lncRNA在心血管疾病中作用的研究進展*

覃偉峰, 仉紅剛

(北京協(xié)和醫(yī)學院， 中國醫(yī)學科學院微循環(huán)研究所， 衛(wèi)生部微循環(huán)重點實驗室， 北京 100005)

·綜 述·

lncRNA在心血管疾病中作用的研究進展*

覃偉峰, 仉紅剛△

(北京協(xié)和醫(yī)學院， 中國醫(yī)學科學院微循環(huán)研究所， 衛(wèi)生部微循環(huán)重點實驗室， 北京 100005)

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一類轉錄本長度超過200個核苷酸的RNA分子，是RNA聚合酶II轉錄的副產物，起初它被認為是基因組轉錄的“噪音”，不具有生物學功能。近些年來的研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質修飾，轉錄激活，轉錄干擾，核內運輸?shù)榷喾N重要的調控過程，lncRNA的這些調控作用也開始引起人們廣泛關注。而且越來越多的研究表明，lncRNA可通過調控多種細胞的增殖、凋亡、損傷、自噬和分化等過程，進而在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的生物學功能。本文主要就lncRNA在心血管疾病中作用的最新研究進展作一綜述。

1 lncRNA的特性和分類

lncRNA的表達具有不同發(fā)育時期、組織和細胞特異性[1]。lncRNA表達的組織特異性在哺乳動物中是高度保守的。lncRNA的亞細胞定位對其與一些大分子的結合有很重要的意義，如lncRNA與mRNA、lncRNA與基因組DNA和lncRNA與蛋白質之間的結合[2]。盡管一些lncRNA在哺乳動物中高度保守，但是與編碼RNA相比，lncRNA的序列保守性相對較低[3]。有研究[4-5]表明，在既定的直系同源lncRNA基因座中基因組序列和基因結構的保守性是相當罕見的，lncRNA在進化中更易發(fā)生快速的翻新，而且lncRNA二級結構和三級結構的保守性表明了其在進化過程中極低的保守性。值得注意的是，盡管結構保守性說明功能性，但是lncRNA缺乏序列保守性卻不能說明功能的缺失，就現(xiàn)有的lncRNA譜系特異性的證據(jù)來說，由于lncRNA關鍵序列和功能之間靈活的關系，lncRNA 的關鍵序列在應對進化壓力的時候適應性可能更強。事實上，lncRNA作為功能性轉錄本究竟哪個片段在發(fā)揮作用目前尚不清楚[6]。另外，lncRNA數(shù)量多、類型多，但是大多數(shù)在血漿中的lncRNA尚無法有效檢測[7]。

對于lncRNA的分類，目前尚無統(tǒng)一的標準。2015年Georges St.Laurent等[8]指出目前l(fā)ncRNA分類主要依據(jù)它們的大小、定位和功能。根據(jù)基因組定位及其來源，可以把lncRNA分為6類：正義(antisense)、反義(sense-overlapping)、基因內(intronic)、雙向(bidirectional)、基因間(intergenic) lncRNA和環(huán)狀RNA(circular RNA)[9],見圖1。

Figure 1.Six classifications of lncRNAs based on the genomic location and biogenesis.

圖1 根據(jù)基因組定位及其來源，lncRNA被分為6類

2 lncRNA在表觀遺傳中的作用

在人類和其它哺乳動物中，表觀遺傳學的修飾對協(xié)調機體的不同細胞類型的基因表達有著十分重要的作用。它包括DNA甲基化、基因組印記、X-染色體失活、劑量補償效應、組蛋白修飾等方面的內容[10]。lncRNA在細胞的表觀遺傳學調控中起著非常關鍵的作用。LncRNA通過順式作用元件和反式作用因子來控制基因的正確表達[11]，很多l(xiāng)ncRNA可通過結合并募集組蛋白抑制蛋白中的PcG家族，將其轉運到相應的基因位點并使該位點沉默[12]。

首先，DNA甲基化作為一種穩(wěn)定的表觀遺傳修飾，在控制轉錄、基因組印記、雌性X染色體失活(X-chromosome inactivation, XCI)和轉座子沉默中發(fā)揮重要作用[13]。近期大量的研究表明，一系列的lncRNA可與DNA甲基轉移酶-1(DNA methyltransferase-1, DNMT1)結合調控DNA甲基化。比如來源于CEBPA基因的ecCEBP lncRNA結合DNMT1并抑制CEBPA基因位點的甲基化，這一過程是通過非多聚腺苷酸轉錄本使末端調控因子的功能增強，從而調控增強子位點上的DNA甲基化水平[10]。

