(xì)胞色素P450 3A/4誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)需要調(diào)整劑量。

2.1.2 固定劑量復(fù)合片(Harvoni)ledipasvir (90 mg)/sofosbuvir(400 mg)為基礎(chǔ)方案 無肝硬化及代償期肝硬化(Child A)患者，療程12周。失代償期肝硬化(Child B、C)24周或者+RBV(600 mg，qd，根據(jù)耐受程度增加)12周。GT-1a和GT-1b，初治和經(jīng)治方案相同。

3期臨床試驗(yàn)中[8]，SVR12率97%～99%，12周或24周治療、聯(lián)合或者不聯(lián)合RBV以及GT-1a和GT-1b患者SVR率沒有明顯差異。SIRIUS研究，代償期肝硬化，ledipasvir/sofosbuvir 24周和ledipasvir/sofosbuvir +RBV 12周，SVR12率分別為96%和97%[9]。SOLAR-1 研究[10]，GT-1或GT-4失代償期肝硬化(Child B和Child C)患者，ledipasvir/sofosbuvir + RBV 12周和24周療程SVR率分別為87%和88%，治療后病毒復(fù)發(fā)率分別為8%和4%；

2.1.3 固定劑量復(fù)合片(Viekira Pak)Paritaprevir (75 mg)/ritonavir (50 mg)/ombitasvir (12.5 mg)2片 qd + Dasabuvir (250 mg，bid)為基礎(chǔ)方案 GT-1a患者+ RBV，無肝硬化患者，療程12周 ；代償期肝硬化(Child A)患者，療程24周；初治或經(jīng)治患者相同；GT-1b患者療程12周，不聯(lián)合RBV。

GT-1，代償期肝硬化，初治或經(jīng)治，治療12周和24周，SVR率分別為91.8%和95.9%，GT-1a為88.6%和94.2%，GT-1b為98.5%和100%[11]。GT-1b患者無論有無肝硬化、初治或經(jīng)治，不需要聯(lián)合RBV，療程12周[12]。2015.10.22 FDA 發(fā)布警示公告，Viekira Pak可能會(huì)增加嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于那些患有晚期肝病的患者，中重度肝功能損害(Child B和C)的患者禁用，Child A級(jí)肝硬化患者需要告知可能出現(xiàn)的肝功能損害，在用藥的最初4周嚴(yán)密監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素(每1～2周一次)，同時(shí)告知患者及時(shí)報(bào)告重要的癥狀，如乏力、納差和黃疸。

2.1.4 Simeprevir (150 mg，qd) + Sofosbuvir (400 mg，qd)為基礎(chǔ)方案 無肝硬化患者，GT-1a和GT-1b，初治或復(fù)治，療程均為12周；代償期肝硬化GT-1b或GT-1a不伴有Q80K變異，+/- RBV，療程 24周；初治和經(jīng)治相同。我國丙型肝炎患者中HCV基因1a型僅占1.4%左右，因此受此變異影響不大。

2.1.5 固定劑量片Daclatasvir(30 mg)/Asunaprevir (200 mg)，每日2次方案 無肝硬化或肝硬化GT-1b患者，療程24周。日本一項(xiàng)非盲、多中心臨床試驗(yàn)，PEG-INF/RBV禁忌證或不耐受、PEG-INF/RBV部分應(yīng)答或無應(yīng)答患者SVR24率分別為87.4%和80.5%，肝硬化和非肝硬化患者SVR24分別為90.9%和80.4%[13]。本方案對(duì)GT-1a患者無效[14]。

固定劑量片Daclatasvir(30 mg)+ asunaprevir (200 mg)+ beclabuvir (75 mg)+/-RBV 每日2次12周。已完成3期臨床試驗(yàn)，非肝硬化患者，GT-1a初治和經(jīng)治患者SVR12率分別為90.0%和85.3%，GT-1b初治和經(jīng)治患者SVR12率分別為97.6%和100.0%[15]。代償期肝硬化、GT-1患者，+RBV患者、初治和經(jīng)治SVR12率為93%和89%，不含RBV患者SVR2率為93%和89%[16]。

2.1.6 固定劑量片Grazoprevir(100 mg)/ Elbasvir(100 mg)(Zepatier)每日1次方案 適用于無肝硬化或代償期肝硬化患者，+/-RBV，療程12周；初治和經(jīng)治方案相同。

