膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制研究進(jìn)展

史鵬博 趙如意 趙利敬 李沛

【摘 要】 膝骨關(guān)節(jié)炎可造成關(guān)節(jié)活動障礙，嚴(yán)重者影響日常生活能力，膝關(guān)節(jié)疼痛是最常見、最突出的癥狀。目前，關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，將結(jié)合文獻(xiàn)，就膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；關(guān)節(jié)疼痛；疼痛機(jī)制；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.017

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，多發(fā)于中老年人及運(yùn)動員，可造成關(guān)節(jié)活動障礙，嚴(yán)重者影響患者日常生活能力。多數(shù)患者疾病進(jìn)展緩慢、遷延不愈，疼痛是常見的癥狀；但KOA疼痛的確切機(jī)制目前仍不明確，可能與神經(jīng)精神、關(guān)節(jié)軟骨、滑膜病變等多種因素有關(guān)。筆者結(jié)合文獻(xiàn)，以KOA疼痛的病理生理為基礎(chǔ)，就KOA疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 KOA疼痛的病理基礎(chǔ)

1.1 關(guān)節(jié)軟骨的變化 關(guān)節(jié)軟骨被認(rèn)為是KOA最早發(fā)生病變的部位之一。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨遭到破壞損傷時，關(guān)節(jié)是否發(fā)生KOA與其活動、制動等多重因素有關(guān)。如果損傷后關(guān)節(jié)過度活動將會造成關(guān)節(jié)軟骨退行性變。關(guān)節(jié)軟骨初期病變?yōu)椋夯|(zhì)內(nèi)蛋白多糖減少，軟骨表面的膠原纖維退化，繼而呈現(xiàn)裂隙性磨損、糜爛，逐步形成潰瘍，最后受損傷的關(guān)節(jié)面在屈伸活動中反復(fù)摩擦，關(guān)節(jié)軟骨表面遭到進(jìn)一步破壞，造成軟骨下骨顯露，致使關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨表面覆蓋有部分新生軟骨，這些修補(bǔ)區(qū)可伸延至關(guān)節(jié)軟骨邊緣形成骨贅[1]。

1.2 軟骨下骨質(zhì)的變化 軟骨下骨位于關(guān)節(jié)軟骨下方，是關(guān)節(jié)重要的組成部分，結(jié)構(gòu)包括：鈣化軟骨、軟骨下皮質(zhì)骨和軟骨下松質(zhì)骨。從生物角度來看，軟骨下骨具有吸收應(yīng)力、緩沖震蕩和維持關(guān)節(jié)形態(tài)等主要功能，軟骨下骨硬化在KOA的發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要作用。軟骨下骨代謝增強(qiáng)與骨重塑加快所導(dǎo)致的軟骨下骨硬化可能是引起軟骨退變的首要因素，而且會進(jìn)一步加速骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的進(jìn)程[2]。實驗表明，軟骨下骨重塑與關(guān)節(jié)軟骨退變密切相關(guān)。Bellido等[3]根據(jù)兔OA合并骨質(zhì)疏松模型開展研究，認(rèn)為在OA發(fā)病過程中，軟骨下骨會發(fā)生顯微結(jié)構(gòu)改變且與活躍的骨重建相關(guān)，并促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的退變。因此，軟骨下骨質(zhì)病變在KOA的發(fā)病與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

1.3 滑膜病變 滑膜細(xì)胞散在分布于滑膜層的纖維與毛細(xì)血管之間?；た刹粩喾置诨簼櫥潢P(guān)節(jié)組織、結(jié)構(gòu)，并且能夠營養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨，滑膜的吸收和吞噬作用能夠清除機(jī)體代謝產(chǎn)物。OA滑膜病變從早期的炎癥到滑膜增生，以及滑膜所產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，這些炎性物質(zhì)會對關(guān)節(jié)軟骨造成破壞，在OA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[4]。

