門靜脈高壓癥對(duì)肝硬化HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌病人根治術(shù)后長(zhǎng)期生存的影響

吳力群 王祖森

·論 著·(門靜脈高壓癥外科專題)

門靜脈高壓癥對(duì)肝硬化HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌病人根治術(shù)后長(zhǎng)期生存的影響

吳力群 王祖森

目的 通過(guò)回顧性分析一組連續(xù)的具有肝硬化背景乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的孤立性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)獲根治性肝切除術(shù)病人的臨床和隨訪資料，旨在探討門靜脈高壓癥(portal hypertension,PH)對(duì)此類病人長(zhǎng)期生存的影響。方法 2000年1月至2013年12月共有509例伴有肝硬化、HBV相關(guān)的孤立性原發(fā)性HCC行R0切除病人獲完整隨訪，均為單發(fā)腫瘤、無(wú)破潰、無(wú)肉眼血管癌栓。生存分析采用Kaplan-Meier分析(log rank檢驗(yàn))，將P<0.05的單因素進(jìn)入Logistic回歸或Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果 ①509例中伴有PH者101例(19.8%，PH組)與無(wú)PH的病人(408例)比較，PH組中術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L、血總膽紅素>20 μmol/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh A級(jí)、解剖性切除、肝切除范圍≤1段、術(shù)中出血量≥1 000 ml、輸血、未實(shí)施入肝血流阻斷、腫瘤最大徑≤5.0 cm、組織學(xué)呈壞死、未服用核苷類藥物等病人顯著增多(P<0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果表明Child-Pugh分級(jí)、術(shù)前血清總膽紅素和未服用核苷類藥物是二組間差異的獨(dú)立因素。②隨訪截止時(shí)間為2016年3月31日或死亡，中位隨訪時(shí)間為50.9個(gè)月(3.0～177.8個(gè)月)。生存分析結(jié)果顯示，PH組病人1、2、5、10年生存率分別為92.1%、78.1%、46.0%、13.3%，而無(wú)PH組的病人為97.1%、89.5%、68.1%、45.6%(P<0.01)；PH組和無(wú)PH組病人的1、2、5、10年無(wú)瘤生存率分別為85.5%、67.0%、37.7%、20.0%和82.8%、65.4%、44.5%、33.9%，P=0.137。至隨訪截止時(shí)共死亡220例，HCC相關(guān)死亡175例(PH組41例、占PH組的65.1%，無(wú)PH組134例、占無(wú)PH者的85.4%)，肝病相關(guān)死亡者24例(PH組18例、占PH組的28.6%，無(wú)PH組6例、占無(wú)PH者的3.8%)，其他原因21例(PH組4例，無(wú)PH組17例)，PH組肝病相關(guān)死亡的比例顯著高于無(wú)PH組(χ2=28.512，P<0.01)。③在PH組病人中有術(shù)前ALT>40 U/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh B級(jí)、甲胎蛋白(AFP)>20.0 μg/L和未服用核苷類藥物者的生存率顯著降低；多因素分析結(jié)果顯示血清AFP>20.0 μg/L、未服用核苷類藥物和ALT>40 U/L是影響PH組病人生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 ①PH不影響有肝硬化背景的孤立性HBV相關(guān)HCC病人根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但伴有PH的病人生存率顯著低于無(wú)PH者，術(shù)后肝病相關(guān)死亡是影響預(yù)后的重要因素；術(shù)前血清ALT增高、術(shù)時(shí)Child-Pugh B級(jí)和未服用核苷類藥物是影響伴有PH的HCC病人根治術(shù)后長(zhǎng)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。②就肝硬化HBV相關(guān)的HCC獲根治性切除的病人而言，存在PH時(shí)術(shù)后管理中的重點(diǎn)之一是保護(hù)肝功能、預(yù)防肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。核苷類藥物能有效抑制HBV的復(fù)制，減輕炎癥反應(yīng)。

