艾滋病抗病毒治療進展

李建輝，白 帆，汪春付，孫永濤

(第四軍醫(yī)大學附屬唐都醫(yī)院傳染科，陜西 西安 710038)

艾滋病抗病毒治療進展

李建輝，白 帆，汪春付，孫永濤

(第四軍醫(yī)大學附屬唐都醫(yī)院傳染科，陜西 西安 710038)

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)在HIV/AIDS治療領域具有里程碑意義。HAART可有效控制病毒復制，延緩疾病進展，顯著地改變了HIV感染者和艾滋病患者的預后。在過去三十多年間，多種類型的抗病毒藥物不斷問世，聯(lián)合治療方案不斷更新。本文將概述國內(nèi)外艾滋病抗病毒治療現(xiàn)狀及相關研究進展。

艾滋病；抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療；研究進展

1 抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物及治療方案

根據(jù)藥物性質(zhì)和作用機制的不同，抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物共分為六大類：核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(Protease inhibitors，PIs)、融合抑制劑(fusion inhibitors)、進入抑制劑(entry inhibitors)以及整合酶抑制劑(integrase inhibitors)。表1、表2分別列舉了美國食品及藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的及臨床試驗中的抗病毒藥物和藥物合劑[1]。

表1 FDA批準的及臨床試驗中的抗病毒藥物

*發(fā)達國家已不再普遍使用

表2 FDA批準的及臨床試驗中的抗病毒藥物合劑

*發(fā)達國家已不再普遍使用

HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，具有高復制、高更新、高變異的特點，使用單藥治療，患者可在短時間內(nèi)發(fā)生耐藥，造成治療失敗。臨床上使用三種或三種以上的藥物，通過聯(lián)合用藥來提高治療效果，最大限度地抑制病毒的復制。表3列舉了美國健康和人類服務部(US Department of Health and Human Services，DHHS)和國際抗病毒學會(International Antiviral Society-USA，IAS-USA)初治患者推薦治療方案。我國目前常用的免費抗病毒治療方案包括一線治療推薦方案/替代方案與二線治療方案。一線治療推薦方案：TDF+拉米夫定+依非韋倫；替代方案：齊多夫定或阿巴卡韋+拉米夫定+奈韋拉平；二線治療方案：TDF 或齊多夫定+拉米夫定+克力芝。

表3 初治患者推薦治療方案

2 抗病毒治療啟動時機

上世紀90年代中期，幾乎所有的HIV感染者都被建議進行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療。隨后研究發(fā)現(xiàn)ART不能徹底清除體內(nèi)的病毒，以及藥物毒副作用的發(fā)生，這種治療策略最終被擯棄。2009年前發(fā)達國家多數(shù)HIV感染者仍是在CD4+T淋巴細胞計數(shù)較低時才啟動HAART[2]。NA-ACCORD研究顯示1997～2007年患者啟動HAART時平均CD4+T淋巴細胞計數(shù)由256 cells/ μl增加至317 cells/ μl，其中CD4+T淋巴細胞計數(shù)>350 cells/ μl的患者由38%增加至46%[3]。SMART和TEMPRANO研究發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細胞計數(shù)>500 cells/ μl時啟動HAART與CD4+T淋巴細胞計數(shù)小于350 cells/ μl時啟動HAART相比，前者AIDS相關與非AIDS相關并發(fā)癥的發(fā)生率均有顯著降低[4，5]。目前美國的指南已經(jīng)建議CD4+T淋巴細胞計數(shù)>500 cells/ μl的患者啟動HAART。表4總結(jié)了目前世界范圍幾個權(quán)威組織所提供的ART指南。

表4 目前啟動HAART的指南

BHIVA：British HIV Association，英國艾滋病學會；EACS：European AIDS Clinical Society，歐洲艾滋病臨床學會

選擇合適的時機啟動HAART是治療的關鍵，早期還是延遲啟動HAART，需要綜合評價患者的情況。

延遲啟動HAART的原因：①避免藥物毒副作用；②避免降低無癥狀HIV感染者生活質(zhì)量；③CD4+T淋巴細胞計數(shù)較高，AIDS相關并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率相對較低；④患者要求推遲治療的意愿；⑤患者依從性不佳，有潛在的耐藥風險。早期啟動HAART的原因：①目前有簡單，有效且方便的治療方案；②保護免疫系統(tǒng)功能；③避免在CD4+T淋巴細胞計數(shù)較高時仍可能發(fā)生的機會性感染與HIV相關疾病(結(jié)核、淋巴瘤、肺炎、帶狀皰疹等)；④降低性傳播風險。

