支氣管哮喘合并肺癌患者的臨床特點(diǎn)及腫瘤標(biāo)志物分析

曾　輝　雷　偉　黃建安

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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支氣管哮喘合并肺癌患者的臨床特點(diǎn)及腫瘤標(biāo)志物分析

曾輝雷偉黃建安

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

【摘要】目的探討支氣管哮喘合并肺癌患者的臨床特點(diǎn)及血清腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值。方法回顧性分析42例支氣管哮喘合并肺癌患者的臨床資料，綜合分析支氣管哮喘合并肺癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。結(jié)果哮喘合并肺癌的患者60歲以上占71.4%(30/42)，中位生存期約14.0 個(gè)月，女性發(fā)病年齡要早于男性，哮喘合并肺癌組的腺癌及小細(xì)胞肺癌的比例較高，分別占到47.6%以及23.8%，女性哮喘患者較男性患腺癌風(fēng)險(xiǎn)大。哮喘合并肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平較單純哮喘患者升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腫瘤晚期腫瘤標(biāo)志物水平要高于早期，尤其是CA125及CEA差異顯著(P<0.05)。CEA和CYFRA 21-1與腫瘤患者的生存期呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.327和-0.438。結(jié)論哮喘合并肺癌好發(fā)于老年患者，腺癌及小細(xì)胞肺癌的比例較高，腫瘤標(biāo)志物在哮喘合并肺癌患者的診斷、評(píng)估療效、判斷預(yù)后及生存期方面有一定價(jià)值，可以作為長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肺癌；支氣管哮喘；血清腫瘤標(biāo)記物

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:707～710)

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。全球哮喘病死率約1/10萬(wàn)，其中年輕人占很大比例，由于哮喘所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及對(duì)患者日常活動(dòng)、社會(huì)功能的影響都非常大[1]。原發(fā)性肺癌是當(dāng)今世界上嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率在多數(shù)國(guó)家高居各類惡性腫瘤之首[2]。雖然近年對(duì)肺癌的發(fā)病機(jī)制研究有了很大進(jìn)展，但肺癌的遠(yuǎn)期存活率仍非常低。支氣管哮喘合并肺癌國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道有限，本文收集支氣管哮喘合并肺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后等情況，分析腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)于哮喘合并肺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值，以期為支氣管哮喘合并肺癌的早期診治提供一定的依據(jù)，減少誤診、延遲診斷的發(fā)生，以提高患者遠(yuǎn)期預(yù)后及生存期。

1材料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2006年12月至2015年5月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診并最終確診為支氣管哮喘合并肺癌患者42例。其中男性27例，女性15例，年齡38～86歲，平均年齡63歲，男性平均發(fā)病年齡為66.5歲，女性為58.6歲。所有患者均有2年或2年以上的哮喘病史。15例女性患者均無(wú)主動(dòng)吸煙史，27例男性患者有吸煙史25例，其中吸煙指數(shù)>400的有18例。為了對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，設(shè)置了單純肺癌組以及單純哮喘組兩組對(duì)照組。對(duì)照組：?jiǎn)渭兎伟┙M入組條件：①于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為肺癌；②既往無(wú)肺部疾病史以及其他重大疾病或手術(shù)史；③在針對(duì)肺癌治療之前測(cè)定血清腫瘤標(biāo)志物。最終106例患者作為單純肺癌對(duì)照組，其中男性71例，女性35例，平均年齡63歲。小細(xì)胞肺癌12例(局限期4例，廣泛期8例)，非小細(xì)胞肺癌94例(鱗癌37例，腺癌55例，大細(xì)胞癌2例)；Ⅰ期11例，Ⅱ期8例，Ⅲ期30例，Ⅳ期45例。單純哮喘組 入組條件：①既往有哮喘病史或于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院診斷為支氣管哮喘的患者；②既往無(wú)肺部疾病史以及其他重大疾病或手術(shù)史；③有血清腫瘤標(biāo)志物檢查資料。最終64例患者作為單純哮喘對(duì)照組。支氣管哮喘診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組2008 年制定的支氣管哮喘防治指南標(biāo)準(zhǔn)[3]，其腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期符合中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015 年版)[4]。