基因組印記是在二倍體中父母親染色體上的特定基因表達，即有些印記基因只在父源染色體上表達，而有些則只在母源染色體上表達，它是一個被高度調控的復雜過程，其結果是使等位基因上其中一個基因被沉默。lncRNA通過建立靶基因的基因組印記，在一些重要的生物學過程中發(fā)揮作用，如胚盤和胚胎的生長、多潛能的維持、細胞分化和神經相關的功能、突觸的發(fā)育和可塑性等[14]。目前參與基因組印記的lncRNA印記基因群有Kcnq1/Kcnq1ot1、SNURF-SNRPN/UBE3A、DLK1-DIO3/MEG3、H19/IGF2、Igf2r/Airn以及XCI相關基因群[15]。比如大鼠17號染色體上，有分別來自母源染色體的Igf2r和父源染色體的Airn。Igf2r在外胚層E6.5的2個等位基因上均能表達，當原腸胚形成開始后，Igf2r/Airn在胚胎譜系中被印記，lncRNA Airn在父源等位基因上表達，而Igf2r則被限制在母源等位基因上表達[16]。

XCI是一個涉及劑量補償效應的與哺乳動物發(fā)育相關的過程，即在XY性別決定機制的生物中，使性連鎖基因在2種性別中有相等或近乎相等的有效劑量的遺傳效應[17]。在雌性哺乳動物發(fā)育過程中，XCI特定轉錄本lncRNA Xist對其中一條X染色體的轉錄失活是必需的。在XCI起始期間，失活染色體X(Xi)被覆蓋在Xist中，這就建立了一個抑制的環(huán)境[18]，相關轉錄蛋白就從染色體上移至這個區(qū)域，2種蛋白復合體PRC1和PRC2靠近失活染色體X并且在DNA被Xist包裹的區(qū)域調控組蛋白。這一系列的變化建立了一個抑制轉錄的穩(wěn)定狀態(tài)。最后，Xist沿著整條染色體延伸導致該染色體X基因的沉默[19]，見圖2。

Figure 2.Models of the localization and spreading of Xist. A: three-dimensional spreading model of Xist localization. Xist might use close-proximity sites for its initial spreading (left and middle panels) before accumulating over the whole chromosome. At the final stages of spreading, Xist shows the highest enrichment at gene-rich regions (right panel). B: linear model of Xist spreading showing a classical representation of Xist decorating G-light bands on metaphase chromosomes[18].

圖2 Xist的定位模型和延伸模型

盡管Xist介導的轉錄沉默機制比較清楚了，但仍然不明確具體是哪種調控蛋白參與了這一過程。McHugh等[20]近期發(fā)現(xiàn)Xist lncRNA可以直接通過HDAC3結合SHARP蛋白來沉默轉錄。這一重大發(fā)現(xiàn)使X染色體失活的理論得到了進一步的發(fā)展。

3 lncRNA在血細胞和心血管疾病中的作用

3.1 lncRNA與血管平滑肌細胞 根據(jù)動脈粥樣硬化發(fā)病機理中的平滑肌突變學說：血管平滑肌的遷移和增殖是動脈粥樣硬化的成因之一。有文獻指出，非編碼RNA如miRNA和lncRNA，能夠調控血管平滑肌細胞的行為[21]。全基因組關聯(lián)分析(genome-wide association study, GWAS)發(fā)現(xiàn)，lncRNA與心血管疾病的遺傳易感性密切相關，尤其是冠狀動脈疾病[22]。當前人群中被檢測到與冠狀動脈疾病相關的幾個危險染色體有1p13、1q41、9p21和10q11，其中9p21是冠狀動脈疾病中研究最廣泛的也是最有說服力的遺傳變異型。該染色體上有一個被命名為ANRIL(antisense noncoding RNA in the INK4 locus)長約126 000 bps的lncRNA[23]，它位于INK4基因座上，其附近有可以編碼細胞增殖調控因子p14、p15和p16的細胞周期蛋白依賴性激酶2A(cyclin-dependent kinase 2A,CDKN2A)基因和細胞周期蛋白依賴性激酶2B(cyclin-dependent kinase 2B,CDKN2B)基因。ANRIL對這2個基因的表達起著非常重要的作用，研究指出誘導ANRIL的下調與CDKN2A/B表達和細胞增殖呈負相關[24]。