2 KOA的疼痛機(jī)制

2.1 膝骨關(guān)節(jié)疼痛的解剖生理學(xué) 疼痛是由一定強(qiáng)度的傷害性刺激作用于外周感受器，通過感受器換能后轉(zhuǎn)變成神經(jīng)沖動循相應(yīng)的感覺傳道通路傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)脊髓、腦干、間腦中繼后直到作用于人體的大腦邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)，然后通過各級中樞處理后產(chǎn)生疼痛感覺與疼痛反應(yīng)。這些感受器是游離于外周的神經(jīng)末梢，廣泛分布于機(jī)體的皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟組織，直接接受傷害性刺激或間接被致痛物質(zhì)所激活[5]。Wyke等[6]認(rèn)為，關(guān)節(jié)周圍的關(guān)節(jié)囊、韌帶和其附著點(diǎn)存在豐富的神經(jīng)分布，神經(jīng)甚至可以供應(yīng)到接近關(guān)節(jié)緣的骨膜和進(jìn)入滑膜及軟骨下骨的血管。非球形Ⅳ型神經(jīng)末梢（C類纖維）作為游離神經(jīng)末梢存在于關(guān)節(jié)囊、滑膜和關(guān)節(jié)脂肪墊，這些無髓神經(jīng)感受器正常時無活性，僅被關(guān)節(jié)的高度緊張力增強(qiáng)或暴露于化學(xué)刺激物如乳酸、組胺、神經(jīng)肽、前列腺素和激肽所激活。由于膝關(guān)節(jié)軟骨自身缺乏神經(jīng)支配，只有當(dāng)軟骨下骨、滑膜、骨膜、關(guān)節(jié)囊和韌帶等這些神經(jīng)支配最豐富的區(qū)域遭受損傷時，才會產(chǎn)生關(guān)節(jié)疼痛。因此，可認(rèn)為關(guān)節(jié)疼痛是機(jī)械源性或化學(xué)源性或兩者共同作用的結(jié)果。

2.2 KOA疼痛的產(chǎn)生機(jī)制

2.2.1 骨髓水腫（bone marrow lesion，BML） BML是MRI中的一種征象，可見于變異、壞死、創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)疏松、腫瘤等，該征象在MRI上顯示最敏感，最為清楚[7]。BML與關(guān)節(jié)軟骨的損害具有密切相關(guān)性。Felson等[8]通過對BML與疼痛關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，試驗組患者BML積分增加的比例比對照組高；當(dāng)BML積分增加2級以上時，試驗組比對照組疼痛發(fā)病率普遍增高。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中BML與關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)，BML越嚴(yán)重，其膝關(guān)節(jié)疼痛程度也越重[9]。張華偉

等[10]通過對80例KOA患者行MRI檢查，對疼痛進(jìn)行評定，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRI顯示的最大骨髓病變與膝負(fù)重疼痛獨(dú)立相關(guān)。因此，BML與KOA疼痛存在密切關(guān)系，可能是引起關(guān)節(jié)疼痛的重要因素。

2.2.2 滑膜病變 在KOA的發(fā)病中至關(guān)重要，滑膜炎導(dǎo)致的疼痛是OA的最初表現(xiàn)，并參與整個病理過程。張華偉等[10]通過對80例KOA患者行MRI檢查，對疼痛進(jìn)行評定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRI顯示的滑膜炎與膝負(fù)重疼痛獨(dú)立相關(guān)。余正紅等[11]通過對膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后確診OA患者的術(shù)前疼痛部位、影像學(xué)資料和關(guān)節(jié)鏡下分型表現(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)的滑膜炎是KOA疼痛主要原因之一；經(jīng)關(guān)節(jié)鏡下切除滑膜后，疼痛癥狀可顯著改善。謝曦等[12]通過對不同疼痛程度OA患者的膝關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察和血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）含量檢測、分析，得出結(jié)論，VIP可能在人KOA中參與輕度致痛作用。

2.2.3 KOA疼痛的神經(jīng)機(jī)制 KOA疼痛的傳遞過程可分為4個階段，大腦對疼痛感覺信息的傳遞具有一定的抑制或產(chǎn)生作用，整個傳遞系統(tǒng)由腦和脊髓興奮性神經(jīng)元釋放的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，兒茶酚胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)組成[13]。OA炎癥中關(guān)節(jié)內(nèi)釋放出的P物質(zhì)（SP）、前列腺素、PGF2α、白三烯增加神經(jīng)敏感性。同時，炎癥調(diào)節(jié)因子（血管舒緩激肽、組胺、5-HT、前列腺素E2、前列腺環(huán)素）刺激神經(jīng)，尤其在機(jī)械刺激的幾個小時或數(shù)天內(nèi)，滑膜內(nèi)白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及神經(jīng)生長因子等進(jìn)一步增強(qiáng)外周神經(jīng)的敏感性，同時也增加中樞疼痛通路過敏，從而使正常刺激出現(xiàn)疼痛的感覺[14-15]。陳百成等[16]觀察神經(jīng)生長因子（NGF）和SP分布于KOA關(guān)節(jié)及單純半月板撕裂膝關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)，分析比較其在滑膜不同部位表達(dá)的差異性，結(jié)果顯示，NGF和SP在膝關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)下方的表達(dá)明顯高于其在滑膜其他處的表達(dá)，與膝內(nèi)下方疼痛和壓痛部位存在一致性。王大勇等[17]用免疫組化、Gless神經(jīng)纖維染色法分別觀察神經(jīng)纖維和神經(jīng)突起因子（Neuritin）在KOA及單純膝關(guān)節(jié)外傷滑膜組織表達(dá)，結(jié)果顯示，Neuritin和神經(jīng)纖維可能參與KOA膝關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生。張軍鋒等[18]研究結(jié)果顯示，神經(jīng)源性炎癥可能在OA疼痛機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