C-SURFER研究[17]，慢性腎臟病(CKD4-5，+/-血液透析)患者SVR12率99%。C-WORTHY研究[18]，+/-RBV患者，12周療程；初治肝硬化患者SVR12率分別為90%和97%；PEG-INF/RBV無應(yīng)答的肝硬化及無肝硬化患者，SVR12率分別為94%和91%；12周療程和18周療程SVR率相似。C-SALVAGE[19]，含蛋白酶抑制劑(Boceprevir，Telaprevir，Simeprevir)方案治療失敗患者，+ RBV，療程12周；總體SVR12率96.2%，代償期肝硬化組94.1%。Zepatier為第一個(gè)不含RBV、核苷(酸)類似物、GT-1a SVR12超過90%的DAAs。

2.2 HCV基因2型(GT-2)

2.2.1 Daclatasvir (60 mg，qd)+Sofosbuvir (400 mg，qd)為基礎(chǔ)方案 無肝硬化患者，療程12周；肝硬化16周；晚期肝硬化(+RBV)12周。

2期臨床研究中，初治或PR經(jīng)治患者，24周療程，SVR率92%[20]。GT-2 HCV合并HIV患者12周療程也獲得了很高的SVR率[6， 21]。晚期肝硬化或肝癌肝移植后患者，聯(lián)合使用RBV(初始劑量600 mg，根據(jù)耐受增加)，療程12周，SVR12率為80%[7]。

2.2.2 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)] 無肝硬化的初治患者療程 12周，經(jīng)治患者16～24周；肝硬化患者16～20周；失代償期肝硬化48周。

初治或經(jīng)治HCV感染患者，24周療程，SVR12率為93%[22]。FUSION研究[23]，經(jīng)治患者(代償期肝硬化占34%)，GT-2患者12周或16周治療后總體SVR12率分別為86%和94%，無肝硬化患者分別為96%和100%，肝硬化患者分別為60%和78%。BOSON 研究[24]顯示，代償期肝硬化、PEG-INF/RBV經(jīng)治患者，Sofosbuvir +RBV兩聯(lián)治療16周、24周或者sofosbuvir +RBV+PEG-INF三聯(lián)治療12周，SVR12率分別為87%、100%和94%。

2.3 HCV基因3型(GT-3)

2.3.1 Daclatasvir (60 mg，qd)+Sofosbuvir (400 mg，qd)為基礎(chǔ)方案 無肝硬化、初治或經(jīng)治患者，療程12周；肝硬化初治患者16周，經(jīng)治患者+ RBV(根據(jù)體重調(diào)整)療程24周。

2期臨床研究中，初治或PR經(jīng)治患者，24周療程SVR率89%(18例)[20]。3期臨床試驗(yàn)(ALLY-3)[25]中，12周治療，初治和經(jīng)治患者SVR12率分別為90%和86%；無肝硬化和代償期肝硬化患者SVR12率分別為96%和63%。3期臨床試驗(yàn)(ALLY-3+)中[26]，Daclatasvir +Sofosbuvir +RBV(根據(jù)體重調(diào)整)初治或經(jīng)治、重度肝纖維化或代償期肝硬化，療程12周或16周。所有患者總體SVR12率90%，12周和16周療程SVR12率分別為88%和92%；肝硬化患者總體SVR12率為86%，12周和16周治療 SVR12率分別為83%和89%；經(jīng)治肝硬化患者，總體、12周和16周 SVR12率分別為87%、 88% 和86%。Daclatasvir +Sofosbuvir (400 mg，qd)+RBV(600 mg，qd)治療晚期肝硬化(Child B和C)SVR12率分別為83%[7]。

2.3.2 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)] + PEG-IFN方案 初治或經(jīng)治、適合INF的HCV患者，療程12周。

BOSON 研究[24]中，經(jīng)治患者(37%為代償期肝硬化患者)Sofosbuvir +RBV兩聯(lián)治療16周、24周或者Sofosbuvir +RBV+PEG-INF三聯(lián)治療12周，SVR12率分別為71%、84%和93%。LONESTAR-2研究[27](2期臨床)12周療程，無肝硬化組和肝硬化組SVR12率均為 83%，本方案不適合于失代償期肝硬化患者。

2.3.3 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)]～1200 mg(>75 kg)方案 不適合使用INF、初治HCV患者的備選方案，療程24周；失代償期肝硬化48 周。