1.2哮喘合并肺癌的臨床表現(xiàn)

咳嗽、咳痰、喘息進(jìn)行性加重14例，咯血或痰中帶血13例，胸背部疼痛7例，上腔靜脈綜合癥1例，下肢深靜脈癌栓1例，鎖骨上和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，確診時(shí)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移8例，無(wú)明顯體征常規(guī)檢出7例，其中合并胸腔積液者9例，合并聲音嘶啞1例。

1.3影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者均完善胸片或胸部增強(qiáng)CT檢查，3例患者行PET-CT檢查，肺部團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)樣病灶39例，伴有縱隔淋巴結(jié)腫大19例，伴有單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液9例；主要表現(xiàn)為肺部片狀或?qū)嵶冴幱?0例；病灶位于氣道內(nèi)而肺部及縱隔未見(jiàn)明顯占位性病灶2例。

1.4病理診斷及臨床分期

病理確診鱗癌11例，腺癌20例，小細(xì)胞癌10例，大細(xì)胞癌1例，其中鱗癌11例均為男性，20例腺癌中14例為女性，小細(xì)胞癌中9例為男性。小細(xì)胞癌臨床分期：局限期2例，廣泛期8例，非小細(xì)胞肺癌臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期3例，Ⅲ期6例，Ⅳ期12例。

1.5預(yù)后

42例患者中11例至今仍存活，31例死亡，中位生存期14.0個(gè)月。女性中位生存期為20個(gè)月，男性中位生存期為8.0 個(gè)月；Ⅰ期患者21.0 個(gè)月，Ⅱ期37.0 個(gè)月，Ⅲ期12 個(gè)月，Ⅳ期8.5 個(gè)月。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 19.0軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較方差齊者用LSD檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

腫瘤標(biāo)志物的概念在1978 年美國(guó)NCI召開(kāi)的關(guān)于人類免疫及腫瘤免疫診斷上被首次提出，肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物包括CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA7-24、SCC 和CA50 等，本次研究選取5種常見(jiàn)的呼吸腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[5-6]。

對(duì)三組數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，哮喘合并肺癌組與單純肺癌組的5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)與單純哮喘組相比均差異顯著，P值均小于0.05。尤其CEA、CYFRA21-1、CA125水平哮喘合并肺癌組明顯高于單純哮喘組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1　三組腫瘤標(biāo)志物的比較±s)

根據(jù)是否有行手術(shù)治療指征，將本組病例以及單純肺癌組分別分為早期組(ⅢA期之前)和晚期組(ⅢB期及Ⅳ期)，小細(xì)胞癌組由于局限期僅有2例，未納入討論，僅討論非小細(xì)胞肺癌。

與單純肺癌組相似，哮喘合并肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平腫瘤早期與晚期有差異，尤其CA125及CEA差異顯著。哮喘合并肺癌患者早、晚期組CEA、CYFRA21-1、CA72-4水平差異較單純肺癌組顯著。哮喘合并肺癌患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平腫瘤早期均低于單純肺癌患者，CEA及CYFRA 21-1指標(biāo)水平差異顯著(P<0.05)，然而晚期組各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

表2　早期組及晚期組的腫瘤標(biāo)志物比較±s)

在大部分腫瘤標(biāo)志物中，病例組與對(duì)照組比較并沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅CYFRA 21-1及NSE水平在腺癌組中有差異，且病例組較對(duì)照組低；而鱗癌病例組CA72-4水平較對(duì)照組低，見(jiàn)表3。

42例患者中死亡31例，將生存期與腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，CEA和CYFRA 21-1與腫瘤患者的生存期呈負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為-0.327和-0.438。

表3　不同病理類型腫瘤標(biāo)志物比較±s)

