氟蟲腈衍生物的合成研究進展*

黃裕峰，陳連清**，牛雄雷

(1.中南民族大學 催化材料科學國家民委-教育部共建重點實驗室，湖北 武漢430074；2.遼寧省蠶業(yè)科學研究所，遼寧 鳳城118100)

氟蟲腈[1]是原法國羅納-普朗克公司于1988年開發(fā)的苯基吡唑類新型廣譜性殺蟲劑，化學名稱：(±)-5-氨基-1-(2,6-二氯-4,4,4-三氟甲苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基-3-氰基吡唑。氟蟲腈能與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，有效阻塞昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸調(diào)節(jié)的氯離子通道，干擾昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起昆蟲神經(jīng)和肌肉的過度興奮直至死亡[2-3]。氟蟲腈在作物害蟲控制、家庭寵物寄生蟲治療與控制、公共衛(wèi)生等各方面獲得廣泛應(yīng)用，且與其它類殺蟲劑無交互抗性。但是由于氟蟲腈對蜜蜂和水生生物等非靶標生物高毒，我國自2009年10月1日起，規(guī)定除部分旱田種子包衣劑外，其它領(lǐng)域停止使用含氟蟲腈成分的農(nóng)藥制劑[4-5]。因此對氟蟲腈進行結(jié)構(gòu)改造，研制出高效低毒的新型殺蟲劑具有重要意義，對氟蟲腈衍生物的合成愈來愈受到人們的普遍關(guān)注[6]。

按照氟蟲腈的結(jié)構(gòu)特點，其結(jié)構(gòu)修飾位點主要集中在吡唑環(huán)上，見圖1。國內(nèi)大部分研究人員采取對氟蟲腈分子結(jié)構(gòu)中吡唑環(huán)上的5位氨基進行氟蟲腈結(jié)構(gòu)的改造，吡唑環(huán)上的3位氰基可以在特定反應(yīng)條件下發(fā)生水解、縮合等反應(yīng)，吡唑環(huán)上的4位亞砜基也可以進行反應(yīng)，苯環(huán)上的氯在特定反應(yīng)條件下可以被取代。

圖1 氟蟲腈的結(jié)構(gòu)修飾位點示意圖

作者從氟蟲腈分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，介紹了在吡唑環(huán)5位氨基上進行改造的氟蟲腈酰胺化衍生物、氟蟲腈-糖基偶合物、氟蟲腈偶聯(lián)酸酯、端炔氟蟲腈、氟蟲腈烷基化、氟蟲腈磺酰化；在氟蟲腈分子結(jié)構(gòu)吡唑環(huán)3位腈基上進行改造的氟蟲腈的羧酸與酰胺衍生物；在氟蟲腈吡唑環(huán)4位三氟甲基亞砜基上進行改造的氟蟲腈硫代磷酸酯衍生物和苯環(huán)上的氯取代衍生物等幾種類型的氟蟲腈衍生物的合成研究和在生物活性方面的研究進展，并對其發(fā)展趨勢和應(yīng)用前景作了進一步的展望。

1 氟蟲腈吡唑環(huán)5位氨基衍生物的合成

1.1 氟蟲腈酰胺化衍生物

為了尋求新的氟蟲腈替代物，程敬麗等[7]利用現(xiàn)有高活性的農(nóng)藥或中間體與另一類的活性基團直接對接的方法來篩選藥效更強的氟蟲腈衍生物，使用5種擬除蟲菊酯類的酰氯與氟蟲腈上的氨基位置進行直接對接，高效率地合成出10個未見文獻報道的氟蟲腈酰胺化衍生物，合成路線見圖2。初步生物活性測定結(jié)果表明，2對小菜蛾抑制活性高達100%。雖然其它化合物的活性沒有氟蟲腈高，但是能在保留菊酰胺基團的基礎(chǔ)上加深研究，篩選出高活性的新型化合物的可能性還是很高的。

Zheng等[8-10]利用三乙胺與4-二甲基氨基吡啶做為催化劑，冰浴條件下在混有氟蟲腈的氯仿中緩慢加入DMF，經(jīng)過回流過夜后得到氟蟲腈與DMF的酰胺化產(chǎn)物，合成路線見圖3。合成出來的氟蟲腈酰胺衍生物對小菜蛾幼蟲的殺滅活性均比氟蟲腈高。