3 特殊人群的抗病毒治療

3.1 嬰幼兒與兒童 2015年DHHS在指南中提出，對于1歲以下感染HIV的嬰幼兒均進行HAART，無需評價臨床特征、CD4+T淋巴細胞計數(shù)或是病毒載量[6]。對于1歲以上的兒童治療時機選擇見表5。

表5 DHHS對1歲以上兒童抗病毒治療時機推薦

3.2 HBV、HCV合并感染 Weber等[7]報道了23411例HIV感染者中1246例死亡，其中14.5%死于肝臟相關疾病。在這些死于肝臟相關疾病的患者中有16.9%合并HBV感染，有66.1%合并HCV感染，有7.1%合并HBV、HCV雙重感染。通常使用的針對HIV的NRTI對HBV同樣有效，因此DHHS和BHIVA的指南都建議合并HBV感染的HIV感染者的治療方案必須包括兩種對HBV有效的NRTI[8，9]。研究證明HIV、HCV合并感染的患者較單一HCV感染患者肝纖維化進程明顯加快[10，11]。同樣的，合并HCV感染的患者終末期肝病的發(fā)病率也會顯著升高[12]。而HAART帶來的收益要大于藥物引起的肝損傷，因此，DHHS和BHIVA的指南都建議HIV、HCV合并感染的患者無需考慮CD4+T淋巴細胞計數(shù)，立即啟動HAART[8，9]。

3.3 HIV相關腎病 HIV相關腎病(HIV-associated nephropathy，HIVAN)會導致HIV感染者出現(xiàn)腎衰竭。研究證明HAART可以保護腎臟功能，延長HIVAN患者的壽命[12，13]。DHHS的指南建議對于HIVAN患者，無需評估CD4+T淋巴細胞計數(shù)，均予以啟動HAART[13]。

3.4 惡性腫瘤 幾項隊列研究的數(shù)據(jù)表明，CD4+T淋巴細胞計數(shù)低于350 cells/ μl的HIV感染者AIDS相關與非AIDS相關惡性腫瘤的發(fā)病率均會升高[14～17]。而由慢性病毒感染(HBV、HCV、HPV、EB病毒等)引起的腫瘤與機體免疫缺陷相關[18，19]。持續(xù)的HIV病毒血癥是非霍奇金淋巴瘤以及其他AIDS相關惡性腫瘤的獨立危險因素[20]。因此通過HAART抑制HIV復制，維持CD4+T淋巴細胞計數(shù)，可以降低HIV感染者罹患AIDS相關或非AIDS相關惡性腫瘤的概率。EACS在指南中新增了霍奇金淋巴瘤和HPV相關腫瘤為無需評估CD4+T淋巴細胞計數(shù)，立即啟動HAART的適應證[21]。

3.5 孕婦及哺乳期婦女 對HIV感染的孕婦進行抗病毒治療可以顯著降低圍產(chǎn)期母嬰垂直傳播的概率，DHHS指南建議所有HIV感染孕婦均進行HAART[22]。

SMART研究證明，中斷抗病毒治療與持續(xù)的抗病毒治療相比，前者的發(fā)病率和死亡率均高于后者[23]，另有研究證明HAART可以顯著降低通過哺乳傳播HIV的概率[24，25]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，HIV感染的孕婦在產(chǎn)后應當繼續(xù)進行HAART，尤其是準備進行母乳喂養(yǎng)的哺乳期婦女。WHO的指南建議所有HIV感染的孕婦以及母乳喂養(yǎng)的哺乳期婦女均進行HAART，無需評估CD4+T淋巴細胞計數(shù)[26]。