FISSION研究[28]顯示，12周治療，患者SVR12率僅有56%，顯著低于GT-2(97%)； VALENCE研究[22]中(250例，GT-3)，初治或經(jīng)治HCV患者，24周治療SVR12率為85%，其中無肝硬化和代償期肝硬化患者SVR12率分別為91%和68%。BOSON研究[24]中，GT-3、經(jīng)治患者(37%為代償期肝硬化患者)sofosbuvir +RBV兩聯(lián)治療16周、24周或者sofosbuvir +RBV+PEG-INF三聯(lián)治療12周，SVR12率分別為71%、84%和93%。

2.4 基因4型(GT-4)

2.4.1 固定劑量復(fù)合片 Ledipasvir (90 mg)/Sofosbuvir(400 mg)qd 12周方案 適用于初治或經(jīng)治的無肝硬化及代償期肝硬化患者，初治患者SVR12率95%～100%。

2.4.2 固定劑量復(fù)合片Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg)qd + RBV(根據(jù)體重調(diào)整劑量) 適用于無肝硬化或代償期肝硬化患者，療程12周；經(jīng)治患者和初治相同。PEARL-I 研究，+/-RBV 12周療程SVR12率分別為100%和90.9%。

2.4.3 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)]方案 適用于GT-4型初治HCV患者，療程24周。2期臨床試驗(yàn)中治療12周和24周，SVR12率分別為84%和92%；3期臨床試驗(yàn)PHOTON-2中，合并HIV患者治療24周，GT-4 SVR12率為84%。

2.4.4 固定劑量片Grazoprevir(100 mg)/ Elbasvir(100 mg)(Zepatier)每日1次方案 適用于GT-4型無肝硬化或代償期肝硬化患者，+/-RBV，療程12周。

2.5 HCV基因5、6型(GT-5或GT-6)

2.5.1 固定劑量復(fù)合片Ledipasvir (90 mg)/Sofosbuvir(400 mg)qd 12周方案 初治和經(jīng)治患者SVR12率95%，肝硬化和無肝硬化SVR12率分別為89%和97%。

2.5.2 Sofosbuvir (400 mg，qd)+ RBV[1000 mg(<75 kg)～1200 mg(>75 kg)]+ PEG-IFN 12周方案 NEUTRINO研究中[28]，1例GT-5和6例GT-6患者均獲得SVR12。肝硬化治療的資料有限。

2.6 HCV全基因型方案(GT-1～6) 固定劑量片Sofosbuvir (400 mg，qd)/ Velpatasvir(100 mg，qd)。無肝硬化或者肝硬化(Child A)療程12周，失代償期肝硬化24周或+RBV 12周，適用于GT-1～6型患者。

Sofosbuvir / Velpatasvir目前尚未上市，正在美國和歐洲申請(qǐng)注冊(cè)。ASTRAL-1研究[29]，HCV感染者624例包括GT-1a、1b、2、4、5、6?？傮wSVR12率為99%，GT-1a、1b、2、4、5、6型SVR12率分別為98%、99%、100%、100%、97%和100%。ASTRAL-2和ASTRAL-3[30]，初治或經(jīng)治患者(包括代償期肝硬化)，GT-2 患者SVR12率為99%，GT-3 患者SVR12率為95%。ASTRAL-4[31]，GT-1～6失代償期肝硬化(Child B為主)、初治或經(jīng)治患者，Sofosbuvir / Velpatasvir，12周療程。+/-RBV，患者SVR12率分別為94%和83%；Sofosbuvir / Velpatasvir治療24周，SVR12率為86%；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為16%～19%。

3 特殊患者感染

3.1 慢性腎臟病HCV感染者 多數(shù)DAAs經(jīng)腎臟排除，腎功能損傷時(shí)容易出現(xiàn)蓄積。藥物造成臨床顯著毒性主要見于重度腎功能不全(肌酐清除率CrCL <30 ml/min)。輕～重度腎功能不全(CrCL 30～80 ml/min)時(shí)DAAs不需要調(diào)整劑量，但RBV需要謹(jǐn)慎使用；Simeprevir和Daclatasvir 主要經(jīng)糞便清除；重度腎功能不全時(shí)Ombitasvir劑量不需要調(diào)整，因此，嚴(yán)重腎功能不全的GT-1 HCV感染患者AbbVie三聯(lián)DAAs(Viekira Pak)可以優(yōu)先考慮[32]。

