“定制”完美嬰兒

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近日，解放軍總醫(yī)院誕生了一對(duì)特殊的雙胞胎，這是全球范圍內(nèi)利用目前國(guó)際上最先進(jìn)的單細(xì)胞全基因組擴(kuò)增技術(shù)，為攜帶有耳聾致病基因的夫妻定制的第一對(duì)健康的孩子。

事實(shí)上，“定制嬰兒”并不是什么新名詞。自從基因工程誕生尤其是試管嬰兒出現(xiàn)以來(lái)，對(duì)“定制嬰兒”的設(shè)想和隱憂(yōu)就一直埋在科學(xué)家們心中。

“定制嬰兒”避免遺傳疾病

早在2004年，牛津詞典就收錄了這一詞條，對(duì)其作出解釋?zhuān)骸岸ㄖ茓雰骸笔悄切┙?jīng)由基因工程人工選擇過(guò)基因組并結(jié)合體外受精技術(shù)培育的嬰兒，以確保某種特殊的基因、特質(zhì)的存在或缺失。那時(shí)候，對(duì)嬰兒的定制主要有兩個(gè)方向———避免遺傳疾病和性別選擇。

目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)單基因遺傳疾病有7000多種，其中已經(jīng)明確致病基因的有4000多種。大部分單基因遺傳疾病具有致死性、致殘性或致畸性，除部分可以治療外，多數(shù)至今尚無(wú)有效治療手段。顯然，患遺傳病的人也有組成家庭和生育后代的權(quán)利，孕育健康的后代就是他們最大的心愿。為了滿(mǎn)足他們的心愿，就需要定制或設(shè)計(jì)養(yǎng)育健康的后代。

說(shuō)通俗些，“定制嬰兒”就是為那些不孕不育而且有遺傳病的夫婦而量身定做（孕育）一個(gè)沒(méi)有疾病的健康孩子的技術(shù)或手段。使用的方法是用全基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)體外授精胚胎進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，選擇一個(gè)健康的胚胎植入母親體內(nèi)孕育，最后分娩出健康的孩子。

“定制嬰兒”的原理如同選種育種一樣，需要對(duì)受精卵或胚胎進(jìn)行基因和基因組檢測(cè)，以確認(rèn)受精卵是健康的，然后才植入母體進(jìn)行孕育。檢測(cè)基因和基因組主要有兩種方式，一是胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），二是胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）。

胚胎植入前遺傳學(xué)診斷是檢測(cè)幾個(gè)基因的突變（和遺傳病相關(guān)的基因），也就是基因檢測(cè)。但胚胎植入前遺傳學(xué)篩選是檢查整個(gè)染色體，也就是全基因組測(cè)序。

現(xiàn)在，研究人員創(chuàng)造了一種目前更先進(jìn)和有效的全基因組測(cè)序方法，即多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法，是利用對(duì)全基因組擴(kuò)增進(jìn)行檢測(cè)。研究人員通過(guò)這種方法檢測(cè)胚胎的基因組，已經(jīng)為好幾對(duì)夫婦定制了健康嬰兒，避免了把多種遺傳病遺傳給后代。

1.先天性耳聾

2013年，山東汽修廠的一對(duì)夫妻帶著5歲的孩子來(lái)到北京解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）就診，他們的聽(tīng)力完全正常，但孩子患有先天性耳聾，夫妻倆百思不得其解。通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)，原來(lái)夫妻均是常染色體隱性基因攜帶者，他們都攜帶了SLC26A4突變基因，使得他們的孩子成為先天性耳聾患者，孩子只能植入人工耳蝸才有聽(tīng)力。

后來(lái)，夫妻二人希望再生育一個(gè)健康的后代，但是，由于他們都帶有耳聾的突變基因，生育的后代中有25%的概率為耳聾患者。為此，他們?cè)俅蝸?lái)到解放軍總醫(yī)院尋求幫助。

該院的戴樸教授所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)提取這對(duì)夫婦的生殖細(xì)胞進(jìn)行人工授精，共獲得17個(gè)胚胎，在體外培養(yǎng)至第5天，每個(gè)胚胎選取3～5個(gè)囊胚滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法檢測(cè)，最后選擇了2個(gè)優(yōu)質(zhì)健康胚胎成功植入母體并孕育。2015年12月10日，本文開(kāi)頭提到的一對(duì)健康的雙胞胎在301醫(yī)院誕生。經(jīng)新生兒聽(tīng)力篩查及臍帶血基因檢查，證明兩個(gè)孩子是聽(tīng)力正常的健康寶寶。

