全身靜脈化療和髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療對(duì)宮頸癌微淋巴管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響

劉　寧

(解放軍第5醫(yī)院，寧夏 銀川 750001)

?

全身靜脈化療和髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療對(duì)宮頸癌微淋巴管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響

劉寧

(解放軍第5醫(yī)院，寧夏 銀川 750001)

[摘要]目的觀察全身靜脈化療與髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療治療宮頸癌患者的臨床療效及對(duì)微淋巴管密度(LMVD)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的影響。方法將宮頸癌患者116例隨機(jī)分為2組，靜脈組實(shí)施全身靜脈化療，動(dòng)脈組行髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療，對(duì)比觀察2組臨床療效及治療前后LMVD、VEGF表達(dá)情況。結(jié)果動(dòng)脈組治療后完全緩解率與總有效率均明顯高于靜脈組(P均<0.05)；2組治療后LMVD值及VEGF表達(dá)陽(yáng)性率均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且動(dòng)脈組下降程度更為顯著(P均<0.05)。結(jié)論髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療治療宮頸癌效果更為理想，可明顯縮小腫瘤體積，降低LMVD與VEGF的表達(dá)水平，值得進(jìn)行推廣研究。

[關(guān)鍵詞]宮頸癌；全身靜脈化療；髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療；微淋巴管密度；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

宮頸癌是臨床婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率與病死率，對(duì)女性的健康與生命造成了嚴(yán)重威脅，成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生重要問(wèn)題[1]。近年來(lái)隨著臨床篩查、診斷技術(shù)與方法的不斷完善、進(jìn)步，更多的宮頸癌患者被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，且早中期所占比例逐漸升高。以往由于傳統(tǒng)研究理念認(rèn)為宮頸癌細(xì)胞對(duì)化療敏感度較差，通常僅作為晚期的姑息治療應(yīng)用。但隨著現(xiàn)代化療藥物的開(kāi)發(fā)更新及新型給藥技術(shù)的改進(jìn)完善，其對(duì)宮頸癌的臨床療效得到快速的提高以及臨床的普遍認(rèn)可，尤其新輔助化療技術(shù)療效好而不良反應(yīng)較低，已經(jīng)逐漸替代放療而作為術(shù)前輔助治療開(kāi)始推廣[2]。筆者觀察了全身靜脈化療與髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療治療宮頸癌的效果及對(duì)淋巴管密度(LMVD)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院2011年5月—2014年10月收治的宮頸癌患者116例，經(jīng)臨床檢查癥狀、體征符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)輔助檢查及病理學(xué)組織活檢均已證實(shí)確診[3]；臨床分期Ⅰb～Ⅱb期，包括鱗癌、腺癌與鱗腺癌，腫塊直徑不低于2 cm；年齡18～75歲，生命體征穩(wěn)定，肝腎功能及骨髓功能正常，能夠耐受相關(guān)放化療及手術(shù)治療等臨床救治措施，入院前未接受過(guò)治療，預(yù)計(jì)生存期不低于6個(gè)月；實(shí)驗(yàn)前患者均了解相關(guān)內(nèi)容，自愿參與并簽署知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。排除既往有放化療史、惡性腫瘤史者，近期有外科手術(shù)史或外傷史者，近期活動(dòng)性出血或出血傾向、血液性疾病者，急性感染或全身性感染等應(yīng)激狀態(tài)者，既往精神性疾病史或帶有精神障礙者，無(wú)法有效配合臨床醫(yī)護(hù)操作者，伴有呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者，妊娠、哺乳期婦女。使用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：靜脈組58例，年齡38～61(47.82±6.94)歲，腫瘤直徑2.09～5.72(3.96±2.19)cm；動(dòng)脈組58例，年齡37～63(48.54±7.61)歲，腫瘤直徑2.12～5.65(3.78±2.05)cm。2組基本情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法所有患者均實(shí)施新輔助化療措施進(jìn)行治療。靜脈組實(shí)施全身靜脈化療，使用80 mg順鉑(DDP)、1 000 mg 5-氟尿嘧啶(5-Fu)與30～40 mg博來(lái)霉素(BLM)進(jìn)行聯(lián)合化療，5-Fu第1—4天化療，DDP第1天化療、水化3 d，BLM第1—5天化療，治療5 d后休息2 d，重復(fù)3次、21 d為1個(gè)療程。動(dòng)脈組實(shí)施髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注治療，給藥方案同靜脈組DDP+5-Fu+BLM，劑量為DDP 40 mg、5-Fu 500 mg、BLM 20 mg，首先尋找髂內(nèi)動(dòng)脈做選擇性插入，將藥劑稀釋后進(jìn)行動(dòng)脈灌注；而后實(shí)施超選擇，沿著子宮動(dòng)脈直達(dá)腫瘤供血血管，通過(guò)3～4條明膠海綿條將血管栓塞，并且進(jìn)行血管造影觀察栓塞效果，腫瘤血管在造影里基本不可見(jiàn)即可認(rèn)為栓塞成功；再使用同樣的化療方案，將同量藥物注入對(duì)側(cè)的髂內(nèi)動(dòng)脈中，操作同前；在撤管后對(duì)穿刺部位進(jìn)行加壓包扎，術(shù)后患者需平臥24 h；于21 d后再重復(fù)上述操作。2組均以21 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程，并于4周后進(jìn)行復(fù)查。