雖然ANRIL的功能還不十分清楚，但是有證據(jù)[25]顯示，ANRIL通過連接和募集2個多梳抑制復合物PRC1和PRC2，導致INK4位點的基因沉默，p14、p15和p16的表達下調，能夠促進血管平滑肌細胞增殖和動脈粥樣斑塊形成。ANRIL的表達還可以通過其它多種調控因子和調控方式發(fā)生變化，從而使血管平滑肌細胞的增殖受到影響，導致冠狀動脈疾病，如基因網(wǎng)絡中的順式作用元件和反式作用因子[26]。

lncRNA 還可通過與血管緊張素Ⅱ作用，參與心血管疾病如冠心病和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。Leung等[27]發(fā)現(xiàn)了一種與血管緊張素Ⅱ相關的lncRNA(lnc-Ang362)，用siRNA敲除lnc-Ang362可以抑制血管平滑肌細胞的增殖，該機制可能是通過對miRNA-221和miRNA-222的負調控使其生成減少，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖。該研究表明lnc-Ang362可通過促進血管平滑肌細胞的增殖從而在冠狀動脈疾病的發(fā)病過程發(fā)揮作用。

Zhang等[28]用黃芩黃素作用于在試管中培養(yǎng)的血管平滑肌細胞發(fā)現(xiàn)，lncRNA的相關靶基因lncRNA AK021954的表達會上調，同時血管平滑肌細胞的增殖受到抑制，這表明黃芩黃素可能通過調控lncRNA AK021954基因的表達抑制血管平滑肌細胞的增殖，從而在動脈粥樣硬化中發(fā)揮抗增殖的作用。Wu等[29]發(fā)現(xiàn)lincRNA-p21作為抑癌基因p53的轉錄靶點，可以反饋性地增強p53的轉錄活性，進而調控血管平滑肌細胞增殖、凋亡和動脈粥樣硬化進程，這提示lincRNA-21可能作為動脈粥樣硬化和相關心血管疾病的治療靶點。Bell等[30]發(fā)現(xiàn)了一種細胞質lncRNA SENCR (smooth muscle and endothelial cell enriched migration/differentiation-associated long noncoding RNA它對穩(wěn)定平滑肌細胞收縮表型起重要作用，但其在疾病進程中如何發(fā)揮作用還有待進一步的探討。

3.2 lncRNA與血管內皮細胞 內皮細胞在心血管疾病的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，lncRNA可以通過介導內皮細胞的增殖、凋亡、損傷、自噬等過程，從而參與某些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

He等[31]研究發(fā)現(xiàn)lincRNA-p21可通過“內源性海綿”作用直接與miR-130b結合并使其表達減少，而miR-130b可以逆轉lincRNA-p21對血管內皮細胞生長的抑制作用。這揭示了lincRNA-p21在血管內皮細胞中的重要病理作用。生物信息學、熒光素酶檢測和RNA免疫沉淀反應揭示lncRNA MIAT作為內源性RNA可以作用于miRNA發(fā)揮功能，并在血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)與miRNA150-5p的反饋回路中發(fā)揮調控作用，從而對內皮細胞的功能進行調節(jié)。Yan等[32]敲除lncRNA MIAT后發(fā)現(xiàn)，內皮細胞的增殖、遷移和血管生成明顯受到抑制，從而使得糖尿病所致的腎臟微循環(huán)障礙得到改善。有一些學者[21,33]提出，下調lncRNA-MALAT1可能與糖尿病所致的微血管疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病的抗血管生成效應有關，在體外敲除MALAT1可以抑制視網(wǎng)膜內皮細胞的增殖、遷移和血管生成，他們指出MALAT1與p38MAPK信號通路的相互作用與內皮細胞的功能密切相關，MALAT1的上調是糖尿病介導微血管功能障礙的重要病理機制。他們還認為，就現(xiàn)有的研究成果來看，MALAT1對內皮細胞的作用是促進內皮細胞的增殖、遷移，從而促進血管新生。然而，還有學者[34]指出，lncRNA-MALAT1可以調控內皮細胞中高血糖介導的炎癥過程，進而影響糖尿病所致的微血管疾病的發(fā)生發(fā)展，該機制是通過激活血清淀粉樣A3蛋白(serum amyloid A3 protein, SAA3)上調炎癥介質IL-6和TNF-α而起作用。