2.2.4 細(xì)胞因子與KOA疼痛 KOA的發(fā)生與多種因素和各類因子在關(guān)節(jié)不同部位共同作用密切相關(guān)，其疼痛的產(chǎn)生是各種因子之間存在一定的交叉性作用的結(jié)果。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的研究表明，各種細(xì)胞因子在OA的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，這些物質(zhì)與滑膜、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨等功能改變關(guān)系密切，有大量的細(xì)胞因子及蛋白參與KOA的發(fā)生與發(fā)展，如IL、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β、基質(zhì)金屬蛋白酶和骨橋骨蛋白等[19]。雷光華等[20]檢測OA患者和對照組患者膝關(guān)節(jié)滑液中SP和IL-1β的含量，結(jié)果顯示，SP和IL-1β與KOA的發(fā)病和病情發(fā)展密切相關(guān)，并在OA的發(fā)病及病情發(fā)展中可能起相互協(xié)同作用。鄺立鵬[21]通過探討KOA患者關(guān)節(jié)滑液中巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）的表達(dá)程度，得出結(jié)論，MIF可能是KOA發(fā)病過程中促進(jìn)關(guān)節(jié)滑液炎癥，介導(dǎo)軟骨退變的重要因子。馬春輝等[22]認(rèn)為，軟骨細(xì)胞內(nèi)型膠原表達(dá)的減少直接導(dǎo)致內(nèi)型膠原質(zhì)和量的改變，是OA發(fā)病的重要環(huán)節(jié)；Bcl-2是OA發(fā)病過程的重要調(diào)節(jié)因子，是軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)溝通的橋梁。余揚(yáng)等[23]認(rèn)為，OA患者關(guān)節(jié)軟骨組織中低氧誘導(dǎo)因子-1α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平上調(diào)，這表明其與OA患者關(guān)節(jié)軟骨中的炎癥反應(yīng)及其激活有關(guān)，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷的重要原因。

2.2.5 從中醫(yī)探討KOA疼痛的機(jī)制 中醫(yī)學(xué)將KOA納入“痹證”范疇，認(rèn)為本病的發(fā)生多由機(jī)體氣血虧虛，肝腎不足，風(fēng)、寒、濕邪趁虛侵入骨間，導(dǎo)致氣血為邪所阻，經(jīng)脈壅滯，凝澀不通，不通則痛[24-25]。鄭維蓬等[26]探討從瘀論治KOA，認(rèn)為血瘀可導(dǎo)致骨內(nèi)高壓，骨內(nèi)高壓可使血流變化及血液動力發(fā)生異常改變，KOA疼痛的產(chǎn)生也與骨內(nèi)淤血、骨內(nèi)壓增高密切相關(guān)。趙勇等[27]

從經(jīng)筋論治KOA疼痛，將附著在膝關(guān)節(jié)周圍的肌肉、韌帶、筋膜、滑囊等經(jīng)筋組織稱為“結(jié)”“聚”，分布于結(jié)聚點(diǎn)的神經(jīng)很容易受到關(guān)節(jié)軟骨退變造成的炎癥刺激產(chǎn)生疼痛，并且神經(jīng)在結(jié)聚點(diǎn)的集中，會因其筋膜腔室內(nèi)的壓力和張力增高產(chǎn)生牽拉和壓迫，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)一步加重，這些“結(jié)”“聚”是產(chǎn)生關(guān)節(jié)疼痛的綜合因素。

3 小結(jié)與展望

KOA是一種常見的慢性疾病，關(guān)節(jié)疼痛的產(chǎn)生并不是單一的，而是復(fù)雜的、多因素協(xié)同作用的結(jié)果。目前，對其發(fā)病原因、疼痛機(jī)制尚未完全闡明，對于疼痛機(jī)制的研究已由宏觀的生物力學(xué)、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜病變等方面轉(zhuǎn)移到相關(guān)細(xì)胞因子、神經(jīng)機(jī)制等微觀因素方面。但是，關(guān)于KOA疼痛機(jī)制的研究還需要不斷深入。這有助于幫助更好地認(rèn)識本病，并且從疼痛機(jī)制方面入手，探索新的治療方法，為KOA的治療提供新的思路。

4 參考文獻(xiàn)

[1] 竇曉麗，段曉琴，夏玲，等.骨關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)軟骨退變的相關(guān)研究與進(jìn)展[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（20）：3763-3766.