1.3觀察項(xiàng)目治療前后檢測(cè)2組LMVD水平與VEGF表達(dá)情況，并在4周后對(duì)腫瘤狀況使用影像學(xué)輔助檢查進(jìn)行復(fù)查。LMVD測(cè)定：對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)抗原染色后，通過(guò)顯微鏡進(jìn)行觀察，首先使用低倍鏡對(duì)切片進(jìn)行全面觀察，選擇染色最密集區(qū)，切換到高倍鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野，對(duì)其中每個(gè)視野內(nèi)的染色微淋巴管進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算每100個(gè)腫瘤細(xì)胞中染色陽(yáng)性細(xì)胞所占比值作為L(zhǎng)MVD值，取5個(gè)視野的LMVD平均值作為最終該樣本LMVD值。VEGF表達(dá)情況測(cè)定：檢驗(yàn)標(biāo)本染色后，沒(méi)有染色細(xì)胞或與背景顏色同色則判定為陰性，有細(xì)胞的細(xì)胞膜、胞漿被染為棕黃色則判定為陽(yáng)性，計(jì)算其表達(dá)陽(yáng)性率。

1.4療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]完全緩解(CR)：影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤基本或完全消失，臨床癥狀全部消失，維持超過(guò)4周無(wú)新發(fā)病灶、無(wú)復(fù)發(fā)；明顯緩解(PR)：影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤體積縮小超過(guò)50%，臨床癥狀顯著改善，維持超過(guò)4周無(wú)新發(fā)病灶、無(wú)復(fù)發(fā)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小但未達(dá)到50%，或體積增大但未超過(guò)25%，超過(guò)4周無(wú)新發(fā)病灶；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大且超過(guò)25%，或4周內(nèi)發(fā)生新發(fā)病灶；總有效率為CR+PR所占病例數(shù)百分比。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法通過(guò)SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料表示為例(%)，使用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料表示為±s，使用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組臨床治療效果比較動(dòng)脈組治療后完全緩解率與總有效率均明顯高于靜脈組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與靜脈組比較，2=7.250，P=0.007；②與靜脈組比較，2=7.061，P=0.008。

2.22組治療前后LMVD水平比較化療后2組LMVD值均有明顯降低(P均<0.05)，且動(dòng)脈組降低程度較靜脈組更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后LMVD水平對(duì)比，個(gè)/視野)

2.32組治療前后VEGF表達(dá)情況比較2組化療后VEGF表達(dá)陽(yáng)性率均有明顯下降(P均<0.05)，且動(dòng)脈組下降程度更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組治療前后VEGF表達(dá)陽(yáng)性率對(duì)比　例(%)

