恒瑞醫(yī)藥：對標(biāo)全球創(chuàng)新藥

李樹恒

即便是恒瑞這樣舍得花錢做研發(fā)的標(biāo)桿企業(yè)，仍不免被詬病為“中國式創(chuàng)新”，與國際主流水平的創(chuàng)新仍差距甚遠(yuǎn)。而美國研發(fā)明星企業(yè)愿意重金與恒瑞共同開發(fā)創(chuàng)新藥，一定程度上正在扭轉(zhuǎn)過去的慣性看法。

“我不認(rèn)為我們做得最好?！焙闳疳t(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山在被問及恒瑞在國內(nèi)的研發(fā)創(chuàng)新實(shí)力時(shí)如是說。

“科學(xué)要做得更深，每個(gè)化合物的差異化要挖掘出來，還要看準(zhǔn)市場，給病人帶來希望，給公司帶來商業(yè)價(jià)值。恒瑞醫(yī)藥仍有很多需要補(bǔ)充和優(yōu)化的地方?！痹谒磥恚邪l(fā)創(chuàng)新的兩大挑戰(zhàn)—錢和人，在恒瑞同樣存在?？梢?，即便作為國內(nèi)市值千億的“研發(fā)一哥”，在其研發(fā)總負(fù)責(zé)人談到創(chuàng)新時(shí)，仍然直言挑戰(zhàn)。

十幾年前已經(jīng)開啟創(chuàng)新藥研發(fā)的恒瑞醫(yī)藥，既有中國傳統(tǒng)上市藥企的背影，又有著積累了十多年的創(chuàng)新藥研發(fā)體系，無論在技術(shù)、資金，還是團(tuán)隊(duì)上都是中國醫(yī)藥同行中的佼佼者。

2015年，恒瑞醫(yī)藥在核心戰(zhàn)略上有了新進(jìn)展。除了從美國Tesaro公司引進(jìn)的止吐藥已獲美國FDA批準(zhǔn)，恒瑞醫(yī)藥于9月份將具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的用于腫瘤免疫治療的PD-1 單克隆抗體項(xiàng)目以7.95億美元的價(jià)格與美國Incyte公司達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議。

后者對于恒瑞別具意義。過去，創(chuàng)新在中國極其匱乏，即便是恒瑞這樣舍得花錢做研發(fā)的標(biāo)桿企業(yè)，仍不免被詬病為“中國式創(chuàng)新”，與國際主流水平的創(chuàng)新仍差距甚遠(yuǎn)。而美國研發(fā)明星企業(yè)愿意重金與恒瑞共同開發(fā)創(chuàng)新藥，一定程度上在扭轉(zhuǎn)過去的慣性看法。

按照恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚(yáng)的想法，未來三年是恒瑞加快前沿創(chuàng)新藥步伐的關(guān)鍵時(shí)期。其一，對標(biāo)全球主流創(chuàng)新藥，在全球舞臺(tái)上同場競技；其二，創(chuàng)新藥仍會(huì)以市場價(jià)值實(shí)現(xiàn)為導(dǎo)向；其三，多點(diǎn)布局，爭取全面開花結(jié)果。

早走了幾步

恒瑞能夠在國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)頭把交椅，得益于其在創(chuàng)新布局上比更多企業(yè)早一步。

2001年恒瑞醫(yī)藥在國內(nèi)上市后，孫飄揚(yáng)將重注投入上海的研發(fā)中心，并于2003年開始運(yùn)行。張連山用“發(fā)動(dòng)機(jī)”來形容上海研發(fā)中心對于恒瑞做創(chuàng)新藥的意義，恒瑞醫(yī)藥很多核心治療領(lǐng)域的新藥開發(fā)都從這里孕育。據(jù)悉，上海研發(fā)中心有新藥化學(xué)和生物兩大模塊，強(qiáng)化腫瘤和糖尿病新藥研究開發(fā)，拓展蛋白、抗體生物藥領(lǐng)域。

