阿托伐他汀聯(lián)合通心絡(luò)及腦超聲波干預(yù)易損斑塊治療缺血性腦血管病用藥量分析

河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科＊ 王煥君 李嚴(yán) 吳強(qiáng) 徐成龍 田蕊 李雪艷

阿托伐他汀聯(lián)合通心絡(luò)及腦超聲波干預(yù)易損斑塊治療缺血性腦血管病用藥量分析

河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科＊ 王煥君 李嚴(yán) 吳強(qiáng) 徐成龍 田蕊 李雪艷

目的：探討阿托伐他汀聯(lián)合通心絡(luò)及腦超聲波干預(yù)易損斑塊治療缺血性腦血管病用藥劑量。方法：選擇缺血性腦血管病患者183例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為3組，治療A組62例，口服通心絡(luò)4粒，每日3次，阿托伐他汀10 mg，每日1次，同時(shí)常規(guī)給予腦超聲波SUT－800型，超聲輸出頻率800 kHZ，聲強(qiáng)0.75～1.25 w/cm2治療每日一次，每次30min，10 d一個(gè)療程，間隔1周再進(jìn)行第二個(gè)療程，6個(gè)月觀察療效；治療B組60例，口服通心絡(luò)4粒，每日3次，阿托伐他汀20 mg，每日1次，另加腦超聲波治療同治療A組，6個(gè)月后觀察療效；對照組61例：僅給予口服普通降脂藥心腦清及腦超聲波治療。觀察3組患者治療前后血脂變化及脂肪斑塊情況。結(jié)果：與治療前比較，治療A組和B組，血清TC、TG、LDL-C濃度下降，HDL-C濃度升高，頸動(dòng)脈IMT明顯變小或消失，易損斑塊減少,穩(wěn)定斑塊明顯增加，斑塊長徑及厚度積分明顯變?。≒＜0.05），對照組治療前后血脂水平及板塊性質(zhì)、數(shù)目差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，與對照組比較，治療A組和B組血脂水平下降，斑塊長涇及厚度積分變?。≒＜0.05）；與治療A組比較，B組血脂水平及斑塊情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：阿托伐他汀聯(lián)合通心絡(luò)、腦超聲波治療能明顯降低血脂水平，干預(yù)頸動(dòng)脈脂肪斑塊療效明顯，而且可以減少阿托伐他汀的用藥劑量。

通心絡(luò)；阿托伐他?。荒X超聲波；缺血性腦血管病

我們以通心絡(luò)、阿托伐他汀聯(lián)合腦超聲波治療不僅可以降低腦梗死及腦缺血發(fā)作，患者的血脂成分干預(yù)頸動(dòng)脈脂肪斑塊療效明顯，而且可以減少阿托伐他汀的用藥劑量，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

將2012年6月至2014年12月的在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦血管病患者183例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為3組，,均經(jīng)頸部血管超聲檢查證實(shí)有頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成。治療A組62例，男性33例，女性例29。年齡55～82歲，平均（67.5±9.6）歲，其中TIA 23例，腦梗死30例；頭暈發(fā)作9例，雙側(cè)頸動(dòng)脈病變44例，單側(cè)16例，伴高脂血癥48例，高血壓病25例，糖尿病26例；治療B組60例,男性31例,女性29例，年齡54～80歲，平均（65.7±8.7）歲，其中TIA 22例,腦梗死32例，腦缺血發(fā)作6例；對照組61例，男性32例，女性29例，年齡55～82歲，平均（67.5±9.6）歲，TIA21例，腦梗死30例，頭暈發(fā)作9例，雙側(cè)頸動(dòng)脈病變44例，單側(cè)16例；伴高脂血癥48例，高血壓病25例，糖尿病26例。