2016年1月28日美國FDA批準(zhǔn)Zepatier(Grazoprevir+ Elbasvirfor)治療GT-1和GT-4 HCV感染，它們主要經(jīng)肝臟代謝，糞便排泄。維持性血液透析和非透析終末期腎病(ESRD)患者Grazoprevir藥-時(shí)曲線下面積(AUC)分別增加10%和40%，Elbasvir AUC增加25%和46%。3期臨床試驗(yàn)[17](C-SURFER研究)顯示，GT-1型HCV感染慢性腎臟疾病(CKD 4或5級(jí))患者(肝硬化占6%)，76%患者維持性血液透析，GT-1a 占52%，初治患者占80%。 Zepatier每日1次12周治療CKD4～5級(jí)HCV患者安全有效，SVR12率99%，主要不良事件是頭痛、惡心和乏力，與安慰劑組相似。

3.2 HCV/HIV合并感染者[3，4]在高效、安全的抗HCV藥物出現(xiàn)前，HIV/HCV患者被稱為“特殊人群”。合并HIV的HCV患者病情進(jìn)展迅速，療效差。無INF、全口服DAAs極大地提高了HIV患者抗HCV治療病毒學(xué)應(yīng)答，因而也有學(xué)者提出HCV/HIV合并感染者不再是“特殊人群”。但是，DAAs和HIV 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(anti-retroviral therapy，ART)藥物相互作用較多，主要與抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450(CYP)有關(guān)，也和葡萄苷酸化和細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)。

Daclatasvir和CYP3A4強(qiáng)力抑制劑ritonavir增效的atazanavir合用時(shí)血藥濃度明顯升高，Daclatasvir劑量需要降到30 mg每日1次；相反，和etravirine以及 efavirenz合用時(shí)劑量需要增加到90 mg每日1次。Sofosbuvir和P-糖蛋白(P-gp)的誘導(dǎo)劑(如利福平、卡馬西平、苯妥英及圣約翰草)合用時(shí)血藥濃度顯著降低，影響療效；抗HIV藥物Tipranavir 誘導(dǎo) P-gp，Sofosbuvir 應(yīng)避免和tipranavir合用。Ledipasvir 是 P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，可以提高替諾福韋血藥濃度，造成替諾福韋相關(guān)的腎臟毒性增加。CYP3A4強(qiáng)力抑制劑Cobicistat增加 Ledipasvir血藥濃度，Ledipasvir和替諾福韋合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能并避免使用Cobicistat。胃液pH值升高時(shí)Ledipasvir可溶性降低，同時(shí)服用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑降低Ledipasvir濃度。Viekira Pak藥物中Ritonavir是CYP3A4強(qiáng)力抑制劑，顯著增加抗HIV藥物rilpivirine血藥濃度，增加QT延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，不能合用；如不能避免合用，必須監(jiān)測(cè)心電圖。Simeprevir主要通過CYP3A4代謝，不推薦和efavirenz，etravirine，cobicistat，或增效的HIV蛋白酶抑制劑合用。RBV和去羥肌苷(didanosine)有危險(xiǎn)的潛在相互作用，可引起線粒體毒性，導(dǎo)致肝臟腫大、脂肪肝、胰腺炎和乳酸酸中毒，應(yīng)避免合用。Elbasvir/grazoprevir主要在肝臟代謝，禁止與有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/3(OATP1B1/3)抑制劑、強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑以及efavirenz 合用。

在充分認(rèn)識(shí)和管理藥物相互作用的基礎(chǔ)上，不論初治還是復(fù)治的HIV/HCV感染者，抗HCV治療的DAAs方案和普通人群相同，不推薦為了治療HCV而停用HIV抗病毒治療[3，4]。

3.3 失代償期肝硬化 感染HCV的失代償期肝硬化患者抗病毒治療經(jīng)驗(yàn)較少，F(xiàn)oster等[33]研究證實(shí)全口服DAAs可以有效清除失代償期肝硬化患者HCV，同時(shí)改善患者短期(6月內(nèi))肝臟功能，病程越早，獲益越多。除了那些預(yù)期壽命有限，通過抗HCV、肝移植或其他直接治療不足以緩解的患者以外，指南推薦治療所有HCV感染患者。

