丹參酮ⅡA對(duì)慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓療效的影響

郭玲玲，盧其玲，童　波，賴全圖，周　洪，涂紅纓

(江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

丹參酮ⅡA對(duì)慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓療效的影響

郭玲玲，盧其玲，童波，賴全圖，周洪，涂紅纓

(江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

摘要：目的探討丹參酮ⅡA對(duì)慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(COPD-PAH)療效的影響。方法收集COPD-PAH患者52例，心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組26例，治療組26例。對(duì)照組按照慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期指南規(guī)定治療(包括吸入長(zhǎng)效支氣管舒張劑、吸入糖皮質(zhì)激素、氧療等)，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA(40 mg·d-1，14 d)。比較2組患者治療前后的Brog呼吸困難評(píng)分、6 min步行距離、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、血?dú)夥治觥⒛X鈉肽(BNP)等指標(biāo)。結(jié)果治療后，治療組較對(duì)照組的6 min步行距離明顯改善(t=2.235,P=0.030),肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)明顯下降(t=2.618,P=0.045)，腦鈉肽水平明顯下降(t=0.636,P=0.041)。結(jié)論丹參酮ⅡA可以改善COPD-PAH患者的6 min步行距離，降低肺動(dòng)脈收縮壓及腦鈉肽水平，有可能延緩慢性肺源性心臟病的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病； 丹參酮ⅡA； 慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是慢性阻塞性肺疾病(COPD)致殘的重要因素，且危害大、缺乏有效的治療手段。傳統(tǒng)的抗凝、擴(kuò)管、利尿等治療對(duì)肺動(dòng)脈高壓的效果有限。新興的調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈血管舒張及收縮功能的藥物，如內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑等效果也不理想[1-2]。丹參酮ⅡA是中藥丹參的主要有效成分之一，本研究旨在觀察丹參酮ⅡA對(duì)治療慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(COPD-PAH)的效果。

1資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

收集2014年6月1日至2015年5月31日在江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診并門診隨訪的COPD-PAH患者52例，心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)且COPD處于穩(wěn)定期；COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó)2013年COPD診治指南修訂版。采用心臟彩超三尖瓣壓差推算右心室收縮壓，若右心室收縮壓大于35 mmHg則診斷合并有肺動(dòng)脈高壓。

1.2分組

入選患者52例，男47例，女5例，年齡48～70(61.0±5.2)歲，病程(9.4 ±3.1)年。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：治療組26例，男23例，女3例，年齡(61.0±5.6)歲，病程(9.3±3.0)年；對(duì)照組26例，男24例，女2例，年齡(61.0±4.8)歲，病程(9.5±3.3)年。2組性別、年齡、病程存在均衡性。

1.3治療方法

對(duì)照組按照COPD診治指南給予吸入長(zhǎng)效的支氣管舒張劑(噻托溴銨、沙美特羅/氟替卡松，或者兩者聯(lián)合)、口服氨茶堿緩釋片、乙酰半胱氨酸泡騰片、氧療、呼吸機(jī)治療等，持續(xù)14 d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA(上海第一生化藥業(yè)有限公司)靜脈滴注，生理鹽水250 mL+丹參酮ⅡA40 mg，每天1次，持續(xù)14 d。

1.4觀察指標(biāo)

記錄2組患者治療前后Brog呼吸困難評(píng)分、6 min步行距離(在平坦的走廊里畫一長(zhǎng)約30 m的直線，每3 m做一標(biāo)記，讓患者在之間進(jìn)行往返步行，醫(yī)生坐在椅子上拿秒表記錄時(shí)間，每2 min報(bào)時(shí)1次，記錄患者在6 min內(nèi)的步行距離)、由B超醫(yī)師根據(jù)彩超測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)(先測(cè)量三尖瓣最大返流速度Vmax，計(jì)算跨瓣壓差ΔP=Vmax×2，估測(cè)PASP為ΔP+10 mmHg)、抽取動(dòng)脈血行血?dú)夥治?、靜脈血行腦鈉肽(BNP)等指標(biāo)的檢測(cè)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用χ2、t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2組在治療前Brog呼吸困難評(píng)分、6 min步行距離、血?dú)夥治觥NP、PASP相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1—2。治療后，治療組Brog呼吸困難評(píng)分無明顯改善。治療后，治療組較對(duì)照組的6 min步行距離明顯改善(t=2.235,P=0.030)。見表1。

表12組治療前后Brog呼吸困難評(píng)分、6 min步行距離比較

組別nBrog呼吸困難評(píng)分/分6min步行距離l/m治療前治療后治療前治療后治療組263.92±0.563.26±0.77246.38±56.80295.65±44.77*對(duì)照組263.65±0.743.42±0.70249.76±63.51259.81±68.43 t1.4720.7480.2032.235P0.1480.4580.8400.030