二、治療方法

治療A組，口服阿托伐他?。ù筮B輝瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)）10 mg，每日1次，連續(xù)服用6個(gè)月，同時(shí)口服通心絡(luò)（以嶺藥業(yè)生產(chǎn)）4粒，每日3次，連服6個(gè)月，并常規(guī)給予腦超聲波SUT-800型，超聲輸出頻率800 kHZ，聲強(qiáng)0.75～1.25 w/cm2（腦超聲波治療儀由北京天行健科技有限公司生產(chǎn)）治療每日1次，每次30min，10d一個(gè)療程，間隔1周再進(jìn)行第二個(gè)療程。四個(gè)超聲探頭分別置于雙側(cè)頸動(dòng)脈脂肪斑塊附近各一個(gè)，患側(cè)病灶側(cè)一個(gè)，基底動(dòng)脈走行處一個(gè)，并可口服尼莫地平、丹參等藥物，6個(gè)月后觀察療效；治療B組，口服通心絡(luò)4粒，每日3次，并給予阿托伐他汀20 mg每日1次口服，并聯(lián)合腦超聲波治療同治療A組；對照組61例，僅給予口服普通降脂藥心腦清等，不用腦超聲波治療。3個(gè)組對不能進(jìn)食者給予補(bǔ)液治療，腦水腫者給予脫水藥。

三、檢查方法

頸動(dòng)脈超聲檢查 所有病例于治療前及治療后12個(gè)月進(jìn)行頸部血管超聲檢查。采用飛利浦IU22型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為10 MHz，由專業(yè)人員進(jìn)行操作。受檢者仰臥位，分別橫斷及縱斷掃查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈及其分叉部，取距分叉部1～2 cm處記錄為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）。將內(nèi)膜局部隆起增厚、IMT≥1.1 mm處定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；并觀察斑塊回聲性質(zhì)。大小，管腔的狹窄程度，彩色多普勒血流及血流頻譜參數(shù)，另根據(jù)斑塊的形態(tài)，回聲特點(diǎn)將斑塊分為：脂質(zhì)型，脂質(zhì)纖維型，纖維型，鈣化性；低回聲脂質(zhì)型及脂質(zhì)纖維型為易損斑塊；強(qiáng)回聲纖維、鈣化型為穩(wěn)定性斑塊[1]。3組斑塊數(shù)及性質(zhì)見表2。

MS-CTA 應(yīng)用日本東芝TOSHIBA320排640層動(dòng)態(tài)容積CT。首先在C7～C1之間以5 mm層厚進(jìn)行非增強(qiáng)的橫斷位連續(xù)掃描。CT 血管成像（CTA）檢查時(shí)，掃描范圍從主動(dòng)脈弓平面至顱底平面；使用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注入非離子型造影劑100 m（碘-320-370mg/ ml），速率4.5～5.0 ml / s，采用自動(dòng)智能觸發(fā)系統(tǒng)，當(dāng)CT 值達(dá)到預(yù)設(shè)閾值時(shí)，延遲2.8 s 進(jìn)行螺旋掃描。采集時(shí)間約為5～10 s，層厚0.5 mm，連續(xù)掃描。在掃描期間要求患者停止吞咽動(dòng)作，平靜呼吸。圖像重建層厚0.5 mm，重建間隔0.5 mm，數(shù)據(jù)傳輸至sygno workstat上進(jìn)行后處理。重建方式包括多平面重建（MPR）、最大密度投影（MIP）和容積再現(xiàn)（VR）三種方法[2]。

MSCTA圖像評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 正常：頸動(dòng)脈管壁無增厚，無斑塊形成；頸動(dòng)脈壁厚度（carotid artery wall thickness，CAWT）增厚：觀察方法參照Saba等[3]的研究，即在頸動(dòng)脈分叉部應(yīng)用CT工作站標(biāo)尺軟件對CAWT進(jìn)行測量，頸動(dòng)脈分叉部CAWT增厚定義為局部增厚0.5～1.6mm；穩(wěn)定斑塊：鈣化斑塊（CT值≥120 HU），表面光滑的纖維斑塊（CT值50～119 HU）和表面光滑且以鈣化為主的混合斑塊；易損斑塊：軟斑塊（≤50 HU），表面粗糙的纖維斑塊、潰瘍型斑塊及混合斑塊。

血脂的檢測：治療前、治療后12個(gè)月清晨空腹抽取靜脈血6 ml。膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、采用酶比色法，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），采用直接清除法，用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立7060型）測定，試劑由北京利德曼技術(shù)有限公司提供。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用檢驗(yàn)進(jìn)行分析。以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