3.6 合并機會性感染 通常情況下，合并機會性感染的HIV感染者，在機會性感染治療后應盡早啟動HAART。而合并隱球菌腦膜炎的HIV感染者，HAART應當適當推遲，過早啟動HAART并不能降低發(fā)病率與死亡率[27，28]。WHO建議合并隱球菌腦膜炎的HIV感染者，在抗真菌治療有效后再啟動HAART[29]。合并結(jié)核的HIV感染者，早期啟動HAART的收益要大于完成結(jié)核治療后再啟動HAART，尤其是CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50 cells/ μl的患者[30～32]。DHHS指南提出CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50 cells/ μl的患者，HAART應當在抗結(jié)核治療后兩周內(nèi)啟動；CD4+T淋巴細胞計數(shù)較高的患者，HAART可推遲至抗結(jié)核治療后8～12周啟動，以減少免疫重建綜合征以及其他不良事件的發(fā)生[8]。合并結(jié)核性腦膜炎的HIV感染者，過早啟動HAART并不能改善預后，反而會增加四級不良事件的發(fā)生[33]。

4 經(jīng)治患者的管理

隨著新的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的出現(xiàn)和病毒耐藥檢測的臨床應用，經(jīng)治患者較以往有了更多、更好的藥物選擇。明確病毒抑制不完全的原因是經(jīng)治患者治療的關鍵。大部分情況下治療失敗是由于患者的依從性差、藥物耐受不佳或藥物效力不足。臨床醫(yī)生應結(jié)合患者的病史特點、可能有效的藥物及最佳病毒抑制的藥物組合制定個體化方案。

5 如何定義治療失敗

我國指南中對治療失敗的定義是在持續(xù)接受HAART的患者中，開始治療(啟動或調(diào)整)后12個月時血漿HIV RNA大于50 copies/ml或出現(xiàn)病毒反彈。2015年4月更新的 DHHS抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療指南將病毒學失敗定義為無法達到或維持使血漿病毒載量低于200 copies/ml。該定義試圖將孤立的低水平病毒載量與更高水平的持續(xù)病毒復制區(qū)分開來。孤立的低水平病毒載量是指在達到完全病毒學抑制后又孤立的檢測到血漿病毒載量陽性，隨后又回復陰性，英文稱之“Virologic blip”。Virologic blip與耐藥發(fā)生無關，與疾病進展也無關。隨著檢測水平的提高，Virologic blip正越來越被各實驗室發(fā)現(xiàn)[34]。在持續(xù)性血漿病毒載量>200 copies/ml的患者中，則可能發(fā)生耐藥突變[35，36]。

6 經(jīng)治患者的治療目標

經(jīng)治患者的治療目標是通過完全抑制病毒復制以增加無病生存的時間。要達到最佳的病毒抑制效果通常需要使用至少兩種完全有效的藥物再加上一種部分有效的藥物。啟動新的治療方案前，根據(jù)患者的治療史，初步判斷可能發(fā)生耐藥的藥物。非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、胞嘧啶類似物核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如拉米夫定和恩曲他濱、融合抑制劑恩夫韋地(enfuvirtide)、整合酶抑制劑雷特格韋(raltegravir)和埃替格韋(elvitegravir)容易耐藥。其他核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、利托那韋激動的蛋白酶抑制劑(ritonavir-boosted PIs)、整合酶抑制劑度魯特韋(dolutegravir)的耐藥則較少發(fā)生。有條件的情況下，藥物耐藥性檢測則有助于明確耐藥并選擇合適方案。因X4毒株的存在，使用CCR5拮抗劑則應檢測病毒嗜性。

由于患者無法堅持持續(xù)的治療、藥物耐受不佳或感染高度耐藥毒株等原因，無法達到完全抑制病毒復制的目標。治療目標就應當轉(zhuǎn)變?yōu)樵诰S持臨床和免疫學指標穩(wěn)定的前提下最小化藥物毒性和避免耐藥突變的進一步累積?；颊邞x擇耐受良好的藥物堅持治療，以等待新的藥物出現(xiàn)，而不能因為耐藥就停止治療而導致疾病迅速進展[37，38]。