SOLAR-1研究[10]中，GT-1或GT-4的經(jīng)治或初治患者，固定劑量ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin(600 mg，能耐受則遞增)，12周或24周療程，A組(肝移植前)肝硬化(Child B或C)，B組肝移植后。A組(肝移植前)治療12周和24周患者SVR12率為87%和88%，Child B和Child C患者SVR12率在86%～89%。B組(肝移植后復(fù)發(fā))，治療12周，無肝硬化、Child A、B、C和FCH(fibrosing cholestatic hepatitis)患者SVR12率分別為96%、96%、85%、60%和100%；24周治療SVR12率分別為98%、96%、88%、75%和100%。HCV感染嚴(yán)重肝病患者，包括肝移植前或后的失代償期肝硬化患者，ledipasvir/ sofosbuvir + ribavirin 12周治療均可獲得很高的SVR率。

代償期肝硬化DAAs治療安全、有效；失代償期肝硬化患者需要到有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生就診，尤其是肝移植中心；雖然抗病毒治療有效，但仍然需要考慮肝移植的選擇；不推薦含PEG-IFN、simeprevir、paritaprevir/ritonavir + ombitasvir +dasabuvir和elbasvir + grazoprevir的方案用于失代償期肝硬化患者[4]。

3.4 肝移植HCV復(fù)發(fā)患者 肝移植時(shí)如果患者HCV RNA處于可以檢測(cè)水平，肝移植后HCV復(fù)發(fā)十分常見，并且HCV相關(guān)的病情進(jìn)展迅速，大約1/3患者在肝移植后5年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化；肝移植后1年內(nèi)出現(xiàn)急性淤膽型肝炎、中～重度肝纖維化或者門脈高壓的患者，有很高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)移植物丟失或者死亡，迫切需要抗HCV病毒治療；采用PEG-INF/RBV方案僅有約20%～30%的GT-1患者和40%～50%的GT-2/3患者獲得SVR，而且PEG-INF對(duì)失代償期肝硬化患者為禁忌證；Curry等[34]研究顯示，61例因肝硬化合并HCC等待肝移植GT-1～4型HCV感染者，肝移植前采用Sofosbuvir + ribavirin 方案治療至多48周。43例患者移植前HCV RNA低于檢測(cè)限，70%(30/43)患者肝移植后12周獲得SVR，23%(10/43)肝移植后HCV復(fù)發(fā)，絕大多數(shù)發(fā)生在移植后30d以內(nèi)；移植前HCV RNA持續(xù)低于檢測(cè)限的時(shí)間和HCV復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。指南推薦肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)患者采用全口服、無INF DAAs方案聯(lián)合RBV治療[3，4]。

目前肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)主要的抗病毒方案如下:① Sofosbuvir + Ribavirin (600 mg/d開始，增加至耐受劑量)×24周。適用于GT-2和GT-3型；② Ledipasvir/Sofosbuvir ×12周(+ RBV 600 mg/d開始，增加至耐受劑量)或 24周(不加RBV)，適用于GT-1，4，5，6型無肝硬化或代償期肝硬化患者；失代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合RBV，療程24周。SOLAR-1 研究[10]，GT-1或GT-4肝移植后HCV復(fù)發(fā)患者，無肝硬化或者肝硬化(Child A)患者SVR12率為96%～98%，肝硬化Child B級(jí)和Child C級(jí)患者SVR12率分別在85%～88%和60%～75%。③Daclatasvir +Sofosbuvir×12周+(RBV 600 mg/d開始，增加至耐受劑量)，或24周(不加RBV).適用于基因1型、2型、3型和4型。ALLY-1研究[7]，肝移植后HCV復(fù)發(fā)患者GT-1a和GT1b患者SVR12率分別為97%和90%。環(huán)孢菌素和他克莫司增加Daclatasvir藥-時(shí)曲線下面積40%和5%，但沒有臨床意義；鈣神經(jīng)素抑制劑、鈉巴霉素的哺乳動(dòng)物靶子或麥考酚酯對(duì)Daclatasvir血藥濃度沒有顯著影響。④ Sofosbuvir(400 mg，qd)+ Simeprevir(150 mg，qd)×12周。適用于GT-1，UCLA研究[35]，30例肝移植后HCV復(fù)發(fā)者SVR12率93%。Simeprevir和環(huán)孢菌素A合用時(shí)，環(huán)孢菌素A血藥濃度增加19%，而Simeprevir血藥濃度增加6倍，因此二者不能合用。⑤Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + ribavirin ×24 周，適用于GT-1型，肝纖維化Metavir分期F0～F2。CORAL-1研究[36]，肝移植后HCV復(fù)發(fā)者34例(GT-1a 29例，1b 5例)，Metavir肝纖維化分期F0～F2，SVR4、SVR12和SVR24率均為97%，嚴(yán)重不良事件6%，貧血17%，1例停藥。由于增效劑ritonavir是CYP3A4強(qiáng)力抑制劑，需要調(diào)整環(huán)孢菌素和他克莫司的劑量。