*P<0.05(t=5.953，P=0.000)與治療前比較。

治療組與對(duì)照組相比，PaO2、PASP、BNP等指標(biāo)改善(P<0.05)，但PaCO2改善不明顯(P>0.05)，見表2。

表22組PaO2、PaCO2、PASP、BNP比較

組別nPaO2p/mmHgPaCO2p/mmHg治療前治療后tP治療前治療后tP治療組2661.23±9.2165.07±9.185.2020.00054.31±9.4354.12±7.441.7930.435對(duì)照組2665.81±10.6767.42±10.6149.58±10.9849.69±9.87t1.6550.8521.6670.102P0.1040.3982.0600.045組別nPASPp/mmHgBNPρ/ng·L-1治療前治療后tP治療前治療后tP治療組2644.12±5.0939.38±7.446.2780.000528.65±263.83528.65±263.834.5820.000對(duì)照組2644.50±5.9943.42±5.61488.00±346.86486.85±315.21t0.2492.6180.4760.636P2.6180.0452.0940.041

3討論

慢性肺源性心臟病是慢性阻塞性肺疾病致殘及致死的主要原因，肺動(dòng)脈高壓是慢性阻塞性肺疾病發(fā)展到慢性肺源性心臟病的關(guān)鍵所在。如何早期逆轉(zhuǎn)或者延緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展是提高慢性阻塞性肺疾病生存率的關(guān)鍵。

丹參酮ⅡA是從丹參中提取的二萜醌類化合物。已經(jīng)廣泛用于心腦血管疾病的治療，有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制心肌肥厚、改善血管平滑肌增生的作用[3-5],有保護(hù)肺血管內(nèi)皮、舒張肺血管、抑制肺動(dòng)脈平滑肌增生和重構(gòu)等作用[6]。另有研究[7]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以改善肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀及降低肺動(dòng)脈壓力。如Huang等[8]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以抑制大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖;Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對(duì)由于低氧誘發(fā)的收縮的大鼠肺血管有舒張作用。萬(wàn)利梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)低氧明顯誘導(dǎo)大鼠平均肺動(dòng)脈壓及右心室收縮壓的升高，經(jīng)過丹參酮ⅡA磺酸鈉干預(yù)后，這種升高顯著減低，而且治療組的肺動(dòng)脈血管壁和平滑肌增厚減輕，管腔狹窄及血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少。

鑒于基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對(duì)減低肺動(dòng)脈高壓有如此好的療效，所以臨床也在嘗試使用丹參酮ⅡA治療肺動(dòng)脈高壓。如王建雄等[11]納入297例慢性肺源性心臟病急性加重患者，分為丹參酮ⅡA治療組和對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組在治療后的纖維蛋白原、D二聚體、肺動(dòng)脈收縮壓、血液流變學(xué)指標(biāo)明顯改善。因此研究者認(rèn)為丹參酮ⅡA可以改善肺心病患者的血栓前狀態(tài)及降低肺動(dòng)脈高壓。周磊等[12]采用阿托伐他汀聯(lián)合丹參酮ⅡA治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓，試驗(yàn)組納入45例患者，使用丹參酮ⅡA靜滴15 d(60 mg加入生理鹽水或者5%葡萄糖250 mL中靜滴)，并給予阿托伐他汀每晚20 mg口服治療6個(gè)月，觀察發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA聯(lián)合阿托伐他汀治療2周后患者的血?dú)庵醒醴謮河懈纳?，BNP、D二聚體明顯下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[13]納入5例不同類型的肺動(dòng)脈高壓患者，使用西地那非治療至少3個(gè)月沒有效果，改用或者加用丹參酮ⅡA治療8周(每天40 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注)，觀察到患者肺動(dòng)脈高壓下降，增大的右心室縮小，6 min步行距離均顯著提高，從基線值的63 m提高到268 m，Borg呼吸困難評(píng)分從最大值9級(jí)顯著下降到1級(jí)或者0級(jí)，WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)從Ⅲ級(jí)下降到Ⅱ級(jí)，同樣表明丹參酮ⅡA磺酸鈉單獨(dú)或者聯(lián)合西地那非治療肺動(dòng)脈高壓顯著有效果，且患者均有良好的耐受性。遺憾是這些臨床研究病例數(shù)少，且納入的為慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，所以無法排除感染、利尿等因素對(duì)結(jié)果的影響。

本研究納入門診復(fù)診的COPD-PAH患者均處于穩(wěn)定期，且紐約心功能分級(jí)均為Ⅱ級(jí)，對(duì)照組按照慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期指南規(guī)定治療(吸入支氣管擴(kuò)張劑，吸入糖皮質(zhì)激素、口服氨茶堿緩釋片等)，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA(40 mg，每天1次，持續(xù)14 d)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組可以明顯改善患者的6 min步行距離，提高患者的活動(dòng)耐力。治療組與對(duì)照組相比PASP、BNP等指標(biāo)明顯改善，表明丹參酮ⅡA可以降低肺動(dòng)脈壓力，減輕右心負(fù)荷，從而延緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。但本文結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組相比患者的呼吸困難評(píng)分、氧分壓無明顯改善，與之前周磊等[12]、Wang等[13]的研究結(jié)果不同，分析原因可能為之前的研究對(duì)象為慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，抗感染、化痰、利尿、甚至全身使用糖皮質(zhì)激素等藥物的應(yīng)用，使慢性阻塞性肺疾病急性加重期得到緩解，所以氧分壓及呼吸困難評(píng)分得到改善。而本研究納入對(duì)象為慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，排除了急性加重各種誘因及藥物的影響。所以本研究初步證實(shí)丹參酮ⅡA可以明顯降低穩(wěn)定期的COPD-PAH患者的肺動(dòng)脈壓力，有望減緩慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致的慢性肺源性心臟病的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]Valerio G,Bracciale P,Grazia D’Agostino A.Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J].Ther Adv Respir Dis,2009,3(1):15-21.