3討論

宮頸癌在婦科惡性腫瘤中較為常見(jiàn)，其年齡分布具有雙峰狀特點(diǎn)，分別在35～40歲與60～65歲之間呈高發(fā)狀態(tài)[5]。該病臨床發(fā)病率較高，相關(guān)報(bào)道顯示，在女性惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于乳腺癌而居于第二位，尤其在發(fā)展中國(guó)家占有大部分比例，而我國(guó)發(fā)病率約達(dá)到世界范圍內(nèi)的1/3[6]。對(duì)于該病病因的研究至今仍未有定論，但相關(guān)資料顯示其發(fā)病與種族、地理環(huán)境、生活經(jīng)濟(jì)狀況、早婚、早產(chǎn)多產(chǎn)、性生活紊亂等因素均有一定關(guān)系；同時(shí)人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒等具有性感染能力的病毒與該病發(fā)病亦有一定關(guān)聯(lián)[7]。

臨床對(duì)宮頸癌患者主要以手術(shù)與放療進(jìn)行配合治療，早期以手術(shù)為主、晚期以放療為主。其中放療被認(rèn)為應(yīng)用范圍更為廣泛，在任何分期均可以起到一定的治療效果，但無(wú)法將治療區(qū)域嚴(yán)格控制在病灶內(nèi)，而手術(shù)治療會(huì)損傷到患者子宮周圍組織如陰道、卵巢等，亦會(huì)降低其生理性功能而對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

以往臨床上普遍認(rèn)為宮頸癌對(duì)化療藥物敏感性較差，不能將化療作為主要治療方式而通常作為姑息性治療，但隨著化療藥物的不斷發(fā)展以及給藥方式的不斷進(jìn)步，化療所產(chǎn)生的臨床療效也得到顯著的提高，尤其新輔助化療作為新一代的化療技術(shù)有著明顯的臨床優(yōu)越性。新輔助化療可以通過(guò)化療藥物有效縮小腫瘤體積，尤其在降低復(fù)發(fā)率、控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面具有較為突出的效果[8]；同時(shí)可以避免手術(shù)對(duì)周圍器官及其功能的損傷，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，亦可以提高放療敏感性，進(jìn)一步改善療效。

全身靜脈化療與髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療均為新輔助化療的一種，具有不同的給藥途徑。髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療屬于介入化療，相比靜脈化療具有一定的優(yōu)越性，其主要體現(xiàn)在：從解剖學(xué)角度而言，宮頸癌屬于進(jìn)展型局部腫瘤，其主要的血供來(lái)源是兩側(cè)的子宮動(dòng)脈、髂內(nèi)動(dòng)脈，其原發(fā)灶、部分轉(zhuǎn)移灶相對(duì)集中，均位于盆腔內(nèi)，供血的血管亦相對(duì)集中，因此選擇最大最主要且交通支眾多的髂內(nèi)動(dòng)脈能夠保障藥物進(jìn)入盆腔內(nèi)的分布集中性，亦能保障在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移部位通過(guò)血管獲得足夠濃度的藥物灌注。同時(shí)宮頸腫瘤體積較大者不易進(jìn)行放療及手術(shù)治療，首先進(jìn)行介入化療可以在短期內(nèi)顯著縮小瘤體，為后繼放療及手術(shù)提供良好的基礎(chǔ)，且介入化療配合栓塞術(shù)可以完整地脫落瘤塊，不易引起局部出血而影響治療。相關(guān)研究顯示，髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療治療宮頸癌具有理想的臨床效果，且明顯優(yōu)于全身靜脈化療[9]。

VEGF是促進(jìn)血管形成的主要因子，亦是目前所發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子中作用最強(qiáng)者，在惡性腫瘤組織中VEGF會(huì)過(guò)量表達(dá)，進(jìn)而促使血管新生，在腫瘤的形成發(fā)展中起到重要作用。該因子與細(xì)胞表面特異性受體相結(jié)合可以激活以下功能：刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞變形移動(dòng)或增殖分裂，誘導(dǎo)生成新血管；引起微血管通透性增加而導(dǎo)致血漿蛋白外滲；促使細(xì)胞漿內(nèi)鈣水平的短暫升高，并促生磷酸肌醇、介導(dǎo)信號(hào)傳遞等。相關(guān)研究顯示，VEGF能夠促使腫瘤血管生成，在宮頸癌等多種惡性腫瘤組織中，VEGF陽(yáng)性表達(dá)率會(huì)顯著升高，與腫瘤的發(fā)展有著密切關(guān)系[10]。同樣LMVD水平作為腫瘤血管生成活性指標(biāo)而逐漸為臨床所接受、應(yīng)用，尤其在腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移能力等方面上，該指標(biāo)有著指示性價(jià)值。目前我國(guó)臨床對(duì)LMVD的研究仍處于初始階段，相關(guān)的報(bào)道與文獻(xiàn)較少，但已經(jīng)證實(shí)LMVD與腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等均有密切相關(guān)，且與其他干預(yù)預(yù)后的因素?zé)o相關(guān)性，可以視為對(duì)腫瘤患者預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立性指標(biāo)。有研究顯示，宮頸癌患者瘤周LMVD水平明顯升高，而在接受化療后其水平隨化療進(jìn)程而逐步下降[11]。