通過(guò)文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)，這是全球范圍利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法檢測(cè)，為攜帶有耳聾致病基因的夫妻定制的第一對(duì)健康的孩子。

2.遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤

遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤是一種遺傳病，是由一個(gè)基因發(fā)生單堿基雜合缺失導(dǎo)致的。

有一位男性遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤患者，從小時(shí)候開(kāi)始每隔一段時(shí)間骨頭上就會(huì)長(zhǎng)一個(gè)瘤子。現(xiàn)在這名男子已結(jié)婚，妻子健康無(wú)病。兩人希望生育一個(gè)健康的后代，但是，如果自然懷孕，他們的后代會(huì)有50%的幾率患病。

2013年5月，為了能夠擁有一個(gè)健康的寶寶，夫妻二人來(lái)到北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心就診。

研究人員采用夫妻二人的生殖細(xì)胞進(jìn)行體外授精，獲得了18枚質(zhì)量好的胚胎。隨后，研究人員利用顯微操作技術(shù)從中獲得極少量細(xì)胞，采用單細(xì)胞基因組MALBAC擴(kuò)增技術(shù)，將這些極少量胚胎細(xì)胞中的DNA均勻擴(kuò)增上百萬(wàn)倍，從而滿(mǎn)足基因分析的需求。研究人員再結(jié)合多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)，經(jīng)過(guò)低深度測(cè)序，同時(shí)觀察到全部染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)是否異常，實(shí)現(xiàn)了準(zhǔn)確的、單位點(diǎn)的關(guān)鍵基因檢測(cè)。

最終，研究人員從18枚胚胎中選取了3枚既不包含致病位點(diǎn)又不包含新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)，同時(shí)染色體正常的胚胎。2013年12月29日，研究人員把3枚胚胎中質(zhì)量最好的1枚移植到患病男子妻子的子宮內(nèi)，胚胎成功著床，發(fā)育正常。在胚胎發(fā)育初期，又進(jìn)行羊水細(xì)胞基因驗(yàn)證，表明染色體正常，并且不含遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤遺傳病基因。2014年9月19日，這名健康的嬰兒順利娩出，嬰兒體重4030克，身長(zhǎng)53厘米。隨后的臍血基因檢測(cè)再次證實(shí)，嬰兒不含致病基因位點(diǎn)。

3.先天性外胚層發(fā)育不良綜合征

少汗型外胚層發(fā)育不良癥（又稱(chēng)先天性外胚層發(fā)育不良綜合征，Christ- Siemens- Touraine 綜合征）是一類(lèi)遺傳性綜合性疾病，發(fā)病率為1∶100000，常見(jiàn)于男性。這種病的患者汗腺缺少，皮膚干燥少汗，體溫調(diào)節(jié)障礙，不能耐受高溫，機(jī)體易發(fā)熱，皮膚干燥，皺紋多，頭發(fā)干枯稀少，眉毛睫毛稀疏，指/趾甲發(fā)育不良（鈣化不良、不完整或缺失），掌跖過(guò)度角化。

患者的前額突出，鼻梁塌陷（俗稱(chēng)“鞍鼻”），嘴唇外翻，眼周口周色素沉積，面下1/3短，面型蒼老。更重要的是，該病患者的乳牙或恒牙先天性缺失，有的是單個(gè)牙缺失，也有的是多個(gè)牙缺失和全部牙缺失；缺牙區(qū)牙槽嵴常常發(fā)育不良，表現(xiàn)為低平、尖銳；余留的牙多為錐形牙、牙間隙大。

先天性外胚層發(fā)育不良綜合征患者還有其他癥狀，如淚腺發(fā)育障礙、視光敏感、視力下降、聽(tīng)力障礙、慢性鼻炎、鼻咽橫紋肌肉瘤、唇腭裂、吞咽困難、發(fā)音困難、免疫功能下降、呼吸道感染、身材矮小、乳房發(fā)育不良等。