三組患者年齡、性別、伴發(fā)病構(gòu)成等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

與治療前比較，治療A組和B組，血清TC、TG、LDL-C濃度下降，HDL-C濃度升高，治療A組和B組頸動(dòng)脈IMT明顯變小或消失，易損斑塊減少,穩(wěn)定斑塊明顯增加，斑塊長徑及厚度積分明顯變?。≒＜0.05），對照組治療前后血脂水平及板塊性質(zhì)、數(shù)目差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，與對照組比較，治療A組和B組血脂水平下降，斑塊長涇及厚度積分變小（P＜0.05）；與治療A組比較，B組血脂水平及斑塊情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1、表2、表3。

表1 三組治療前、后血脂水平比較（mmol/L，±s）

表1 三組治療前、后血脂水平比較（mmol/L，±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別TG TC HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=62） 2.6± 0.4 2.2±0.3 6.2 ±0.5 6.0±0.6 1.4±0.3 1.7±0.4 2.4±0.5 2.3±0.4 A組（n=60） 2.5±0.4 1.5±0.34ab 6.2±0.5 5.0±0.9ab 1.4±0.4 1.6±0.9ab 2.4±0.6 1.6±0.5abB組（n=61） 2.5±0.4 1.5±0.4ab 6.2±0.6 4.9±0.4ab 1.6±0.9 1.4±0.5ab 2.4±0.5 1.6±0.6ab

表2 三組患者治療前、后頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目、性質(zhì)變化情況比較

表3 三組患者治療6個(gè)月后頸動(dòng)脈IMT及斑塊大小比較（mm，±s）

表3 三組患者治療6個(gè)月后頸動(dòng)脈IMT及斑塊大小比較（mm，±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與A組比較，bP＞0.05

組別 斑塊長徑 斑塊厚度 IMT對照組 6.45±1.98 1.97±0.48 1.13±0.21 A組 4.45±1.86a 1.69±0.42a 1.05±0.21aB組 3.99±1.26ab 1.41±0.28ab 0.98±0.19ab

討 論

頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要病因之一。早期認(rèn)為動(dòng)脈的狹窄程度在發(fā)病中起決定作用,但近年的研究發(fā)現(xiàn)斑塊的不穩(wěn)定與缺血性腦血管病有更密切的關(guān)系[4]。不穩(wěn)定性斑塊容易發(fā)生破裂、潰瘍,使斑塊表面粗糙和粥樣物質(zhì)暴露而繼發(fā)血栓,導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。

阿托伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑,具有降低血清膽固醇、低密度脂蛋白、升高血清高密度脂蛋白等調(diào)脂作用：他汀類藥物能減少膽固醇的合成和吸收，加快LDL的清除，縮小斑塊脂質(zhì)核心，增加其堅(jiān)固性。保護(hù)血管內(nèi)皮，從而減少斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，減輕炎癥反應(yīng)，使斑塊內(nèi)基質(zhì)合成增加、降解減少。并能清除自由基，抑制LDL氧化修飾,從而減少泡沫細(xì)胞形成，減輕氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[5]。

通心絡(luò)膠囊是我國近年來開發(fā)的具有降脂、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮功能的中成藥, 研究證實(shí)通心絡(luò)具有抗炎、抗氧化、降脂穩(wěn)定和消融動(dòng)脈脂肪斑塊的作用[6]。由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍和冰片等藥物組成,具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效。

腦超聲波治療具有以下作用：1.高頻振蕩效應(yīng)：消融動(dòng)脈硬化粥樣體降低血脂水平，促進(jìn)栓子及脂肪斑塊溶解；2.溫?zé)嵝?yīng)：促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的建立；3.理化效應(yīng)：激活神經(jīng)元，提高腦細(xì)胞有氧氧化能力[7]。

我們在口服阿托伐他汀、通心絡(luò)的同時(shí)加用腦超聲波治療二者合用明顯起到了降血脂，消融脂肪斑塊的作用，經(jīng)183例療效觀察血脂水平進(jìn)一步下降，高密度脂蛋白升高,頸動(dòng)脈IMT體積減小，穩(wěn)定性斑塊增加、不穩(wěn)定性斑塊減少；而且在阿托伐他汀用量減少二分之一的情況下降脂及穩(wěn)定脂肪斑塊的效果不變。另有6例患者頸動(dòng)脈脂肪斑塊消失，有待于我們進(jìn)一步增加治療例數(shù)觀察其治療效果。

1 丁士芳,張梅,陳文強(qiáng),等.炎性指標(biāo)和頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性與急性腦梗死的關(guān)系.中華神經(jīng)科雜志,2006, 39（9）：580-582.