因此腫瘤患者的LMVD水平與VEGF表達(dá)情況對(duì)其治療效果及預(yù)后有著明顯的反應(yīng)，能夠從一定程度上預(yù)測(cè)其治療效果及轉(zhuǎn)移的可能，在腫瘤的療效評(píng)估上有著重要的意義。有研究結(jié)果表明，對(duì)宮頸癌患者實(shí)施新輔助化療能夠有效降低LMVD水平，并對(duì)VEGF的表達(dá)形成抑制，對(duì)腫瘤具有明顯的抑制與治療效果，且預(yù)后較好[12]。

本研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈組治療后完全緩解率與總有效率均明顯高于靜脈組；經(jīng)過(guò)化療后2組LMVD值及VEGF表達(dá)陽(yáng)性率均有明顯的下降，且動(dòng)脈組下降程度更為顯著。提示對(duì)宮頸癌患者使用新輔助化療能夠有效改善其臨床癥狀，明顯縮小腫瘤體積，降低LMVD與VEGF的表達(dá)水平，具有理想的抗腫瘤治療效果，且其中髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞灌注化療技術(shù)比全身靜脈化療技術(shù)效果更為理想，可以在臨床上進(jìn)行推廣及進(jìn)一步的深入研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張正福,劉淑美,王俊杰,等. 子宮動(dòng)脈介入與全身靜脈化療聯(lián)合放療治療中晚期子宮頸癌的近期療效分析[J]. 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2011,34(36):13-14

[2]劉嶸,李天,何泓,等. 宮頸癌新輔助化療前后uPA、VEGF和Ki-67的表達(dá)及其臨床意義[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,42(6):712-714

[3]孔秋英,謝寧紅. 婦產(chǎn)科影像診斷與介入治療學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2001：436-450

[4]陳春林,劉萍. 婦產(chǎn)科放射介入治療學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:268

[5]王芝英. 動(dòng)脈介入和全身靜脈化療新輔助化療54例Ⅰb～Ⅱb期巨塊型宮頸癌的療效比較[J]. 腫瘤學(xué)雜志,2011,17(1):56-58

[6]楊琳琳,楊宏英,楊謝蘭，等. 兩種新輔助化療方案輔助治療86例局部晚期宮頸癌的療效觀察[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2013,42(2):199-201

[7]Schefter TE,Winter K,Kwon JS，et al. A phase Ⅱ study of bevacizumab in combination with definitive radiotherapy and cisplatin chemotherapy in untreated patients with locally advanced cervical carcinoma: Preliminary results of RTOG 0417[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(4):1179-1184

[8]陳曉琴，廖綺琳，陳梅英，等. 新輔助化療治療局部晚期子宮頸癌的臨床療效評(píng)價(jià)[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(8):852-854

[9]蘭為順,胡道予,楊文忠，等. 基于介入治療的兩種新輔助化療方案在局部晚期宮頸癌療效的比較[J]. 放射學(xué)實(shí)踐,2013,28(6):678-681

[10] 徐勤,劉麗萍,楊麗華，等. HPV病毒負(fù)荷量與血清VEGF預(yù)測(cè)宮頸癌新輔助化療效果的價(jià)值探討[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2013,22(1):45-47；50

[11] 周三琴. 新輔助化療對(duì)局部晚期宮頸癌組織微血管密度和微淋巴管密度的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2013,36(3):24-26

[12] 王晶,陳瀅,汪晶，等. 兩種新輔助化療對(duì)宮頸癌微淋巴管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響及療效[J]. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2015,36(1):45-49

[收稿日期]2015-06-21

[中圖分類號(hào)]R737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)05-0524-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.023