Lu等[35]發(fā)現(xiàn)一種新型lncRNA LOC1001129973，它在血管內皮細胞中可以充當一種細胞凋亡抑制劑，通過內源性海綿作用靶向作用于miR-4707-5p和miR-4767，進而上調2種凋亡抑制基因API5和BCL2L12的表達而發(fā)揮抑制血管內皮細胞凋亡的作用。Wang等[36]的近期研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HIF1A-AS1被siRNA抑制后，減少了棕櫚酸導致的人血管內皮細胞的損傷，這提示lncRNA HIF1A-AS1可能通過損傷內皮細胞在心血管疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

在冠狀動脈疾病中，內皮細胞在血管穩(wěn)態(tài)中有重要作用。有研究[37]指出，內皮細胞表達的ANRIL也可能參與冠狀動脈疾病的發(fā)病過程。另有報道[38]稱，來源于TGFB2 3’-非翻譯區(qū)的lncRNA-FLJ11812可以作為競爭性內源性RNA調控內皮細胞的自噬功能從而參與心血管疾病的發(fā)病過程。

3.3 lncRNA與單核細胞/巨噬細胞 Yang等[39]近期研究發(fā)現(xiàn)，由于lncRNA主要存在于可能來自于單核細胞的細胞外囊泡中，所以它在血漿中含量相對穩(wěn)定。他們指出，血漿中的lncRNA可能作為診斷冠狀動脈疾病的生物學標志物。這與Cai等[40]的近期研究相一致，他們指出來自血單核細胞的轉錄本lncPPARδ能夠通過調控鄰近蛋白編碼基因PPARδ和它的直接靶向基因ADRP和ANGPTL4，進而參與冠狀動脈疾病的發(fā)病過程。另外他們還發(fā)現(xiàn)，同樣來自于血單核細胞的轉錄本lncRNA OTTHUMT-00000387022在細胞培養(yǎng)基中能上調炎癥細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的濃度，進而參與冠狀動脈疾病的發(fā)病過程[41]。Chen 等[42]發(fā)現(xiàn)一個長鏈非編碼單核細胞源性RNAlnc-MC，它可以通過與miR-199a-5p相互作用而調控人單核細胞/巨噬細胞的分化，為研究動脈粥樣硬化提供了一條新思路。

王和峰等[43]的研究表明，巨噬細胞能通過自噬作用，減少斑塊巨噬細胞的浸潤，抑制炎癥反應進而穩(wěn)定動脈粥樣硬化易損斑塊。單核細胞/巨噬細胞作為大吞噬細胞，在心肌梗死中也可能通過自噬作用參與lncRNA和疾病的調控過程。Wang等[44]做了一系列關于lncRNA和心肌疾病的研究，其中的一項研究揭示了一種新的心臟中的自噬調控模式，它由自噬促進因子(autophagy-promoting factor，APF)lncRNA、miR-188-3p和自噬相關基因ATG7組成，APF lncRNA靶向作用于miR-188-3p調控自噬和心肌梗死。它們之間的調控模式可能作為診療心肌梗死和心衰的潛在靶點和標記物。

此外，ANRIL也被認為與外周血單核細胞參與動脈粥樣硬化有關，特別是具有危險染色體單體的病人，其在外周血單核細胞和動脈粥樣斑塊中的表達升高，而且該轉錄本的表達水平與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關[37,45]。

3.4 lncRNA與心肌細胞 近年來發(fā)現(xiàn)lncRNA有多種生物學功能，lncRNA也參與了心臟肥厚的調控。有報道[46]顯示，盡管編碼RNA和非編碼RNA都在進展性心衰中發(fā)生動態(tài)性變化，但是與mRNA和miRNA的表達譜相比，lncRNA的表達譜在不同類型心衰的病因學中敏感度更高，而在心肌細胞調控中，lncRNA主要是通過順式作用元件介導的基因調控。

Wang等[47]研究發(fā)現(xiàn)了一個由lncRNA心臟肥厚相關因子(cardiac hypertrophy-related factor，CHRF)、miR-489和髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)組成的心肌肥厚調控機制。該機制是通過lncRNA-CHRF的“內源性海綿”作用下調miR-489的表達，從而提高血管緊張素Ⅱ治療肥厚性心肌的反應性，或者直接調控具有miR-489靶點功能的MyD88的表達和心臟肥厚。與之相應的是Viereck等[48]的研究，他們發(fā)現(xiàn)一個心臟肥厚相關轉錄本(cardiac hypertrophy-asscociated transcript，Chast)，它在由主動脈瓣狹窄導致的心肌肥厚組織中的表達明顯升高，而無論是在機體內還是在體外培養(yǎng)的狀態(tài)下，由病毒引起的Chast過度表達都可以誘導心肌肥厚。