圖2 氟蟲腈擬除蟲菊酯類酰胺化合成路線圖

圖3 氟蟲腈DMF酰胺化合成路線圖

牛雄雷等[11]為了降低氟蟲腈對柞蠶的毒性，以氟蟲腈作為前驅(qū)體進行結(jié)構(gòu)的改造。由于氨基轉(zhuǎn)換為酰胺基后，所得衍生物的脂溶性增加，這有助于藥物分子透過柞蠶體內(nèi)運輸?shù)郊南壍募纳课?。利用酰氯與氨基易于反應(yīng)的特點，成功合成出6種酰胺基修飾的氟蟲腈衍生物，其產(chǎn)率受酰氯取代基的位阻和電負性影響，合成路線見圖4。結(jié)果顯示所合成的6種氟蟲腈酰胺衍生物對柞蠶的毒性相對氟蟲腈有所降低，對寄蠅的防治效果非常好。這是首次將合成的氟蟲腈酰胺衍生物用于柞蠶寄生蠅的防治。

圖4 氟蟲腈酰胺化合成路線圖

陳連清課題組在對氟蟲腈的5位氨基進行改造時合成出一系列的氟蟲腈鏈狀烷烴酰胺化衍生物。與以往使用加熱回流進行反應(yīng)不同，采用溶劑熱法進行反應(yīng)。使用溶劑熱法能為反應(yīng)提供一個高壓高溫的環(huán)境，提高反應(yīng)效率；溶劑在反應(yīng)過程中難以揮發(fā)，完成反應(yīng)后可以回收溶劑；實驗操作簡便，后處理方便，產(chǎn)率比加熱回流提高近一倍。對合成出的一系列氟蟲腈鏈狀烷烴酰胺化衍生物進行疏水性的測定，發(fā)現(xiàn)隨著碳鏈的增加，其疏水性增大，有支鏈的疏水性比直鏈的疏水性大，該成果將在近期內(nèi)發(fā)表。

1.2 氟蟲腈-糖基偶合物

李德亮等[12-14]在前期研究中發(fā)現(xiàn)，通過對氟蟲腈的吡唑-5-氨基進行糖基衍生化修飾，可實現(xiàn)在大豆韌皮部中進行輸導(dǎo)積累。葡萄糖介導(dǎo)的殺蟲劑具有韌皮部輸導(dǎo)性，可選用各種植物內(nèi)源物質(zhì)如單糖、多糖或聚糖作為篩選對象進行深入研究。在此基礎(chǔ)上，以氟蟲腈為原料，將其衍生化后分別與葡萄糖、半乳糖和木糖的三氯乙酰亞胺酯糖基給體在三氟化硼乙醚作用下進行糖苷化反應(yīng)，得到3個含乙酰保護基的糖基-氟蟲腈偶合物和 3 個脫保護基的偶合物。初步研究了這6個偶合物在蓖麻韌皮部的輸導(dǎo)性及對亞洲玉米螟的殺蟲活性，合成路線見圖5。李豫豐等[15]通過比較葡萄糖基-氟蟲腈偶合物與氟蟲腈在黃豆植株內(nèi)的分布差異，發(fā)現(xiàn)葡萄糖基-氟蟲腈偶合物具有優(yōu)越的木質(zhì)部輸導(dǎo)性，進入大豆后能較為均勻地分布，而氟蟲腈大量在根部積累，僅具有較弱的木質(zhì)部輸導(dǎo)性，糖基的引入能夠顯著改善氟蟲腈的木質(zhì)部輸導(dǎo)性。上述工作不僅對殺蟲劑進行糖基化修飾為內(nèi)吸性農(nóng)藥開發(fā)提供了新的思路，而且也對研究植物的導(dǎo)向基團提供了道路。

