二次穿刺活檢在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）診治中的意義

陳智彬沈朋飛曾 浩*陳 鈮趙 濤張興明桂豪軍.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科（成都 6004）；2.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院泌尿外科；.四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科

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二次穿刺活檢在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）診治中的意義

陳智彬1,2沈朋飛1曾 浩1*陳 鈮3趙 濤1張興明1桂豪軍1
1.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科（成都 610041）；
2.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院泌尿外科；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科

摘要目的 探討二次穿刺活檢在去勢(shì)抵抗性前列腺（CRPC）中的臨床意義，提高對(duì)CRPC的診治效果。方法對(duì)在2010年至2014年初診為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的并行去勢(shì)治療（ADT，包括藥物及手術(shù)去勢(shì)）無(wú)效后，診斷為CRPC 的45例患者，進(jìn)行二次經(jīng)會(huì)陰超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，并對(duì)其前后兩次穿刺結(jié)果活檢病理結(jié)果及臨床資料進(jìn)行回顧分析。結(jié)果 對(duì)45例患者其前后兩次病理切片進(jìn)行比較，45例中第1次病理結(jié)果單純普通腺癌36例，合并有前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（IDC-P）者9例；而第二次穿刺活檢時(shí)合并有IDC-P者則達(dá)28例，第一次穿刺合并有ICD-P者則IDC-P病理形態(tài)學(xué)改變同時(shí)腫瘤比例明顯增加。45例均獲得隨訪，隨訪時(shí)間7～59個(gè)月（中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月），其中8例死亡，24例（其中不伴有IDC-P者9例）在診斷CRPC后進(jìn)行多西他賽為基礎(chǔ)的化療，不伴有IDC-P者對(duì)化療有治療反應(yīng)6例（6/9），而伴有IDC-P者有治療反應(yīng)者僅有3例（3/15）。結(jié)論 在前列腺癌進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）過(guò)程中往往伴隨有前列腺癌成分的改變，及時(shí)了解前列腺癌成分的變化，如IDC-P成分的變化，進(jìn)行二次穿刺活檢，對(duì)CRPC的治療和預(yù)后有重要指導(dǎo)意義，需引起病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生的高度重視。

關(guān)鍵詞活組織檢查,針吸;前列腺腫瘤;前列腺特異抗原;癌,導(dǎo)管內(nèi),非浸潤(rùn)性

*通訊作者,E-mail：kucaizeng@163.com

Key worrddss biopsy,needle;prostatic neoplasms;prostate-specific antigen;carcinoma,intraductal,noninfi ltrating

根據(jù)國(guó)家癌癥中心的最新數(shù)據(jù)，前列腺癌自2008年起成為泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤，2009年的發(fā)病率達(dá)到9.92/10萬(wàn)，在男性惡性腫瘤發(fā)病率排名中排第6位；死亡率達(dá)到4.19/10 萬(wàn)，在所有男性惡性腫瘤中排第9位[1,2]。而不幸的是，在我國(guó)大多數(shù)患者在初診時(shí)就已經(jīng)為轉(zhuǎn)移性前列腺癌[3]。目前對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療主要是采用去勢(shì)治療（ADT），但大多數(shù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌在去勢(shì)治療12～33個(gè)月后就進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）[4]。所以，為進(jìn)一步了解前列腺癌進(jìn)展為CRPC病理學(xué)上的變化，本研究對(duì)45例CRPC患者進(jìn)行二次經(jīng)會(huì)陰穿刺活檢，并對(duì)穿刺結(jié)果及臨床進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、一般資料

2010年1月至 2014年10月，在四川大學(xué)華西院初診時(shí)，經(jīng)病理及影像學(xué)檢查診斷為轉(zhuǎn)移性前列腺癌并在我院行ADT治療的45例患者，平均年齡（69.0±6.9）歲。這些患者連續(xù)出現(xiàn)3次PSA升高，血清睪酮水平在＜50ng/mL，被診斷為CRPC。在診斷CRPC的同時(shí)建議患者行二次經(jīng)會(huì)陰超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，經(jīng)患者同意并簽署同意書(shū)后進(jìn)行，并對(duì)所有患者進(jìn)行電話或直接隨訪，隨訪7～59個(gè)月，平均22個(gè)月。

二、經(jīng)超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢

患者取截石位，推開(kāi)陰囊，會(huì)陰區(qū)域常規(guī)消毒鋪巾，1%利多卡因進(jìn)行會(huì)陰區(qū)局部阻滯麻醉，在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下分別對(duì)前列腺外周帶、中央帶進(jìn)行穿刺，對(duì)明確可疑病變者加穿1～2針，共8～14針。

三、標(biāo)本處理及診斷標(biāo)準(zhǔn)

