免疫療法受冤枉

黃祺

魏則西生前搜索關(guān)于免疫治療的信息，并不能簡單地看做盲目之舉，但是，中國至今沒有批準(zhǔn)任何一種免疫治療藥物上市，免疫治療的臨床試驗(yàn)也極少，魏則西不可能尋找到正規(guī)的免疫治療。

魏則西的悲劇，讓很多人第一次聽說了“滑膜肉瘤”，第一次聽說了“免疫治療”。最早的報(bào)道中，免疫治療被戴上惡魔的帽子，被當(dāng)做騙子劫財(cái)害命的工具。但事實(shí)上，免疫治療是一種已經(jīng)被公認(rèn)的前沿醫(yī)學(xué)技術(shù)，只不過魏則西接受的免疫治療技術(shù)，是一種已經(jīng)被淘汰的技術(shù)。這好比到今天你還在用WIN95計(jì)算機(jī)，不能說計(jì)算機(jī)是一個(gè)假技術(shù)，只能說你用的是個(gè)老版本計(jì)算機(jī)。

但制造魏則西悲劇的原因，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一個(gè)新技術(shù)該用哪個(gè)版本這么簡單。

免疫治療在中國屬于第三類醫(yī)療技術(shù)，所謂第三類醫(yī)療技術(shù)，就是那些技術(shù)安全性、有效性均有待進(jìn)一步驗(yàn)證，并且涉及重大倫理問題的技術(shù)。2009年衛(wèi)計(jì)委的相關(guān)規(guī)定中，第三類醫(yī)療技術(shù)需要經(jīng)過嚴(yán)格審批才能臨床應(yīng)用，但此后，沒有任何一項(xiàng)免疫治療臨床應(yīng)用獲得審批。

也就是說，任何收費(fèi)的免疫治療，都是違規(guī)開展的醫(yī)療服務(wù)。但規(guī)定顯然沒能管住民營醫(yī)院借機(jī)斂財(cái)，免疫治療常常出現(xiàn)在各種民營醫(yī)療機(jī)構(gòu)的廣告中。

?網(wǎng)絡(luò)上充斥各種“生物診療”廣告，一些醫(yī)院以這種含義模糊的新詞吸引患者。

魏則西事件發(fā)酵一周后，輿論開始探究，魏則西為什么會(huì)選擇這家醫(yī)院？為什么會(huì)聽信醫(yī)生口若懸河的承諾？為什么沒有選擇正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)？但目前的答案讓人失望，求生欲望強(qiáng)烈的魏則西，沒有更多的選擇。

一種新的治療手段從實(shí)驗(yàn)室誕生后，需要經(jīng)過試驗(yàn)階段，最終證實(shí)安全有效后，才能成為規(guī)范的治療方法。在誕生到被寫入臨床治療指南之間，需要長達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間。在這個(gè)過程中，一些病人，特別是腫瘤病人，選擇參加臨床試驗(yàn)，嘗試還未證實(shí)安全性有效性的治療。

這樣的事每天都在中國各家醫(yī)院中發(fā)生，不同的是，獲得批準(zhǔn)的臨床研究，會(huì)減免患者的醫(yī)療費(fèi)用。而魏則西則進(jìn)入了一家無良醫(yī)院，花費(fèi)了巨額的費(fèi)用。

在簡政放權(quán)的大背景下，2015年，國務(wù)院取消49項(xiàng)非行政許可審批事項(xiàng)，取消的審批項(xiàng)目包括了由國家衛(wèi)生計(jì)生委負(fù)責(zé)的第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。新政策改變了之前對第三類技術(shù)嚴(yán)格審批的做法，將第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用和管理的責(zé)任，下放給醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

如果把上面這些背景與魏則西事件聯(lián)系在一起可以發(fā)現(xiàn)，無論需要審批還是不需要審批，免疫療法在中國的亂象都沒有太大改變：非法廣告照樣鋪天蓋地，尋求希望的患者處處面臨陷阱。

魏則西事件暴露了中國第三類醫(yī)療管理的現(xiàn)實(shí)困境。

魏則西的選擇

免疫治療——聽起來很玄妙，我們以魏則西的病情，來看一看免疫治療究竟是個(gè)什么樣的技術(shù)。

魏則西患的疾病叫做滑膜肉瘤，這是一種難治的腫瘤，通常出現(xiàn)在四肢的大關(guān)節(jié)處，以膝關(guān)節(jié)最常見，最初可能是關(guān)節(jié)附近的無痛腫塊?；颊呖赡艹霈F(xiàn)關(guān)節(jié)周圍腫脹或腫塊，腫塊可沿軟組織伸展至整個(gè)前臂?；と饬龅牟∫颥F(xiàn)在還沒有被發(fā)現(xiàn)，它非常容易通過淋巴或者血行發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者多為年輕人群。目前的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)是，滑膜肉瘤的5年生存率在60%左右。 按照規(guī)范的治療程序，手術(shù)切除是治療滑膜肉瘤最重要的手段，完整將腫瘤連同周圍組織切除，達(dá)到根治性切除，對于降低局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率具有重要的意義。對于腫瘤分期較高，外科邊界較復(fù)雜的病人，可以輔以術(shù)后放療。化療對于滑膜肉瘤的治療非常重要，眾多的研究表明，滑膜肉瘤屬于化療相對敏感的肉瘤，因此，對于腫瘤較大，位置深，生長速度快的腫瘤，可以考慮手術(shù)前進(jìn)行新輔助化療。