圖5 糖基-氟蟲腈偶合物合成路線圖

1.3 氟蟲腈偶聯(lián)酸酯

馬遠等[16]依據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理，以氟蟲腈為母體，通過形成希夫堿、還原、?；涂s合等反應(yīng)，合成了6個新型的含有磷酸酯和氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)片段的氟蟲腈衍生物，目標化合物的合成路線見圖6，并對其結(jié)構(gòu)進行了表征，初步的殺蟲活性和毒性測定結(jié)果表明，目標化合物既保留了氟蟲腈對靶標生物高效的優(yōu)點，又改善了其對蜜蜂毒性高的缺點。

圖6 氟蟲腈偶聯(lián)氨基甲酸酯衍生物合成路線圖

1.4 端炔氟蟲腈

魯冬林等[17]以3種含端炔的醇為起始原料，經(jīng)三光氣氯化后再分別與氟蟲腈反應(yīng)，獲得了3種端炔基氨基甲酸氟蟲腈，優(yōu)化了該反應(yīng)的合成條件，目標化合物的合成路線見圖7。初步測定了3種端炔基氨基甲酸氟蟲腈的殺蟲活性，結(jié)果表明這三種化合物對白紋伊蚊、小菜蛾和亞洲玉米螟的殺蟲活性均優(yōu)于氟蟲腈本身。

圖7 端炔氟蟲腈衍生物合成路線圖

1.5 氟蟲腈磺?；?/h3>

鐘平等[18]在冰浴條件下，以芳基磺酰氯為磺?；噭?，在堿性條件下，對氟蟲腈骨架進行磺?；男?，制得了一系列氟蟲腈磺酰胺衍生物，該方法操作簡便，收率高，合成路線見圖8?；酋０坊鶊F具有除草殺菌效果，將氟蟲腈與磺酰胺基結(jié)合起來，使其衍生物既能殺蟲又能除草殺菌，這不失為一種好思路。

1.6 氟蟲腈磷?；?/h3>

Schnatterer等[19]在專利中報道了將氟蟲腈吡唑環(huán)上的氨基磷?；姆椒ǎ憾已趸柞Ｂ茸隽柞；噭?，質(zhì)量分數(shù)60%的氫化鈉作堿性試劑，在惰性氛圍下的四氫呋喃溶劑中回流8 h，合成路線見圖9。氟蟲腈與有機磷化合物的結(jié)合如果在不降低其生物活性的基礎(chǔ)上能同時成為農(nóng)作物的肥料，這是一個不錯的想法。

圖9 氟蟲腈磷酰胺化衍生物合成路線圖

1.7 氟蟲腈烷基化

丁蟲腈[20-21]是由大連瑞澤農(nóng)藥股份有限公司研發(fā)的新型殺蟲劑，以氟蟲腈為原料，在堿性條件下與甲代烯丙基氯反應(yīng)，其合成路線見圖10。

圖10 丁蟲腈合成路線圖

這種化合物能對半翅目、纓翅目和鱗翅目害蟲具有良好的防除效果，可用在水田上防治稻飛虱、二化螟、稻縱卷葉螟，在蔬菜田防治小菜蛾，對盲蝽蟓、草原蝗蟲有特效。丁蟲腈不僅殺蟲高效，而且對水生生物低毒，這解決了氟蟲腈本身對水生生物高毒的缺點?，F(xiàn)在丁蟲腈已獲多國專利，在市場上大有可為。

陳連清課題組也對氟蟲腈的烷基化進行研究，不僅合成出各種5位氨基取代的直鏈烷烴，還合成出取代胺上兩個氫的氟蟲腈氮雜環(huán)烷烴衍生物。在研究中發(fā)現(xiàn)在高溫下氟蟲腈氮雜環(huán)烷烴衍生物的三氟甲基亞砜基會脫落，而其它氟蟲腈直鏈烷烴衍生物的三氟甲基亞砜基不會脫落，目前正在對這一現(xiàn)象加以研究。

2 氟蟲腈吡唑環(huán)3位腈基衍生物的合成

2.1 氟蟲腈3位羧酸衍生物

唐云志等[22-23]在溶劑熱條件下加入Zn2+作為路易斯酸催化劑，將氟蟲腈和水、乙醇封管反應(yīng)得到了氟蟲腈吡唑環(huán)上3位腈基水解后所對應(yīng)的3位羧基產(chǎn)物,反應(yīng)路線見圖11。這項工作能對氟蟲腈及其衍生物的降解與光譜之間的關(guān)系有較好的指導(dǎo)作用。