美國(guó)作家斯蒂芬妮·梅爾（Stephanie Meyer）寫(xiě)了一本恐怖但是浪漫的小說(shuō)《暮光之城》，該小說(shuō)被拍成電影，描寫(xiě)的是高中學(xué)生貝拉與青春帥氣的“吸血鬼”愛(ài)德華的浪漫愛(ài)情故事。英國(guó)男孩喬治和西蒙兄弟患先天性外胚層發(fā)育不良綜合征，他們的臉色灰白，不能暴露在陽(yáng)光下，并且長(zhǎng)有尖利的牙齒，這使得他們看起來(lái)酷似“吸血鬼”。而且他們也不能進(jìn)行任何運(yùn)動(dòng)，因?yàn)楹粑贝贂?huì)導(dǎo)致他們昏迷。由此，兄弟倆備受同學(xué)嘲笑，但是由于《暮光之城》系列電影的走紅，他們的“吸血鬼”外形竟很受同學(xué)的歡迎。

不過(guò)，患病是一件痛苦的事，避免將這種病遺傳給后代才是治本的方法?，F(xiàn)在，利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法技術(shù)可以讓患有這種病的夫婦生育健康的后代。該病的致病基因在X染色體上，是隱性基因。如果生男孩，患病幾率是50%；如果生女孩則不會(huì)發(fā)病，但有50%的幾率攜帶這種致病基因。

中國(guó)有一對(duì)夫婦，妻子攜帶先天性外胚層發(fā)育不良綜合征致病基因，但丈夫的基因正常。他們已經(jīng)有了一個(gè)遺傳了這種疾病的兒子。孩子無(wú)頭發(fā)、無(wú)汗腺、無(wú)牙齒，智力水平較低，也影響到肢體活動(dòng)，不能站立，需專(zhuān)人照顧。為此，夫婦二人求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心，希望能再孕育一個(gè)健康的孩子。研究人員采用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法進(jìn)行基因篩選，選出一個(gè)染色體正常且不含致病基因的胚胎，并移植到妻子的子宮孕育。2014年11月30日，一名健康、漂亮的女?huà)胝Q生。

4.脊肌萎縮癥

運(yùn)用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法技術(shù)，還可以定制出不會(huì)患脊肌萎縮癥的后代。一對(duì)夫婦雙方都攜帶脊肌萎縮癥致病基因，他們想要孩子，又擔(dān)心把疾病遺傳給孩子，也求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心。通過(guò)多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法進(jìn)行基因篩選，研究人員幫他們篩選了一個(gè)健康的胚胎進(jìn)行孕育，2016年就會(huì)有一個(gè)健康的孩子誕生。

定制“無(wú)癌嬰兒”

現(xiàn)在，“定制嬰兒”不僅可以讓那些有遺傳病的夫婦獲得健康的孩子，而且，對(duì)于那些有明顯癌癥遺傳傾向的夫妻，可以通過(guò)“定制嬰兒”讓他們的孩子去除癌癥基因，在未來(lái)不患癌癥。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童中最常見(jiàn)的原發(fā)性眼癌，也是兒童第三位的常見(jiàn)癌癥。由于這一癌癥有明確的基因突變，因此具有一定的遺傳性，即在童年曾患過(guò)這種癌癥的夫妻如果生育孩子，很可能把視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤遺傳給后代。對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的基因組研究發(fā)現(xiàn)，約35%～40%的患者的生殖系存在RB1基因突變，這也是導(dǎo)致后代極容易發(fā)生癌癥的主要原因。

但是，如果能通過(guò)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）技術(shù)對(duì)胚胎進(jìn)行基因篩選，以排除患病基因，把沒(méi)有致癌基因的胚胎植入妻子的子宮進(jìn)行孕育，就可以生育健康的后代。這種定制的嬰兒即“無(wú)癌嬰兒”?，F(xiàn)在，中國(guó)中信湘雅生殖與遺傳專(zhuān)科醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員已經(jīng)能定制這樣的“無(wú)癌嬰兒”了。

一對(duì)夫妻結(jié)婚后希望生育孩子，但是丈夫擔(dān)心生下的孩子可能會(huì)患癌，因?yàn)檎煞蛟趦蓺q時(shí)患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤而摘除了病變的右眼。丈夫的擔(dān)心不無(wú)道理。因?yàn)閷?duì)其進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)確認(rèn)，他的RB1基因在9號(hào)外顯子上存在一個(gè)缺失突變，導(dǎo)致蛋白編碼錯(cuò)誤，有造成后代惡性腫瘤高發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