7 沒有或僅低度耐藥患者的治療

目前的臨床數(shù)據(jù)表明，以非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為一線治療失敗的患者應選擇含利托那韋激動的蛋白酶抑制劑加核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或雷特格韋作為二線治療方案。以整合酶抑制劑為一線治療失敗的患者目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，亦可按照同樣的原則選擇二線治療方案[39，40]。如果耐藥檢測提示沒有相關耐藥出現(xiàn)，則重點應提高患者對原治療方案的依從性。病毒抑制不完全表現(xiàn)為持續(xù)低水平血漿病毒復制?；颊哐獫{可持續(xù)檢測到低水平的HIV-1 RNA，但又不足以達到可進行耐藥檢測的水平，通常血漿病毒載量<1000 copies/ml。持續(xù)低病毒血癥的患者中，部分患者的血漿病毒載量<200 copies/ml，部分則維持在200～1000 copies/ml。無論病毒載量如何，首先應評價患者的依從性和排除藥物-藥物相互作用或藥物-食物相互作用。在排除以上原因后，可考慮繼續(xù)目前的治療方案直到血漿病毒載量足夠進行耐藥檢測。隨著時間的延長，持續(xù)低病毒血癥患者發(fā)生耐藥的可能性很大。更佳的選擇是盡早調(diào)整治療方案以加強抗病毒治療效果，可增加1～2種全新的完全有效的藥物或直接調(diào)整為三種完全有效的藥物[41]。尚有較為激進的方法即停止所有抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，在病毒反跳后進行耐藥檢測。中斷治療可能對患者有害，目前尚無數(shù)據(jù)證實中斷治療的安全性，也無法證實該策略能更好的幫助醫(yī)生選擇治療方案。

8 多耐藥患者的治療

不規(guī)范的治療和依從性不佳可使患者累積相當?shù)哪退帲瑢@類患者，應首先回顧其抗病毒治療史和耐藥檢測結(jié)果。全新種類的藥物如進入抑制劑、整合酶抑制劑等，對未曾使用過的患者應當是完全有效的。治療方案應至少包括2種完全有效的藥物才能達到完全的病毒學抑制。

9 無法達到完全病毒學應答的患者的治療

隨著新的抗病毒藥物的問世，這種情況出現(xiàn)較少，但臨床處理更加復雜。有研究表明，在已有非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和恩夫韋地耐藥突變的情況下，仍繼續(xù)使用這些藥物對患者是沒有益處的，反而有可能降低其他藥物的有效性[42，43]。相反的，有研究表明，盡管已出現(xiàn)M184 V突變，繼續(xù)使用含拉米夫定或恩曲他濱的方案仍是有益的[44，45]。同樣對核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的方案也可能是有益的[46]。截至目前，仍缺少隨機對照臨床試驗來指導醫(yī)生如何更好地維持這類患者臨床和免疫學穩(wěn)定。唯一肯定的是，停止所有的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療會讓疾病進展的更快[47，48]。不論最后的治療方案為何，都應密切監(jiān)測患者的免疫學狀態(tài)和臨床疾病進展及可能的藥物毒性。如果有新的藥物出現(xiàn)應當重新評估患者的治療方案。

[1] Hicks CB，Grant P.Agents used in antiretroviral therapy.[EB/OL].http：//www.inpractice.com/ Textbooks/HIV/Antiretroviral Therapy/ch10 pt1 Overview/Chapter-Pages/Page-1.aspx，2016-01-27/2016-02-09

[2] IeDEA and HAART Cohort Collaborations，Avila D，Althoff KN，et al.Immunodeficiency at the stHAART of combination antiretroviral therapy in low-，middle-，and high-income countries[J].J Acquir Immune Defic Syndr，2014，65：e8-e16.

[3] Althoff KN，Gange SJ，Klein MB，et al.Late presentation for human immunodeficiency virus care in the United States and Canada[J].Clin Infect Dis，2010，50：1512-1520.

[4] The INSIGHT STHAART Study Group.Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection[J].N Engl J Med，2015，373：795-807.

[5] TEMPRANO ANRS 12136 Study Group.A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa[J].N Engl J Med，2015，373：808-822.

[6] Department of Health and Human Services Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children.Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection[R].AIDS info，2015.

[7] Weber R，Sabin CA，F(xiàn)riis-M？ller N，et al.Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus：the D：A：D study[J].Arch Intern Med，2006，166：1632-1641.

[8] Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.November 13，2014.

[9] British HIV Association.Guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy[S].Manchester，2015.

[10] Shafran SD.Early initiation of antiretroviral therapy：the current best way to reduce liver-related deaths in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients[J].J Acquir Immune Defic Syndr，2007，44：551-556.

[11] Thein HH，Yi Q，Dore GJ，et al.Natural history of hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy：a meta-analysis[J].AIDS，2008，22：1979-1991.

[12] Atta MG，Gallant JE，Rahman MH，et al.Antiretroviral therapy in the treatment of HIV-associated nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant，2006，21：2809-2813.