與對(duì)照組比較，*為P< 0.05。

3討論

肺癌是目前世界上嚴(yán)重威脅人類健康與生命的惡性腫瘤，雖然近年來(lái)對(duì)肺癌的發(fā)病機(jī)制研究有了很大進(jìn)展，但肺癌的五年生存率只有10%[7]，慢性阻塞性肺疾病與肺癌高度相關(guān)[8]，而哮喘與惡性腫瘤的相關(guān)性研究近年來(lái)也有報(bào)道[9-11]，但哮喘合并肺癌的遠(yuǎn)期預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意見(jiàn)目前尚不統(tǒng)一[12-13]。

本次研究在前期研究[14]上增加了樣本量并進(jìn)一步完善了臨床資料，結(jié)合前期的研究結(jié)果我們進(jìn)一步總結(jié)哮喘合并肺癌患者的臨床特點(diǎn)。在本組患者中哮喘合并肺癌的患者60歲以上占71.4%(30/42)，提示老年好發(fā)，但女性發(fā)病年齡要早于男性，且60歲以上發(fā)病患者平均確診時(shí)間為3個(gè)月，遠(yuǎn)長(zhǎng)于60歲以下發(fā)病患者的1個(gè)月，可能與老年性哮喘患者合并癥多，癥狀更為復(fù)雜，易被忽視有關(guān)。42例患者男女比例為1.8∶1，略低于全國(guó)的2.19∶1(全國(guó)腫瘤登記中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù))。中位生存期及腫瘤確診時(shí)間方面女性明顯優(yōu)于男性，可能與男性常年吸煙相關(guān)，為此將男性組就吸煙史進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)吸煙指數(shù)低于400支年的患者中位生存期為6.5個(gè)月，確診肺癌時(shí)間為1.9個(gè)月，而吸煙指數(shù)高于400支年的中位生存期為13個(gè)月，確診肺癌時(shí)間為3.4個(gè)月，可見(jiàn)長(zhǎng)期吸煙患者可能并發(fā)有慢性支氣管炎或肺大皰，在出現(xiàn)咳嗽性狀改變或新的體征時(shí)未能引起重視，造成診斷的延誤。

哮喘合并肺癌組的腺癌及小細(xì)胞肺癌的比例較高，分別占到47.6%以及23.8%，32例非小細(xì)胞肺癌患者在確診肺癌時(shí)的腫瘤分期中Ⅰ期比例較大(11/32，34.4%)，而小細(xì)胞肺癌患者中局限期比例則較低(2/10，20.0%)。其中11例Ⅰ期腫瘤中10例為腺癌，且其中的9例為女性患者，綜合分析可推測(cè)，女性哮喘患者較男性患腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大，但由于女性患者發(fā)病年齡較早，既往常無(wú)其他肺部慢性病史，且定期于醫(yī)院檢查，故女性患者的肺癌早期診斷率明顯高于男性，故而反而有相對(duì)較好的遠(yuǎn)期預(yù)后及生存期。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)作為目前肺癌早期診斷及預(yù)后的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在肺癌診斷及臨床治療中的作用顯得日趨重要。本次研究討論了哮喘患者在并發(fā)肺癌后腫瘤標(biāo)志物方面的變化特點(diǎn)。哮喘合并肺癌患者腫瘤標(biāo)志物與單純哮喘組比較時(shí)各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的差異顯著，顯示了腫瘤標(biāo)志物在肺癌的輔助診斷方面的地位。與單純肺癌患者腫瘤標(biāo)志物變化相似，哮喘合并肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤的進(jìn)展情況相關(guān)，哮喘合并肺癌患者早期腫瘤標(biāo)志物水平明顯低于晚期，以CA125及CEA變化最為顯著。在腫瘤標(biāo)志物與生存期的相關(guān)性分析中，CEA和CYFRA 21-1與腫瘤患者的生存期呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.327和-0.438。在本組病例中行化療治療一個(gè)周期后綜合評(píng)估的患者中PD有7例，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物較前均有不同程度的升高，提示在哮喘合并肺癌患者中，腫瘤標(biāo)志物仍可作為判斷療效及預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。在針對(duì)早期腫瘤的分析中發(fā)現(xiàn)，哮喘合并肺癌患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在腫瘤早期均低于單純肺癌患者，但在晚期組則未見(jiàn)明顯差異。提示腫瘤標(biāo)志物在哮喘合并肺癌患者早期診斷中的敏感性較單純肺癌患者有所下降，故在哮喘患者定期體檢中出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高應(yīng)該提高警惕。綜合來(lái)看，腫瘤標(biāo)志物在哮喘合并肺癌患者的診斷、評(píng)估療效、判斷預(yù)后方面有一定價(jià)值，可以作為長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