4 結(jié)語

新近研發(fā)的DAAs為HCV抗病毒治療提供了強(qiáng)有力的武器，針對(duì)不同HCV基因型獲得了很高的SVR，適用范圍廣，禁忌證少，有很好的療效和安全性。但是，DAAs和其它藥物相互作用也較多，嚴(yán)重肝病患者以及某些特殊患者中DAAs應(yīng)用資料較少，需要更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2015，9(5): 590-607.

[2] 陳新月，尚佳，楊瑞鋒，等. 難治性慢性丙型肝炎初治患者優(yōu)化治療后的病毒學(xué)應(yīng)答率研究[J]. 中華肝臟病雜志，2015，23(6): 412-417.

[3] European Association for Study Of L. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015[J]. J Hepatol，2015，63(1): 199-236.

[4] AASLD-IDSA. Recommendations for testing，managing，and treating hepatitis C[EB/OL](January 2016)[2016-01-28].http://hcvguidelines.org/sites/default/files/HCV-Guidance January 2016 c7.pdf.

[5] Bartenschlager R，Lohmann V，Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection[J]. Nat Rev Microbiol，2013，11(7): 482-496.

[6] Wyles D L，Ruane P J，Sulkowski M S，et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1[J]. N Engl J Med，2015，373(8): 714-725.

[7] Poordad F，Schiff ER，Vierling JM，et al. Daclatasvir With Sofosbuvir and Ribavirin for HCV Infection With Advanced Cirrhosis or Post-Liver Transplant Recurrence[J]. Hepatology，2016，in press.

[8] Afdhal N，Zeuzem S，Kwo P，et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med，2014，370(20): 1889-1898.

[9] Bourliere M，Bronowicki JP，De Ledinghen V，et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised，double-blind，phase 2 trial (SIRIUS)[J]. Lancet Infect Dis，2015，15(4): 397-404.

[10] Charlton M，Everson GT，F(xiàn)lamm SL，et al. Ledipasvir and Sofosbuvir Plus Ribavirin for Treatment of HCV Infection in Patients With Advanced Liver Disease[J]. Gastroenterology，2015，149(3): 649-659.

[11] Poordad F，Hezode C，Trinh R，et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis[J]. N Engl J Med，2014，370(21): 1973-1982.

[12] Feld JJ，Moreno C，Trinh R，et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks[J]. J Hepatol，2016，64(2): 301-307.

[13] Kumada H，Suzuki Y，Ikeda K，et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection[J]. Hepatology，2014，59(6): 2083-2091.

[14] Lok AS，Gardiner DF，Hezode C，et al. Randomized trial of daclatasvir and asunaprevir with or without PegIFN/RBV for hepatitis C virus genotype 1 null responders[J]. J Hepatol，2014，60(3): 490-499.

[15] Poordad F，Sievert W，Mollison L，et al. Fixed-dose combination therapy with daclatasvir，asunaprevir，and beclabuvir for noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection[J]. JAMA，2015，313(17): 1728-1735.

[16] Muir A J，Poordad F，Lalezari J，et al. Daclatasvir in combination with asunaprevir and beclabuvir for hepatitis C virus genotype 1 infection with compensated cirrhosis[J]. JAMA，2015，313(17): 1736-1744.

[17] Roth D，Nelson DR，Bruchfeld A，et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study[J]. Lancet，2015，386(10003): 1537-1545.

[18] Lawitz E，Gane E，Pearlman B，et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172)and elbasvir (MK-8742)with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised，open-label phase 2 trial[J]. Lancet，2015，385(9973): 1075-1086.