2 李炯佾，楊呈偉，馮 沁，等.多層螺旋CT和彩色多普勒超聲評價(jià)腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊. 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2010，26（10）：1859-1863..

3 Saba L，Sanfilippo R，Montisci R，et a1．Carotid artery wall thick—ness：comparison between sonography and multi—detector row CT angiography. Neuroradiology．2010。52（2）：75—82．

4 劉力勝.血脂康調(diào)整血脂對冠心病二級預(yù)防的研究.高血壓雜志, 2004,12（4）：3101.

5 陳茂芳，周均銘，周雅珍，等. 阿托伐他汀與通心絡(luò)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的臨床觀察. 世界中醫(yī)藥雜志，2013，（10）：1253-1255.

6 張運(yùn). 通心絡(luò)穩(wěn)定易損斑塊分子機(jī)制的研究進(jìn)展. 第四屆國際絡(luò)病學(xué)大會(huì)，2008.

7 王煥君，楊亞東，于文武，等.丁苯酞聯(lián)合腦超聲波治療對急性腦梗死療效分析.現(xiàn)代電生理學(xué)雜志.2012.3.19（1）.14-16.

（2016-02-12收稿）

THE DRUGE DOSE ANALYSIS OF COMBINATION THERAPY OF TONGXINLUO AND ATORVASTATIN WITH BRAIN ULTRASOUND ON CAROTID VULNERABLE PLAQUE IN ISCHEMIC CEREBROVASCULAR DISEASE

Huanjun Wang，Yan Li，Qiang Wu，Chenglong Xu，Rui Tian，Xueyan Li
Department of Neurology, Cangzhou city central hospital, Cangzhou, 061001, China

Objective:To explore druge dose of combination therapy of tongxinluo and atorvastatin with brain ultrasound on carotid vulnerable plaque in ischemic cerebrovascular disease. Methods: One hundred and eight-three patients with ischemic cerebrovascular disease were randomly divided into 3 groups, the treatmentsof tongxinluo and atorvastatin with rain ultrasound were as treatment group A（n=62）： oral administration of tongxinluo for 3 times a day, and 4 capsules in each time; atorvastatin one time a day, and 10 mg in each time; simultaneously, routine brain ultrasound treatment SUT-800 type was given once a day, the ultrasound output frequency is 800 khz, the intensity is 0.75-1.25w/cm, the duration is 30 minutes per time. 10 days of treatment were set as one course of therapy, and the second course took place every other week; efficacy was investigated after 6 months of treatment. The treatment group B （n=60）： atorvastatin 20 mg in each time, other exactly same as that of group A. The control group （n=61）： Only give oral common lipid-lowering cardio-cerebral Xinnaoqing without atorvastatin and cerebral ultrasonic therapy. The blood lipid and fatty plaques were observed before and after treatment.Results:Compared with before treatment, group A and group B, serum TC, TG, LDL-C concentration droped, HDL-C increased, carotid artery IMT significantly shrinked or disappeared, the vulnerable plaques reduced, stable plaque increased significantly, and plaque thickness and length to diameter decreased significantly （P＜0.05）, there was no statistically significant in blood lipid levels and the nature and numbers of the plaque before and after the treatment in control group; Compared with control group, group A and group B lipid levels droped, plaque length diameter and thickness decreased （P＜0.05）; Compared with group A, there was no statistically significant in lipid levels and plaques state in group B.Conclusion:The therapy with atorvastatin combined tongxinluo and cerebral ultrasonic can significantly reduce blood lipid levels, carotid artery intervention fatty plaques obviously curative effect, but also reduce the dosage of atorvastatin.

tongxinluo; atorvastatin; brain ultrasound therapy; ischemic cerebrovascular disease

* 郵政編碼：061001

10.3969/j.issn.1672-0458.2016.02.003