[2]Bull T,Badesch D B.Sildenafil for COPD:a randomized crossover trial[J].COPD,2012,9(3):211-212.

[3]范國(guó)平,顧占學(xué).丹參酮Ⅱa聯(lián)合阿托伐他汀治療2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化療效觀察[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2014,16(1):95-96.

[4]Wu W Y,Yan H,Wang X B,et al.Sodium tanshinone ⅡA silate inhibits high glucose-induced vascular smooth muscle cell proliferation and migration through activation of AMP-activated protein kinase[J].PLoS One,2014,9(4):e94957.

[5]Yang R,Liu A,Ma X,et al.Sodium tanshinone ⅡA sulfonate protects cardiomyocytes against oxidative stress-mediated apoptosis through inhibiting JNK activation[J].J Cardiovasc Pharmacol,2008,51(4):396-401.

[6]Luo Y,Xu D Q,Dong H Y,et al.Tanshinone ⅡA inhibits hypoxia-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation via Akt/SKP2/P27-associated pathway[J].PLoS One,2013,8(2):e56774.

[7]Raja S G.Sodium tanshinone ⅡA sulfonate for pulmonary arterial hypertension:emerging therapeutic option[J].J Thorac Dis,2013,5(2):114-115.

[8]Huang Y F,Liu M L,Dong M Q,et al.Effects of sodium tanshinone ⅡA sulphonate on hypoxic pulmonary hypertension in rats in vivo and on Kv2.1 expression in pulmonary artery smooth muscle cells in vitro[J].J Ethnopharmacol,2009,125(3):436-443.

[9]Wang J,Dong M Q,Liu M L,et al.Tanshinone ⅡA modulates pulmonary vascular response to agonist and hypoxia primarily via inhibiting Ca2+influx and release in normal and hypoxic pulmonary hypertension rats[J].Eur J Pharmacol,2010,640(1-3):129-138.

[10]萬(wàn)利梅,林純意,陳豫欽,等.丹參酮ⅡA磺酸鈉抑制低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型白細(xì)胞介素6的表達(dá)[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志,2012,18(3):169-172.

[11]王建雄，謝言秋，彭滬,等.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療老年肺源性心臟病患者的臨床觀察[J].中華老年心血管病雜志，2015,17(5)：532-533.

[12]周磊,董央慶.阿托伐他汀聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓臨床研究[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2013,25(11):1233-1235.

[13]Wang J,Lu W,Wang W,et al.Promising therapeutic effects of sodium tanshinone ⅡA sulfonate towards pulmonary arterial hypertension in patients[J].J Thorac Dis,2013,5(2):169-172.

(責(zé)任編輯：羅芳)

Effect of Sodium TanshinonⅡA on Pulmonary Arterial Hypertension Secondary to Chronic Obstructive Pulmonary Disease

GUO Ling-ling,LU Qi-ling,TONG Bo,LAI Quan-tu,ZHOU Hong,TU Hong-ying

(DepartmentofRespiratoryMedicine,JiangxiProvincialPeople’s

Hospital,Nanchang330006,China)

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the effect of sodium tanshinonⅡA on pulmonary arterial hypertension secondary to chronic obstructive pulmonary disease(COPD-PAH).MethodsFifty-two patients with COPD-PAH(NYHA class Ⅱ) were randomly divided into two groups,with 26 patients in each group.The control group was given routine treatment according to the Diagnosis and Treatment Guideline for Stable Phase of COPD,including long-acting bronchodilation agent inhalation,glucocorticoid inhalation,oxygen therapy,etc.On the basis of routine treatment,the treatment group was given sodium tanshinonⅡA(40 mg·d-1) for 14 days.The Brog dyspnea score,6-minute walking distance(6MWD),pulmonary artery systolic pressure(PASP),blood gas analysis and brain natriuretic peptide(BNP) level were measured before and after treatment.ResultsCompared with control group,6MWD was improved(t=2.235,P=0.030),PASP was reduced(t=2.618,P=0.045),and BNP level was decreased(t=0.636,P=0.041) in treatment group.ConclusionSodium tanshinonⅡA can improve 6MWD and reduce PASP and BNP level in patients with COPD-PAH,suggesting that it may delay the development of chronic pulmonary heart disease.

KEY WORDS：chronic obstructive pulmonary disease; sodium tanshinon ⅡA; pulmonary arterial hypertension secondary to chronic obstructive pulmonary disease

收稿日期：2015-08-18

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥課題(2014B007)

作者簡(jiǎn)介：郭玲玲(1982—)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事慢性氣道炎性疾病、肺部感染性疾病的診治研究。

中圖分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-8194(2016)02-0001-03

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.001