[19] Buti M，Gordon SC，Zuckerman E，et al. Grazoprevir，Elbasvir，and Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection After Failure of Pegylated Interferon and Ribavirin With an Earlier-Generation Protease Inhibitor: Final 24-Week Results From C-SALVAGE[J]. Clin Infect Dis，2016，62(1): 32-36.

[20] Sulkowski MS，Gardiner DF，Rodriguez-Torres M，et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[J]. N Engl J Med，2014，370(3): 211-221.

[21] Sulkowski MS，Naggie S，Lalezari J，et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection[J]. JAMA，2014，312(4): 353-361.

[22] Zeuzem S，Dusheiko GM，Salupere R，et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3[J]. N Engl J Med，2014，370(21): 1993-2001.

[23] Jacobson IM，Gordon SC，Kowdley KV，et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options[J]. N Engl J Med，2013，368(20): 1867-1877.

[24] Foster GR，Pianko S，Brown A，et al. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-Alfa in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients With Cirrhosis and Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection[J]. Gastroenterology，2015，149(6): 1462-1470.

[25] Nelson DR，Cooper JN，Lalezari JP，et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study[J]. Hepatology，2015，61(4): 1127-1135.

[26] Leroy V，Angus P，Bronowicki JP，et al. Daclatasvir，Sofosbuvir，and Ribavirin for Hepatitis C Virus Genotype 3 and Advanced Liver Disease: A Randomized Phase III Study (ALLY-3+)[J]. Hepatology，2016，in press.

[27] Lawitz E，Poordad F，Brainard DM，et al. Sofosbuvir with peginterferon-ribavirin for 12 weeks in previously treated patients with hepatitis C genotype 2 or 3 and cirrhosis[J]. Hepatology，2015，61(3): 769-775.

[28] Lawitz E，Mangia A，Wyles D，et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection[J]. N Engl J Med，2013，368(20): 1878-1887.

[29] Feld JJ，Jacobson IM，Hezode C，et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1，2，4，5，and 6 Infection[J]. N Engl J Med，2015，373(27): 2599-2607.

[30] Foster GR，Afdhal N，Roberts SK，et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection[J]. N Engl J Med，2015，373(27): 2608-2617.

[31] Curry MP，O′leary JG，Bzowej N，et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis[J]. N Engl J Med，2015，373(27): 2618-2628.

[32] Soriano V，Labarga P，De Mendoza C，et al. New hepatitis C therapies for special patient populations[J]. Expert Opin Pharmacother，2015: 1-13.

[33] Foster GR，Irving WL，Cheung MC，et al. Cohort study of the impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol，2016，in press.

[34] Curry MP，F(xiàn)orns X，Chung RT，et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study[J]. Gastroenterology，2015，148(1): 100-107 e1.

[35] Saab S，Greenberg A，Li E，et al. Sofosbuvir and simeprevir is effective for recurrent hepatitis C in liver transplant recipients[J]. Liver Int，2015，35(11): 2442-247.

[36] Kwo PY，Mantry PS，Coakley E，et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation[J]. N Engl J Med，2014，371(25): 2375-2382.

Research progress in antiviral therapy for chronic hepatitis C

HUANG Ren-gang，YANG Xing-xiang

(Department of Infectious Diseases，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

YANGXing-xiang

HCV infection is associated with severe hepatic diseases including hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Recent advances in the treatment of chronic hepatitis C have been achieved through the development of direct-acting antiviral agents (DAAs). HCV has three main therapeutic targets:the NS3/4A protease，NS5B polymerase，and NS5A replication complex.These agents exhibit high efficacy，improving safety and tolerability. The choice of DAAs may involve the consideration of HCV genotype，HCV treatment-naive or HCV treatment-experienced，paitents with or without cirrhosis，combined underlying diseases，etc. Pertinent clinical data and the clinical application in special HCV populations are reviewed for DAAs.

Chronic hepatitis C； Direct acting antiviral agents； Protease inhibitors； Polymerase inhibitors

楊興祥，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。四川省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)副主任委員，四川省免疫學(xué)會(huì)感染免疫專業(yè)委員會(huì)副主任委員，全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組委員，四川省感染病學(xué)會(huì)委員。主要研究方向:肝病和感染性疾病。

R512.91

A

1672-6170(2016)02-0023-07

2015-02-15)