這個(gè)基因位于人類(lèi)染色體13q14位置的RB1。原來(lái)它是一個(gè)抑癌基因，但時(shí)常會(huì)因多種原因發(fā)生突變并失活，這一基因失活后極可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。對(duì)此，醫(yī)院采用輔助生殖技術(shù)與PGD技術(shù)相結(jié)合，把丈夫的精子與妻子的卵子進(jìn)行體外受精獲得多個(gè)胚胎，然后進(jìn)行篩查，把不存在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤突變基因的健康胚胎移植入妻子的子宮孕育。

2015年3月，這對(duì)夫妻獲得了一個(gè)健康的孩子，因?yàn)閺呐咛r(shí)期起就排除了孩子父系家族中存在并遺傳的致癌突變基因。

除此之外，這樣的“定制嬰兒”的技術(shù)還可以對(duì)遺傳性胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等腫瘤疾病開(kāi)展生殖前遺傳診斷和篩查，讓容易患這些癌癥的夫婦定制健康的后代。

“定制嬰兒”的倫理爭(zhēng)議

目前的所謂“定制嬰兒”會(huì)受到多種條件的限制，一方面只是局限于那些查明有遺傳性疾病的夫婦，因此，這種“定制嬰兒”只是治療疾病的手段，而非對(duì)人類(lèi)自然生殖的革新或取代人類(lèi)自然生殖；另一方面，這類(lèi)定制基本只限于夫妻范圍內(nèi)，而非轉(zhuǎn)基因。也就是說(shuō)，黑人想要生育金發(fā)碧眼的嬰兒是不可能的，不能人為地轉(zhuǎn)入歐美人金發(fā)碧眼編碼的基因。

“定制嬰兒”往前走一步，就可能讓界線(xiàn)不太分明。例如，通過(guò)全基因組測(cè)序技術(shù)進(jìn)行的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）是查出有遺傳疾病基因，從而排除致病基因，讓一個(gè)家庭獲得健康的孩子。但是，從PGD還可以向前推進(jìn)到胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS），讓那些不孕和自然流產(chǎn)的女性能懷孕，并能產(chǎn)下沒(méi)有先天性畸形，也不會(huì)有智力低下與發(fā)育遲緩的孩子。

遺傳學(xué)診斷與遺傳學(xué)篩查雖然只是“診斷”與“篩查”一個(gè)詞的區(qū)別，但篩查中卻包含了優(yōu)生的因素，因?yàn)橥ㄟ^(guò)篩查可以讓含有更優(yōu)秀基因的胚胎孕育，從而獲得更為聰明和健康的后代。

2015年底，中山大學(xué)科學(xué)家黃軍就副教授因人類(lèi)胚胎基因修改研究，入選《自然》雜志評(píng)選的2015年度對(duì)全球科學(xué)界產(chǎn)生重大影響的十大人物。

早在2015年4月，中國(guó)中山大學(xué)黃軍就等人宣布，首次利用CRISPR技術(shù)成功修改人類(lèi)胚胎的一個(gè)基因，該基因上的突變會(huì)導(dǎo)致地中海貧血癥。盡管黃軍就使用的是醫(yī)院丟棄的異常胚胎，而且沒(méi)有活性，但這一消息仍在國(guó)內(nèi)外引發(fā)了巨大爭(zhēng)議。

基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，讓“定制嬰兒”有了向更高級(jí)的方向發(fā)展的可能。如果一對(duì)夫妻點(diǎn)名要一個(gè)金發(fā)碧眼的像夢(mèng)露一樣漂亮的女孩，或者像艾因斯坦一樣聰明、像斯瓦辛格一樣健壯、像博爾特一樣跑得快的男孩，這樣的完美嬰兒的定制是否可能出現(xiàn)呢？

美國(guó)埃默里大學(xué)倫理學(xué)中心主任保羅·沃爾普在一份聲明中說(shuō)，當(dāng)前對(duì)基因編輯用途的主要考慮是，修正致病突變與預(yù)防出生缺陷，而不是“定制嬰兒”。現(xiàn)在對(duì)涉及智力、音樂(lè)才能或數(shù)學(xué)能力等復(fù)雜遺傳特性的認(rèn)識(shí)還是初步的，沒(méi)有人知道如何去制造一個(gè)聰明伶俐的嬰兒。

目前，對(duì)于這類(lèi)定制除了技術(shù)的限制外，還有倫理的制約。因此，一般的家庭或生育能力正常的夫妻要定制天才嬰兒的做法，可能會(huì)遭到社會(huì)倫理的反對(duì)和法律的限制。