總體預(yù)后及生存期方面，哮喘合并肺癌患者中位生存期可以達(dá)到14.0個(gè)月，可能由于Ⅰ期、Ⅱ期比例較單純肺癌患者高，行手術(shù)治療的患者比例達(dá)到40.4%；也可能由于支氣管哮喘本身或者針對(duì)支氣管哮喘的治療過(guò)程可能影響到機(jī)體對(duì)肺癌的免疫應(yīng)答。哮喘以及其氣道高反應(yīng)性會(huì)導(dǎo)致血液中的自然殺傷細(xì)胞增生構(gòu)成對(duì)腫瘤細(xì)胞的重要防御機(jī)制可能延緩腫瘤進(jìn)程，故而相較單純肺癌患者預(yù)后要好。多數(shù)哮喘合并肺癌患者均有不同程度的肺功能障礙，不僅影響著患者的生活質(zhì)量，而且分析發(fā)現(xiàn)其與生存期成正相關(guān)，肺功能的部分指標(biāo)可以作為肺癌患者預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)之一[15]。肺癌患者的總體預(yù)后較差，5年生存率只有10%，如何提高肺癌的早期診斷率為目前世界上的一個(gè)主要研究方向[16]，有哮喘病史的患者在出現(xiàn)咳嗽咳痰性狀改變或出現(xiàn)痰中帶血時(shí)應(yīng)及時(shí)醫(yī)院就診，完善低劑量螺旋CT檢查排查肺癌可能，55周歲之后應(yīng)定期醫(yī)院體檢以期早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Characteristics and Serum Tumor Markers of Bronchial Asthmatic Patients Complicated with Lung Cancer

ZENGHui,LEIWei,HUANGJian’an.

TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,215006

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and the clinical value of serum tumor markers in lung cancer patients with bronchial asthma.MethodsClinical data of 42 lung cancer patients with bronchial asthma were retrospectively analyzed,and the clinical features and prognosis of lung cancer with bronchial asthma were analyzed.Results71.4% of the patients diagnosed to be asthma with lung cancer were over 60,the median survival was approximately 14.0 months.The age of the onset of female patients was earlier than that of male patients.The proportion of adenocarcinoma and small cell lung cancer in asthma with lung cancer were high,which accounted for 47.6% and 23.8% respectively.The female patients with asthma sufferred more risks of getting adenocarcinoma than male patients.The level of tumor markers in asthmatic patients with lung cancer were significantly higher than that of asthmatic patients(P<0.05).Tumor markers level in advanced tumors was higher than that of early tumors,especially CA125 and CEA(P<0.05).CEA and CYFRA 21-1 were negatively correlated with the survival of tumor patients,the correlation coefficient was -0.438 and -0.327.ConclusionAsthma with lung cancer often occurs in elderly patients,with a higher proportion of adenocarcinoma and small cell lung cancer.Tumor markers has certain value in the diagnosis of asthma with lung cancer,assessment of efficacy,prognosis and survival,and it can serve as a long-term monitoring indicators.

【Key words】Primary lung cancer;Bronchial asthma;Serum tumor markers

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81300026)

通訊作者：黃建安

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.004

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)05-0707-04

(收稿日期2015-08-02修回日期 2016-01-25)