[13] Schwartz EJ，Szczech LA，Ross MJ，et al.Highly active antiretroviral therapy and the epidemic of HIV+ end-stage renal disease[J].J Am Soc Nephrol，2005，16：2412-2420.

[14] Marin B，Thiébaut R，Bucher HC，et al.Non-AIDS-defining deaths and immunodeficiency in the era of combination antiretroviral therapy[J].AIDS，2009，23：1743-1753.

[15] Guiguet M，Boue F，Cadranel J，et al.Effect of immunodeficiency，HIV viral load，and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4)：a prospective cohort study[J].Lancet Oncol，2009，10：1152-1159.

[16] Monforte A，Abrams D，Pradier C，et al.HIV-induced immunodeficiency and mortality from AIDS-defining and non-AIDS defining malignancies[J].AIDS，2008，22：2143-2153.

[17] Bruyand M，Thiébaut R，Lawson-Ayayi S，et al.Role of uncontrolled HIV RNA level and immunodeficiency in the occurrence of malignancy in HIV-infected patients during the combination antiretroviral therapy era：Agence Nationale de Recherche sur le Sida (ANRS)CO3 Aquitaine Cohort[J].Clin Infect Dis，2009，49：1109-1116.

[18] Silverberg MJ，Chao C，Leyden WA，et al.HIV infection and the risk of cancers with and without a known infectious cause[J].AIDS，2009，23：2337-2345.

[19] Grulich AE，van Leeuwen MT，F(xiàn)alster MO，Vajdic CM.Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients：a meta-analysis[J].Lancet，2007，370：59-67.

[20] Zoufaly A，Stellbrink HJ，Heiden MA，et al.Cumulative HIV viremia during highly active antiretroviral therapy is a strong predictor of AIDS-related lymphoma[J].J Infect Dis，2009，200：79-87.

[21] European AIDS Clinical Society.Clinical management and treatment of HIV-infected patients in Europe[R].EAC，2014.

[22] US Department of Health and Human Services.Public Health Service Task Force recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and Interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States[R].Altanta：CDC，2015.

[23] Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART)Study Group.CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment[J].N Engl J Med，2006，355：2283-2296.

[24] Thomas TK，Masaba R，Borkowf CB，et al.Triple-antiretroviral prophylaxis to prevent mother-to-child HIV transmission through breastfeeding-the Kisumu Breastfeeding Study，Kenya：a clinical trial[J].PLoS Med，2011，8：e1001015.

[25] Chasela CS，Hudgens MG，Jamieson DJ，et al.Maternal or infant antiretroviral drugs to reduce HIV-1 transmission[J].N Engl J Med，2010，362：2271-2281.

[26] World Health Organization.Guideline on when to start antiretroviral therapy and on pre-exposure prophylaxis for HIV.Geneva：WHO，2015.

[27] Makadzange AT，Ndhlovu CE，Takarinda K，et al.Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal meningitis in sub-Saharan Africa[J].Clin Infect Dis，2010，50：1532-1538.

[28] Boulware D，Meya D，Muzoora C，et al.Timing of antiretroviral therapy after diagnosis of cryptococcal meningitis[J].N Engl J Med，2014，370：2487-2498.

[29] World Health Organization.Rapid advice：diagnosis，prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults，adolescents and children[R].Geneva：WHO，2011.

[30] Abdool Karim SS，Naidoo K，Grobler A，et al.Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment[J].N Engl J Med，2011，365：1492-1501.

[31] Blanc FX，Sok T，Laureillard D，et al.CAMELIA (ANRS 1295-CIPRA KH001)Study Team.Earlier vs later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis[J].N Engl J Med，2011，365：1471-1481.

[32] Havlir DV，Kendall MA，Ive P，et al.AIDS Clinical Trials Group Study A5221.Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis[J].N Engl J Med，2011，365：1482-1491.

[33] T？r？k ME，Yen NT，Chau TT，et al.Timing of initiation of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus (HIV)—associated tuberculous meningitis[J].Clin Infect Dis，2011，52：1374-1383.

[34] Gatanaga H，Tsukada K，Honda H，et al.Detection of HIV type 1 load by the Roche Cobas TaqMan assay in patients with viral loads previously undetectable by the Roche Cobas Amplicor Monitor[J].Clin Infect Dis，2009 15，48(2)：260-262.

[35] Swenson LC，Min JE，Woods CK，et al.HIV drug resistance detected during low-level viraemia is associated with subsequent virologic failure[J].AIDS，2014，28(8)：1125-1134.