接下來十幾年，恒瑞分別在連云港、上海、成都、美國成立了研發(fā)中心，從而形成了恒瑞完整且分工協(xié)作的研發(fā)體系，如今研發(fā)人員有1300多人。其中，美國研發(fā)中心成立于2005年，超過30名資深研究員從事創(chuàng)新藥的早期發(fā)現(xiàn)研究。

在這個(gè)過程中，恒瑞在新藥研發(fā)上始終是走在最前面的本土藥企之一。最具代表性的成果前有艾瑞昔布的破局，后有阿帕替尼的引領(lǐng)。

新一代非甾體抗炎藥艾瑞昔布于2011年上市，作為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，該藥是輝瑞專利藥塞來昔布的“metoo”藥。另一重磅抗腫瘤藥物阿帕替尼于2014年上市，是凡德他尼及PTK787基礎(chǔ)上改構(gòu)的“me-better” 藥物。

腫瘤治療領(lǐng)域是恒瑞的市場強(qiáng)勢領(lǐng)域，也正基于此，其要打造腫瘤治療藥物的全流程服務(wù)。“想要成就‘腫瘤一條龍，還需要腫瘤輔助治療藥物、手術(shù)用藥等產(chǎn)品的配合。”張連山表示。在腫瘤輔助用藥領(lǐng)域，恒瑞已擁有具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的鎮(zhèn)痛藥瑞馬唑侖、升白藥、以及從美國引進(jìn)的止吐藥等。

此外，恒瑞醫(yī)藥也在糖尿病等高臨床需求領(lǐng)域有所布局。糖尿病藥物瑞格列汀是默沙東專利藥捷諾維（DDP-4抑制劑）的“me-better”藥物，擁有中國和全球?qū)＠?，目前已?jīng)完成Ⅲ期臨床。

在小分子化藥上選擇跟隨創(chuàng)新，而大分子生物藥在全球大放異彩，則讓恒瑞看到了趕超各大跨國藥企的可能性。

2011年，恒瑞醫(yī)藥開始布局單克隆抗體藥物研發(fā)。在2013年，其發(fā)現(xiàn)了一個(gè)PD-1項(xiàng)目，并于2014年申請專利。據(jù)悉，恒瑞醫(yī)藥的PD-1項(xiàng)目在動(dòng)物模型里顯示了顯著性的優(yōu)勢，目前該項(xiàng)目已進(jìn)入臨床。除此之外，還有IL-17A靶點(diǎn)的自身免疫病治療單抗新藥SHR1314以及重磅腫瘤治療品種貝伐珠單抗等均在近期獲得臨床批件。

尤其以治療性抗體為基礎(chǔ)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是目前的前沿和熱點(diǎn)。ADC技術(shù)壁壘高，研發(fā)成本高昂，國內(nèi)能夠進(jìn)入該領(lǐng)域的企業(yè)屈指可數(shù)。恒瑞目前已經(jīng)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)和全新靶點(diǎn)的ADC臨床候選化合物。

買進(jìn)賣出

“實(shí)際上，中國醫(yī)藥企業(yè)要做真正意義上的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，必須要國際化。同時(shí)有創(chuàng)新才能實(shí)現(xiàn)國際化，沒創(chuàng)新的國際化只是空想。” 張連山告訴E藥經(jīng)理人。

2011年，恒瑞醫(yī)藥組建了BD部門，負(fù)責(zé)把自身的創(chuàng)新藥推廣到國際上去，同時(shí)引進(jìn)國外的創(chuàng)新產(chǎn)品。與美國Incyte公司之間的合作便是恒瑞的創(chuàng)新藥進(jìn)入國際市場的一大典范。

Incyte是美國一家研發(fā)型公司，從事免疫領(lǐng)域治療的研發(fā)，因與很多有PD-1或者PDL-1抗體的公司有戰(zhàn)略上的合作而廣為人知。