魏則西是一個(gè)發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)就已發(fā)生了轉(zhuǎn)移的病例，這樣的病人，占所有病例的10%～15%左右，發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人，臨床治愈率確實(shí)較低。

科學(xué)對免疫系統(tǒng)和腫瘤的認(rèn)識(shí)有了加深，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)可能每時(shí)每刻都在清理癌細(xì)胞，讓人保持健康。因此，免疫治療的概念再次興起。

得知自己的病情如此嚴(yán)重，魏則西像很多患者一樣，在求生欲望的支配下，尋找標(biāo)準(zhǔn)程序之外的治療方法。這個(gè)時(shí)候，他通過百度搜索，找到了開展免疫治療的一家醫(yī)院。

魏則西在花費(fèi)20多萬費(fèi)用后不幸離世，最初的報(bào)道中，免疫治療被當(dāng)做是一種假技術(shù)或者淘汰技術(shù)。蔡鄭東主任解釋說：魏則西所接受的確實(shí)是較早期、特異性不高的免疫治療，并且缺乏對滑膜肉瘤有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。然而，免疫治療在滑膜肉瘤治療研究中，確實(shí)展現(xiàn)了不俗的療效。例如，有一種以針對NY-ESO-1抗原的T細(xì)胞療法，臨床試驗(yàn)獲得了較好的效果。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-1L針對軟組織肉瘤包括滑膜肉瘤的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，我們有理由相信，這些藥物將有可能提高滑膜肉瘤的治愈率。

可以說，魏則西生前搜索關(guān)于免疫治療的信息，并不能簡單地看做是盲目之舉，但是，中國至今沒有批準(zhǔn)任何一種免疫治療藥物上市，免疫治療的臨床試驗(yàn)也極少，魏則西不可能尋找到正規(guī)的免疫治療。一些民營醫(yī)院抓住了免疫治療這個(gè)誘人的“賣點(diǎn)”，大肆宣傳，把免疫療法研究早期一種無法證明療效的技術(shù)，用在患者身上。最終的結(jié)果，只能是人財(cái)兩空。

腫瘤治療的前沿技術(shù)

免疫治療的概念，并不是最近才出現(xiàn)，早在一百多年前，一名紐約的醫(yī)生就開始試驗(yàn)他的這個(gè)創(chuàng)想。

1891年，威廉·科里（William Coley）醫(yī)生想到，是不是可以由人的免疫力來攻擊癌細(xì)胞，從而治療癌癥。他人為地給患者制造細(xì)菌感染，激活病人的免疫系統(tǒng)。后來有人統(tǒng)計(jì)，威廉·科里的療法治療效果和放化療差不多。但是，這個(gè)方法很難控制，危險(xiǎn)性大。后來，放化療的療效被證實(shí)更加確切，免疫治療的概念逐漸被冷落。

后來，科學(xué)對免疫系統(tǒng)和腫瘤的認(rèn)識(shí)有了加深，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)可能每時(shí)每刻都在清理癌細(xì)胞，讓人保持健康。因此，免疫治療的概念再次興起，醫(yī)生們希望免疫療法能夠成為新的腫瘤治療技術(shù)。

醫(yī)生們嘗試了各種方法。有一些醫(yī)生，把病人的血抽出來，在實(shí)驗(yàn)室中將特定的免疫細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增，再回輸給病人，希望它們能殺死癌細(xì)胞，但這種辦法的效果同樣不明確。魏則西接受的DC-CIK細(xì)胞免疫治療，就屬于這種方法，但這個(gè)技術(shù)早已被淘汰。

DC-CIK細(xì)胞免疫治療中的DC，是樹突狀細(xì)胞的縮寫，是人體內(nèi)一種非常重要的免疫細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）是世界頂尖的免疫學(xué)家，2011年，他憑借這個(gè)發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

2007年，斯坦曼被診斷為晚期胰腺癌，這種惡性腫瘤的平均生存期只有幾個(gè)月。斯坦曼把自己研究的以樹突狀細(xì)胞為主的一種實(shí)驗(yàn)性癌腫免疫療法，用在自己身上。斯坦曼活了4年半，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了平均的存活時(shí)間。一些人用斯坦曼的故事來說明這種免疫療法的效果，但事實(shí)上，斯坦曼不是僅僅接受了這一種治療，而是嘗試了至少8種療法，包括手術(shù)，化療，靶向藥物和至少4種不同的免疫療法。而且，他的胰腺癌對化療非常敏感，縮小很快。另外，平均的數(shù)據(jù)顯示，即使只做手術(shù)和化療，也有2%左右的胰腺癌病人會(huì)存活超過5年。也就是說，目前還沒有證據(jù)證明，免疫療法在延長斯坦曼的過程中，起到多大的作用。