[36] Gonzalez-Serna A，Min JE，Woods C，et，al.Performance of HIV-1 drug resistance testing at low-level viremia and its ability to predict future virologic outcomes and viral evolution in treatment-naive individuals[J].Clin Infect Dis，2014，58(8)：1165-1173.

[37] El-Sadr WM，Lundgren J，Neaton JD，et al.CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment[J].N Engl J Med，2006，30，355(22)：2283-2296.

[38] Ledergerber B，Lundgren JD，Walker AS，et al.Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes[J].Lancet.2004，364(9428)：51-62.

[39] Boyd MA，Kumarasamy N，Moore CL，et al.Ritonavir-boosted lopinavir plus nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors versus ritonavir-boosted lopinavir plus raltegravir for treatment of HIV-1 infection in adults with virological failure of a standard first-line HAART regimen (SECOND-LINE)：a randomised，open-label，non-inferiority study[J].Lancet，2013，15，381(9883)：2091-2099.

[40] Paton NI，Kityo C，Hoppe A，et al.Assessment of second-line antiretroviral regimens for HIV therapy in Africa[J].N Engl J Med，2014，371(3)：234-247.

[41] Aleman S，Soderbarg K，Visco-Comandini U，et al.Drug resistance at low viraemia in HIV-1-infected patients with antiretroviral combination therapy[J].AIDS，2002，16(7)：1039-1044.

[42] Deeks SG，Hoh R，Neilands TB，et al.Interruption of treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection.J Infect Dis[J].2005，192(9)：1537-1544.

[43] Deeks SG，Lu J，Hoh R，et al.Interruption of enfuvirtide in HIV-1 infected adults with incomplete viral suppression on an enfuvirtide-based regimen[J].J Infect Dis，2007，195(3)：387-391.

[44] Campbell TB，Shulman NS，Johnson SC，et al.Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection[J].Clin Infect Dis，2005，41(2)：236-242.

[45] Castagna A，Danise A，Menzo S，et al.Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus：a randomized pilot study (E-184V study)[J].AIDS，2006，20(6)：795-803.

[46] Hatano H，Hunt P，Weidler J，et al.Rate of viral evolution and risk of losing future drug options in heavily pretreated，HIV-infected patients who continue to receive a stable，partially suppressive treatment regimen[J].Clin Infect Dis，2006，43(10)：1329-1336.

[47] Deeks SG，Wrin T，Liegler T，et al.Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia[J].N Engl J Med，2001，344(7)：472-480.

[48] Lawrence J，Mayers DL，Hullsiek KH，et al.Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant human immunodeficiency virus[J].N Engl J Med，2003，349(9)：837-846.

Advances in antiviral therapy for AIDS

LI Jian-hui，BAI Fan，WANG Chun-fu，SUN Yong-tao

(Department of Infectious Diseases，Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi′an 710038，China)

SUNYong-tao

The highly active antiretroviral therapy (HAART)is a landmark in the therapeutic area of HIV/AIDS.The HAART can effectively control HIV replication，slow the disease progress and significantly improve the prognosis of patients with HIV/AIDS.During the past three decades，various types of antiretroviral agents and combined regimens have been developed and updated.In this article，we will review the treatment status and relative research progress in antiretroviral therapy of AIDS at home and aboard.

HIV/AIDS； Highly active antiretroviral therapy (HAART)； Advances

R512.91；R 453.2

A

1672-6170(2016)02-0017-06

國家“十二五”科技重大專項基金資助項目(編號：2014ZX10001002)

孫永濤，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師。國家疾病預防控制專家委員會委員，中國醫(yī)師協(xié)會感染病醫(yī)師分會常委，全軍感染病專業(yè)技術委員會副主任委員，中央軍委保健專家，紐約大學醫(yī)學院客座教授，陜西省肝病學會和感染病學會副主任委員。主要研究方向：艾滋病功能性治愈基礎與臨床研究。

2016-01-06)

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)極大地改善了艾滋病的預后，使其從一種致死性疾病變?yōu)橐环N可控制的慢性感染性疾病。在過去三十多年間，多種新的抗病毒藥物不斷問世，使患者有了更多的治療選擇。本文將從全球視角就抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物及治療方案、治療啟動時機、特殊人群的抗病毒治療、經(jīng)治患者的管理進行概述。