線粒體異常分裂參與許多疾病的發(fā)病過程。Wang等[49]還報道了一個由lncRNA-CARL(cardiac apotosis-related lncRNA)、miR-539和PHB2組成的調控心肌細胞線粒體分裂的分子網(wǎng)絡。CARL可以靶向作用于miR-539和PHB2，從而抑制心肌細胞線粒體分裂和凋亡，該機制的調控水平為阻斷心肌凋亡和心肌梗死提供了一條新的思路。

Ounzain等[50]研究探討lncRNA與心肌病病理學的關系時指出，Novlnc6作為一個新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，它在擴張型心肌病中被顯著下調。更重要的是，敲除心肌細胞的Novlnc6會導致心肌細胞中2種重要調控因子BMP10和Nkx2.5的下調。他們認為在心肌病理學中，這種新型的lncRNA可以作為蛋白編碼基因的潛在調控因子。

lncRNA在心血管疾病中作用的歸類總結見表1。

表1 細胞中l(wèi)ncRNA及其在心血管疾病中的作用

4 結語與展望

綜上所述，lncRNA作為真核生物轉錄本中的一個重要組成成分，其在機體中充當著非常重要的角色，它不僅可以通過調控細胞的增殖、凋亡、損傷、自噬和分化等過程，而且還可以通過不同分子機制參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。盡管近年來lncRNA的生物學功能研究取得了一些重大的進展，甚至有的研究成果已經用在了臨床治療上，但是人們對lncRNA的認識和研究還處于初始階段，其功能、結構及其與疾病的關系仍需要進一步的探索。

推測lncRNA在結構功能及其在心血管疾病中作用的研究前景主要集中在如下幾個方面：(1) 如何針對性地研究lncRNA對某個疾病或某種細胞生物學的影響，比如究竟是lncRNA的哪段結構在調控中起主要作用，又比如其在相關細胞周期中的特定功能是什么，特別是lncRNA是怎樣參與到已知的由信號蛋白、miRNA、轉錄因子和表觀調控因子組成的調控網(wǎng)絡中的。(2)如何準確預測lncRNA的靶基因及其對靶基因的調控機制。(3)是否可以通過檢測特定的lncRNA的表達水平，預測或診斷某種心血管疾?。?4)是否可以通過特定的方法(如導入微泡中)把相關的lncRNA引導到不同的靶細胞(如平滑肌細胞、心肌細胞、內皮細胞等)中，從而起到治療心血管疾病的作用。相信lncRNA的研究能夠為治療心血管疾病開辟一條新的道路，并且能在不久的將來取得明顯的成效。

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(責任編輯： 林白霜， 羅 森)

Progress in role of lncRNA in cardiovascular diseases

QIN Wei-feng, ZHANG Hong-gang

(InstituteofMicrocirculation,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,KeyLaboratoryofMicrocirculation,MinistryofHealth,Beijing100005,China.E-mail:zhanghg1966126@imc.pumc.edu.cn)

Cardiovascular diseases are closely related to proliferation, injury and apoptosis of the cells in the cardiovascular system. For instance, endothelial cells play an important role in the pathogenic process of hypertension and atherosclerosis, and smooth muscle cells and monocytes/macrophages involve in the formation of atherosclerotic plaque. Recently, it has been confirmed that long noncoding RNA (lncRNA) regulates proliferation, apoptosis, injury, autophagy and differentiation of the cells by a series of regulatory mechanisms, thus participating in the development and progression of cardiovascular diseases. This article is to review the recent research progress on the function of lncRNAs and their regulatory roles in the cardiovascular diseases at cellular and molecular levels.

長鏈非編碼RNA； 表觀遺傳學； 心血管疾病

Long noncoding RNA; Epigenetics; Cardiovascular diseases

1000- 4718(2016)08- 1471- 07

2016- 01- 28

2016- 04- 26

國家自然科學基金資助項目(No. 11274046)；協(xié)和青年基金資助項目(No.333201608)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.08.023

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△通訊作者 Tel: 010-65123243; E-mail: zhanghg1966126@imc.pumc.edu.cn