到了1990年代末，免疫治療的思路有了新的發(fā)展，基于免疫檢查點(diǎn)阻斷技術(shù)的免疫治療藥物出現(xiàn)。目前，美國已經(jīng)有6種基于檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤免疫治療藥物上市，一共積累了超過5萬個(gè)病例，總的有效率在30%左右，其中有5%～10%的病人療效維持的時(shí)間相當(dāng)長，不少病人已經(jīng)存活了超過10年。這些接受治療的病人中絕大部分病例是黑色素瘤和肺癌的晚期病人，這兩種癌癥都是非常難治的癌癥。

2014年，美國FDA用快速通道的方式批準(zhǔn)了默克（Merck）制藥廠生產(chǎn)的一種免疫抑制劑藥物，這種藥是用于治療晚期黑色素瘤的。這一年的年底，百時(shí)美施貴寶研制的另一種免疫治療藥物，也被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。2015年，美國前總統(tǒng)卡特被診斷出患黑色素瘤，而且已經(jīng)轉(zhuǎn)移到腦部?？ㄌ亟邮芰嗣庖咧委煟粋€(gè)療程后他腦內(nèi)的腫瘤便已消失。

因?yàn)榭ㄌ氐慕?jīng)歷，免疫治療聲名遠(yuǎn)揚(yáng)。2015年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了兩種免疫治療藥物用于特殊肺癌的治療。

免疫治療藥物在黑色素瘤和肺癌上的表現(xiàn)，讓更多的科學(xué)家對免疫治療充滿信心，因此，免疫治療成了醫(yī)藥領(lǐng)域最熱的研究課題，科學(xué)家希望這種治療方法能夠應(yīng)用到更多的疾病中。

盡管在這兩種癌癥中表現(xiàn)出色，但醫(yī)學(xué)界普遍的開發(fā)是，與靶向藥物相比，免疫治療效果還是不夠明確，并不是主流的治療方法。

新技術(shù)帶來的挑戰(zhàn)

盡管免疫治療還不夠成熟，但對于一些晚期癌癥病人來說，放手一搏是完全可以被理解的選擇。從另一個(gè)角度講，新藥或者新技術(shù)從誕生到成熟，也需要經(jīng)過臨床試驗(yàn)的過程，而臨床試驗(yàn)是需要病人的。

對于這一類高風(fēng)險(xiǎn)、效果不明確的新技術(shù)，過去沒有明確的管理辦法。2009年3月，原衛(wèi)生部以規(guī)范性文件形式印發(fā)《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，明確將醫(yī)療技術(shù)分為三類，對第三類醫(yī)療技術(shù)實(shí)施準(zhǔn)入管理。

《辦法》規(guī)定，第三類醫(yī)療技術(shù)首次應(yīng)用于臨床前，必須經(jīng)過衛(wèi)生部組織的安全性論證和倫理審查，以及技術(shù)審核，同時(shí)衛(wèi)生部、省級(jí)衛(wèi)生行政部門指定或者組建的技術(shù)審核機(jī)構(gòu)，分別負(fù)責(zé)對第三類、第二類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用能力進(jìn)行審核。

隨后，原衛(wèi)生部發(fā)布了《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，目錄中除了自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)，還包括了器官移植、變性手術(shù)、造血干細(xì)胞治療技術(shù)等19項(xiàng)。當(dāng)時(shí)，這些技術(shù)在經(jīng)過審批后是可以臨床應(yīng)用的，但在規(guī)定頒布后，沒有任何一項(xiàng)免疫治療臨床應(yīng)用獲得過審批。

到了2015年，衛(wèi)生部發(fā)布第三類醫(yī)療技術(shù)新政——《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》，決定取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用的準(zhǔn)入審批，廢止2009年5月22日發(fā)布的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》。

新政公布了《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》，未在這個(gè)名單內(nèi)的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》其他在列技術(shù)，按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。免疫治療在這一次的規(guī)定中，被劃出臨床應(yīng)用技術(shù)的范疇，只能作為臨床研究。

也就是說，無論2009年的規(guī)定還是2015年的新規(guī)，免疫療法在中國從來都沒有被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用，從來都不是一種可以付費(fèi)接受的治療方式。

事實(shí)上，就算是批準(zhǔn)免疫治療，中國也沒有藥物。目前免疫治療比較成熟的藥物，都握在國外大藥企的手中，這些藥物要通過審批以后才能夠進(jìn)入中國市場，但至今還沒有免疫藥物得到中國藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。

在美國，一些特殊的新藥，特別是腫瘤治療的新藥，藥品監(jiān)管部門會(huì)用快速審批的方式，讓藥品盡早進(jìn)入臨床應(yīng)用，因?yàn)楹芏嗖∪瞬豢赡艿鹊剿幤氛徟ㄟ^。

像免疫治療這樣的前沿治療方法，的確給管理和審批帶來新的挑戰(zhàn)，主管部門既要確保新技術(shù)的安全性、有效性，又要考慮病人急迫的現(xiàn)實(shí)的需求。