[2] 單鵬程，曹永平.軟骨下骨在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中國矯形外科雜志，2009，17（23）：1792-1795.

[3] Bellido M，Lugo L，Roman-Blas JA，et al.Subchondral bone microstructural damage by increased remodeling aggravates experimental osteoarthritis preceded by osteoporosis[J].Arthritis Res Ther，2010，12（4）：R152.

[4] 宋朋飛，闞衛(wèi)兵，袁琴，等.滑膜病變在骨關(guān)節(jié)炎中的表現(xiàn)[J].中國骨傷，2012，25（5）：442-444.

[5] 趙欣，于布為.疼痛機(jī)制研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)學(xué)，2007，30（6）：462-465.

[6] Wyke B.The neurology of joint s：a review of general principles[J].Ann R Coll Surg Engl，1967，41（1）：25-50.

[7] Fowkes LA，Toms AP.Bone marrow oedema of the

knee[J].The Knee，2010，17（l）：1-6.

[8] Felson DT，Niu J，Guermazi A，et al.Correlation of the development of knee pain with enlarging bone marrow lesions on magnetic resonance imaging[J].Arthritis Rheum，2007，56（9）：2986-2992.

[9] Kim IJ，Kim DH，Jung JY，et al.Association between bone marrow lesions detected by magnetic resonance imaging and knee pain in community residents in Korea[J].Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1207-1213.

[10] 張華偉，李皓桓，彭文飛，等.骨髓病變、關(guān)節(jié)積液和滑膜炎與膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的相關(guān)性[J].武漢大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，35（3）：418-421.

[11] 余正紅，蔡胥，鐘世鎮(zhèn)，等.膝骨性關(guān)節(jié)炎性滑膜炎的臨床特征及其意義[J].廣東醫(yī)學(xué)，2008，29（4）：573-575.

[12] 謝曦，徐邁，高曙光，等.人膝骨關(guān)節(jié)炎滑膜血管活性腸肽的表達(dá)及其與疼痛的關(guān)系[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（7）：413-417.

[13] 黃廷生，郭華.骨關(guān)節(jié)炎疼痛神經(jīng)機(jī)制及治療[J].華西醫(yī)學(xué)，2012，27（7）：1104-1107.

[14] 陳朝蔚，陳永強(qiáng).骨關(guān)節(jié)炎血管生成與炎癥的關(guān)

系[J].國際骨科學(xué)雜志，2007，28（1）：33-35.

[15] 劉小立.骨關(guān)節(jié)炎神經(jīng)病理性疼痛診療概述[J].中國新藥雜志，2015，24（18）：2073-2076.

[16] 陳百成，王曉峰，張靜，等.膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎滑膜中神經(jīng)生長因子和P物質(zhì)水平測試與觀察[J].中華骨科雜志，2003，23（3）：156-160.

[17] 王大勇，史晨輝，董金波，等.膝骨性關(guān)節(jié)炎滑膜神經(jīng)纖維分布和神經(jīng)突起因子表達(dá)及意義[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（8）：569-571.

[18] 張軍鋒，宋玲花，郝春艷，等.關(guān)節(jié)滑膜AQP4 SP基因在骨關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制中的作用及其與關(guān)節(jié)損害影像學(xué)嚴(yán)重程度關(guān)系的實驗研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2014，43（1）：3-5.

[19] 王景紅，夏坤，張志千，等.骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子及生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（10）：225-230.

[20] 雷光華，高曙光，李康華，等.P物質(zhì)與白細(xì)胞介素1β在膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用及其相關(guān)性[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12（37）：7237-7240.

[21] 鄺立鵬.巨噬細(xì)胞移動抑制因子與膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（4）：

726-728.

[22] 馬春輝，閻作勤，郭常安，等.Ⅱ型膠原與Bcl-2在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的表達(dá)[J].中國矯形外科雜志，2012，20（19）：1786-1789.

[23] 余揚(yáng)，崔磊.膝骨性關(guān)節(jié)炎軟骨組織低氧誘導(dǎo)因子1α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)[J].中國組織工程研究，2015，19（11）：1683-1687.

[24] 馬武開，唐芳，周靜，等.苗藥五藤貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的臨床對照研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（6）：8-10.

[25] 崔夢麗，劉雅敏，陳慶，等.中藥治療關(guān)節(jié)疼痛外用制劑的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（9）：76-80.

[26] 鄭維蓬，魏合偉，黃梓基，等.從瘀論治膝骨關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀及展望[J].新中醫(yī)，2013，45（11）：

122-124.

[27] 趙勇，秦偉凱，顧力軍，等.從經(jīng)筋論治膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛臨證思維[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（3）：92-93.

收稿日期：2015-09-27；修回日期：2015-10-05