而對于恒瑞，在國外已經(jīng)有2～3家PD-1產(chǎn)品上市的情況下，美國市場未來競爭激烈，恒瑞很難在市場營銷能力上與跨國藥企競爭?！霸谥袊闳鹗菑V為人知的，但是在美國，別人可能完全不知道你是一個(gè)什么公司。”張連山認(rèn)為，在國際市場做創(chuàng)新藥開發(fā)并非易事，參考武田等日本公司或其他公司在歐美市場的發(fā)展，一開始要以合作的形式來進(jìn)入該市場。

尤其中國藥企對歐美市場和營銷的理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，特別是創(chuàng)新藥?！胺轮扑幓蛟S找到批發(fā)商就可以解決問題，但創(chuàng)新藥就不那么容易?！币虼?，對PD-1項(xiàng)目有需求的Incyte公司找到恒瑞醫(yī)藥的時(shí)候，雙方的合作便水到渠成。

根據(jù)雙方的合作條款，Incyte公司向恒瑞支付首付款2500萬美元，另外還包括不超過9000萬美元的上市里程碑付款、1.5億美元的臨床優(yōu)效里程碑付款以及不超過5.3億美元的銷售業(yè)績里程碑付款。

“2500萬美元是很小的錢，但整體走到最后確定是近8億美元，是個(gè)很大的金額。這是我們對這個(gè)藥的信心?！睆堖B山解釋，他負(fù)責(zé)該項(xiàng)目與Incyte的談判?！昂闳疳t(yī)藥有很多創(chuàng)新藥項(xiàng)目，通過與Incyte合作的過程可以積累經(jīng)驗(yàn)，將來我們可能有更多產(chǎn)品拿到海外，可以應(yīng)用于其他項(xiàng)目，這是個(gè)持續(xù)的過程?！?/p>

從國外引進(jìn)的產(chǎn)品中，Tesaro公司的止吐藥NK-1已獲美國FDA批準(zhǔn)。2016年5月，基亞與日本Oncolys共同開發(fā)的肝癌新藥OBP-301，授權(quán)恒瑞開發(fā)中國大陸市場。該項(xiàng)目為新溶瘤病毒治療藥物，正在臺(tái)灣開展臨床試驗(yàn)，且有望成為“4+4”兩岸臨床機(jī)構(gòu)相互認(rèn)證模式的先例。

這些是恒瑞醫(yī)藥國際化戰(zhàn)略下運(yùn)作的最新成果。拿到創(chuàng)新藥的中國市場權(quán)益是基于這樣的邏輯：首先，這些新藥有足夠的臨床優(yōu)勢；其次，與恒瑞的產(chǎn)品管線形成互補(bǔ)；其三，海外的中小型研發(fā)公司，往往缺乏開發(fā)中國市場的能力，而這是恒瑞的強(qiáng)項(xiàng)。

如何達(dá)成這些產(chǎn)品合作？“先調(diào)研哪些公司缺哪些項(xiàng)目，而我們的產(chǎn)品是哪些公司急需的?！睆堖B山強(qiáng)調(diào)，對于海外合作的開拓，人脈關(guān)系非常重要。“很多時(shí)候你有很好的東西，但是沒有好的人脈關(guān)系也做不成。”

此外，恒瑞醫(yī)藥也在加強(qiáng)與國際最先進(jìn)科研機(jī)構(gòu)的合作。2016年上半年，恒瑞醫(yī)藥分別與專注于癌癥研究的愛因斯坦醫(yī)學(xué)院和美國德州大學(xué)MD安德森癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)建立了合作。

“一個(gè)富麗堂皇的研發(fā)管線在那里還不能說明什么。一家制藥企業(yè)能把一個(gè)化合物變成一個(gè)藥，讓病人真正受益，且給投資者帶來回報(bào)的時(shí)候才能說，牛！我們的研發(fā)管線是最好的?！睆堖B山說。