全部標(biāo)本使用10%甲醛液固定，石蠟包埋后連續(xù)4μm切片，進(jìn)行HE染色和免疫組化染色。免疫組化按SP法對(duì)篩選出的45例標(biāo)本行 P504S和P63雙標(biāo)記染色，并行Ki67染色。抗原修復(fù)采用 pH6.0，10mmol/L枸櫞酸緩沖液高壓煮沸修復(fù)。雙標(biāo)染色：首先采用SP法標(biāo)記P63直至顯色（NBT/BCIP系統(tǒng)）終止，反復(fù)清洗后滴加雙染增強(qiáng)劑，37℃孵育30min；同法標(biāo)記P504S，DAB顯色，適時(shí)終止。蘇木素復(fù)染。陽(yáng)性對(duì)照：P504S陽(yáng)性對(duì)照為確診的前列腺癌，P63陽(yáng)性對(duì)照為確診的膀胱尿路上皮癌。以PBS代替一抗設(shè)立空白對(duì)照。按Gleason 1992年修訂的分級(jí)和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分級(jí)，前后兩次所有病理切片均由2名泌尿病理醫(yī)生獨(dú)立完成，對(duì)診斷有異議時(shí)，由2名泌尿病理醫(yī)生討論后最終確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Epstein標(biāo)準(zhǔn)即惡性上皮細(xì)胞局限于大腺泡或?qū)Ч軆?nèi)但不破壞基底層，并至少具有以下結(jié)構(gòu)之一：（1）實(shí)體狀或?qū)嵭院Y狀結(jié)構(gòu)；（2）疏松篩狀或微乳頭狀，核大，具有顯著的異型性或伴粉刺狀壞死[5,6]。

四、數(shù)據(jù)分析

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS v16.0（SPSS Inc.,Chicago,IL,USA）進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)分析，設(shè)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

共有45例進(jìn)行的兩次穿刺活檢中，第一次病理結(jié)果單純普通腺癌36例，合并有前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（IDC-P）者9例；而第二次穿刺活檢時(shí)合并有IDC-P者則達(dá)28例，第一次穿刺合并有ICD-P者則IDC-P病理形態(tài)學(xué)由篩狀進(jìn)展為實(shí)體狀，同時(shí)IDC-P比例也有所增加（如圖1和圖2）。45例均獲得隨訪，隨訪時(shí)間7～59月（中位隨訪時(shí)間22月），其中8例死亡，24例（其中不伴有IDC-P者9例）在診斷CRPC后進(jìn)行多西他賽為基礎(chǔ)的化療，不伴有IDC-P者對(duì)化療有治療反應(yīng)6例（6/9），而伴有IDC-P者有治療反應(yīng)者僅有3例（3/15）。

討 論

圖1　第一次與第二次前列腺穿刺活檢對(duì)比情況1a和1b，2a和2b分別為病例1和病例2的第一次穿刺病理結(jié)果（初次診斷時(shí)）；1c和1d，2c和2d分別為病例1和病例2的第二次穿刺病理結(jié)果（診斷為CRPC時(shí)）。1a,和1c,2a 和 2c 分別為病例1和病例2的HE 染色表現(xiàn)；1b和1d，2b和2d分別為病例1和病例2的免疫組化表現(xiàn)。病例1中，第一次穿刺未見(jiàn)IDC-P（1a和1b），第二次穿刺時(shí)出現(xiàn)了IDC-P (1c 和 1d),病例2中,在第一次穿刺時(shí)發(fā)現(xiàn)合并IDC-P(2a和2b),第二次穿刺時(shí)IDC-P比例增加(2c和2d)