圖11 溶劑熱法合成氟蟲腈水解衍生物路線圖

Bastiaans等[24]將氟蟲腈和質(zhì)量分數(shù)50%硫酸一起加熱到135 ℃反應(yīng)3 h，冷卻后調(diào)pH值約為4，再經(jīng)過柱層析法得到相應(yīng)的3位羧基產(chǎn)物，但是4位的三氟甲基亞砜酰基也隨之脫去，合成路線見圖12。

圖12 氟蟲腈3位羧酸衍生物合成路線圖

2.2 氟蟲腈3位酰胺衍生物

Bastiaans等還將氧化的氟蟲腈和濃硫酸一起加熱到100℃反應(yīng)3h，有固體析出，過濾再經(jīng)水洗、干燥得到相應(yīng)的3位酰胺產(chǎn)物，反應(yīng)路線見圖13。

圖13 氟蟲腈3位酰胺衍生物合成路線圖

在濃硫酸的作用下，能使氟蟲腈的腈基轉(zhuǎn)化成羧基與酰胺基， 為氟蟲腈增加了更多易于改造的活性基團。在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)下展開合成，將誕生更多氟蟲腈衍生物。

3 氟蟲腈硫代磷酸酯衍生物的合成

胡麗華等[25]以5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-二硫化物為起始原料，經(jīng)過還原和磷酸酯化反應(yīng)合成了9個新型氟蟲腈硫代磷酸酯衍生物，合成路線見圖14。經(jīng)初步的生物活性測定，對蚊子的幼蟲孑孓的致死率高達100%。通過磷酸酯將多個氟蟲腈鏈接起來，這是提升其生物活性的好方法。

圖14 氟蟲腈硫代磷酸酯衍生物合成路線圖

4 氟蟲腈的氯代衍生物的合成

Schnatterer等[26]在微波輻射條件下，用溶劑熱法(二氧六環(huán)、N,N′-二甲基甲酰胺)將氟蟲腈砜化物與仲胺、醇等高溫高壓反應(yīng)，合成了一系列氟蟲腈的氯取代衍生物，見圖15。對苯環(huán)上的氯進行取代十分困難，需要高溫高壓，盡管溶劑熱法反應(yīng)成本很高，但不失為對氟蟲腈結(jié)構(gòu)改造的新思路。

圖15 溶劑熱法合成氟蟲腈氯代衍生物路線圖

5 結(jié)束語

氟蟲腈衍生物結(jié)構(gòu)類型眾多，簡單的綜述難以全面概括所有氟蟲腈衍生物的類型與結(jié)構(gòu)特征，因此僅對氟蟲腈分子結(jié)構(gòu)吡唑環(huán)上5位氨基衍生物、3位腈基衍生物、4位亞砜基硫代磷酸酯衍生物和氟蟲腈分子結(jié)構(gòu)苯環(huán)上的氯代衍生物等幾類氟蟲腈衍生物的合成路線和農(nóng)用生物活性方面的研究進展作了一個簡單的概括。從總結(jié)可以看出，在氟蟲腈結(jié)構(gòu)修飾中，5位氨基最容易改造，其它位置的取代基由于反應(yīng)活性低而改造困難；不同結(jié)構(gòu)類型的氟蟲腈衍生物，基本都有不錯的生物活性，它們在農(nóng)藥創(chuàng)制領(lǐng)域中扮演著舉足輕重的角色。其中有不少氟蟲腈衍生物的商品化農(nóng)藥被開發(fā)出來，但大多數(shù)氟蟲腈衍生物由于合成成本高，未進行大規(guī)模生物活性研究，如何降低合成氟蟲腈衍生物的合成成本也是亟待解決的問題。通過化學結(jié)構(gòu)變化，可以衍生出許多不同功能的作用新穎和環(huán)境友好的新活性物質(zhì)。有理由相信，更多的廣譜、低殘留、毒性低、成本低與環(huán)境友好的新型氟蟲腈衍生物農(nóng)藥將會被合成出來。

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