圖2　經(jīng)典腺泡腺癌與 IIDDCC--PP對(duì)AADDTT治療的反應(yīng)對(duì)比情況

隨著前列腺特異性抗原（PSA）檢查的普及，前列腺癌發(fā)病率不斷攀升，但不幸的是很多患者初診時(shí)就被診斷為轉(zhuǎn)移性前列腺癌[3]。本組研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性前列腺癌初診到進(jìn)展為CRPC平均時(shí)間及中位時(shí)間分別為22.4和18.0個(gè)月這與Hellersted等[4]的研究相似。從二次穿刺結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的成分也發(fā)生了變化，45例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中第一次發(fā)現(xiàn)合并有IDC-P者9/45（20%）例，而第二次穿刺就迅速增至62.5%(28/45)例。第一次合并有IDC-P患者進(jìn)展為CRPC時(shí)間則分別為18個(gè)月，較無(wú)IDC-P的患者則為25.5個(gè)月明顯縮短，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.378）。同時(shí)有24例（其中不伴有IDC-P者9例）患者在診斷CRPC后進(jìn)行多西他賽為基礎(chǔ)的化療，不伴有IDC-P者對(duì)化療有治療反應(yīng)6例（6/9），而伴有IDC-P者有治療反應(yīng)者僅有3例（3/15），這些均可能與IDC-P的出現(xiàn)有關(guān)。在之前的研究發(fā)現(xiàn)，在初診時(shí)病理檢查發(fā)現(xiàn)合并有IDC-P成分的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間較無(wú)IDC-P者短，患者很快進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），且與預(yù)后密切相關(guān)[7]，且IDC-P多與浸潤(rùn)性前列腺癌伴隨出現(xiàn)[8]?！癐DC-P”最初用來(lái)描述在前列腺腺泡癌、前列腺導(dǎo)管癌以及侵犯前列腺腺泡及導(dǎo)管的尿路上皮。近年，IDC-P被描述為一種非典型的癌細(xì)胞增殖，其增殖細(xì)胞跨越整個(gè)導(dǎo)管及腺泡腔生長(zhǎng)卻保留了腺體的正常結(jié)構(gòu)。Kovi[9]等通過(guò)研究139例前列腺癌標(biāo)本發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞擴(kuò)散到原前列腺腺體的占48%。Dawkins等[10]在研究前列腺篩狀癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，前列腺篩狀癌導(dǎo)管及腺泡內(nèi)癌細(xì)胞主要沿正常導(dǎo)管結(jié)構(gòu)或者基底細(xì)胞表面分布，他們還發(fā)現(xiàn)這種導(dǎo)管內(nèi)分布的前列腺篩狀癌的預(yù)后與Gleason 4分或5分的前列腺癌相當(dāng)，并通常與高級(jí)別、大腫瘤體積的前列腺癌并發(fā)。IDC-P與浸潤(rùn)性前列腺癌交織分布，無(wú)明顯界限。分子檢測(cè)表明IDC-P代表前列腺癌演進(jìn)的晚期事件[11]。在第一次穿刺中合并有IDC-P成分患者的二次穿刺病理標(biāo)本中，經(jīng)典的腺泡腺癌對(duì)ADT治療有明顯治療反應(yīng)，而IDC-P則對(duì)ADT無(wú)效，而且還發(fā)現(xiàn)IDC-P比例較第一次有所增加，病理形態(tài)學(xué)上也從篩孔狀轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)體狀，這可能與疾病進(jìn)展以及經(jīng)典腺泡腺癌因治療后減少而導(dǎo)致IDC-P成分相對(duì)增加有關(guān)；所以，前列腺癌成分的變化，可能與患者腫瘤進(jìn)展及對(duì)ADT等治療效果差有密切關(guān)聯(lián)，有待更進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)前列腺在進(jìn)展為CRPC時(shí)，其腫瘤成分出現(xiàn)不同程度的變化，可能與其去抵抗有關(guān)，所以二次穿刺可以了解其腫瘤成分的變化及經(jīng)典腺癌對(duì)治療反應(yīng)情況，可以根據(jù)病理結(jié)果選擇其他更有效的治療干預(yù)，對(duì)臨床有指導(dǎo)意義，值得推廣。但本研究因病例數(shù)量較少，隨訪時(shí)間偏短，還有待更深入的研究。

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（2015-09-08收稿）

Signifi cance of repeat biopsy in diagnosis and treatment of patients with castration resistant prostate carcinoma

Chen Zhibin1,2,Shen Pengfei1,Zeng Hao1*,Chen Ni3,Zhao Tao1,Zhang Xingming1,Gui Haojun1
1.Department of Urology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China
2.Department of Urology,The First People's Hospital of Neijiang;3.Department of Pathology,West China Hospital,Sichuan University
Corresponding author:Zeng Hao,E-mail:kucaizeng@163.com

AbstractObjectivee To discuss clinical significance of repeat biopsy in the diagnosis and treatment ofpatients with castration resistance carcinoma(CRPC).Metthhooddss From 2010 to 2013,45 patients,initially diagnosed as metastatic prostate cancer and then progressed to CRPC,were enrolled in the study.All of them received twice transperineal biopsies at the time of initial diagnosis and at the time of CRPC,respectively.All of matched prostate cancer samples were retrieved and compared by two separate genitourinary pathologists,especially focusing on the presence of IDC-P or not.The relationship between the presence of IDC-P and other clinicopathological variables were analyzed.Ressuullttss According to Epstein's criteria,IDC-P was found only in 9/45(20%) cases at initial diagnosis,whereas,along with the progression of CRPC,the ratio of IDC-P detection increased from 20% to 62.5%(28/45)(x2=16.568,P=0.000).Compared to acinar adenocarcinoma components in tumor tissues,IDC-P components,especially solid subtype,had obviously poor or no response to androgen deprivation therapy.In patients treated with docetaxel chemotherapy(n=24),patients with IDC-P also showed more unfavorable response than those without IDC-P(20% vs.66.7%,book=31,ebook=32P=0.022).Concluussiioonn The morphological changes such as IDC-P in prostate occur during metastatic prostate cancer developing into the CRPC.Repeat biopsy should be performed during this process for improving diagnosis and treatment of CRPC.

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.01.007

中圖分類(lèi)號(hào)R 737.25