肝細(xì)胞癌，孤立型；肝硬化；乙型病毒性肝炎；門靜脈高壓癥；肝切除術(shù)；R0切除

肝細(xì)胞癌(原發(fā)性肝癌，hepatocellular carcinoma, HCC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居我國(guó)癌癥死亡的第三位[1]。大多數(shù)肝癌病人有慢性病毒性肝炎或慢性肝病、肝硬化背景。門靜脈高壓癥(portal hypertension, PH)是肝硬化病程中的嚴(yán)重階段，是肝儲(chǔ)備功能不全的表現(xiàn)。迄今為止，肝切除仍然是HCC的首選治療方法，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，肝切除術(shù)已成為安全的手術(shù)治療方式，包括有肝硬化背景者。在歐洲的巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)指南和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(the American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南中，伴有PH者僅適合肝移植或射頻消融[2]。我們以往的研究結(jié)果也顯示伴有食管靜脈曲張的HCC合并肝硬化病人根治性切除術(shù)的生存時(shí)間顯著低于無(wú)食管靜脈曲張的病人[3]，也有許多報(bào)道肝切除可以改善此類病人的生存[2,4-5]。本研究通過(guò)回顧性分析一組連續(xù)的具有肝硬化背景HBV相關(guān)的孤立性HCC獲根治性肝切除術(shù)病人的臨床和隨訪資料，旨在探討PH對(duì)此類病人長(zhǎng)期生存的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2000年1月至2013年12月共有529例伴有肝硬化、HBV相關(guān)的孤立性HCC病人獲R0切除，手術(shù)死亡(術(shù)后2個(gè)月內(nèi))5例(死亡率0.95%)，509例獲完整隨訪(隨訪率97.1%)的病例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中男性419例，女性90例，男∶女=4.66∶1；年齡15～76歲，平均年齡54.1歲。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①獲R0切除；②血清HBsAg陽(yáng)性且anti-HCV陰性；③組織學(xué)證實(shí)有肝硬化；④符合孤立性HCC標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)伟l(fā)腫瘤、無(wú)破潰、無(wú)肉眼血管和(或)膽管侵犯、無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移。

二、相關(guān)定義

1. PH 脾腫大伴有血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或食管靜脈曲張(根據(jù)強(qiáng)化CT掃描、鋇餐透視或胃鏡檢查)[3]。

2.R0切除 R0切除包括切除標(biāo)本切緣病理無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留(R1)和肉眼無(wú)腫瘤殘留(R2)。

3.解剖性切除 解剖性切除是按照Counoud分段法實(shí)施肝段或相鄰肝段的聯(lián)合切除術(shù)，非解剖切除是指含腫瘤在內(nèi)的肝部分切除等。

三、術(shù)后隨訪

隨訪在門診進(jìn)行，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)每月1次、以后每3個(gè)月1次、2年后每半年1次，內(nèi)容包括查血甲胎蛋白(AFP)和肝功能，做彩超、CT或MRI檢查。HCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間以影像學(xué)確定的日期為準(zhǔn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS(13.0版)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier分析(log rank檢驗(yàn))，將P<0.05的單因素進(jìn)入Logistic回歸或Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型。以P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、伴有和不伴有PH的HCC病人臨床和腫瘤因素比較

509例病人中伴有PH者101例(19.8%，PH組)，與無(wú)PH的病人(408例)比較，PH組中術(shù)前有經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L、血總膽紅素>20 μmol/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh A級(jí)、解剖性切除、肝切除范圍≤1段、術(shù)中出血量≥1 000 ml、輸血、未實(shí)施入肝血流阻斷、腫瘤最大徑≤5.0 cm、組織學(xué)呈壞死、未服用核苷類藥物等病人顯著增多(P<0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果表明Child-Pugh分級(jí)、術(shù)前血清總膽紅素和未服用核苷類藥物是二組間差異的獨(dú)立因素。(表1、表2)

表1 伴有PH與無(wú)PH的HBV相關(guān)肝硬化HCC病人術(shù)前因素比較[例(%)]

注：γ-GT為γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

二、生存分析

1.生存率 本組病人的隨訪截止時(shí)間為2016年3月31日或死亡時(shí)，中位隨訪時(shí)間為50.9個(gè)月(3.0～177.8個(gè)月)。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示PH組病人1、2、5、10年生存率分別為92.1%、78.1%、46.0%、13.3%，而無(wú)PH組的病人分別為97.1%、89.5%、68.1%、45.6%，log-rank檢驗(yàn)P<0.001(圖1A)；PH組和無(wú)PH組病人的1、2、5、10年無(wú)瘤生存率分別為85.5%、67.0%、37.7%、20.0%和82.8%、65.4%、44.5%、33.9%，P=0.137(圖1B)。

表2 伴有PH與無(wú)PH的HBV相關(guān)肝硬化HCC病人術(shù)中和腫瘤因素比較

2.死因分析 至隨訪截止時(shí)共死亡220例，HCC相關(guān)死亡者175例(PH組41例、占PH組的65.1%，無(wú)PH組134例、占無(wú)PH者的85.4%)、肝病相關(guān)死亡者24例(PH組18例、占PH組的28.6%，無(wú)PH組6例、占無(wú)PH組的3.8%)、其他原因21例(PH組4例，無(wú)PH組17例)，PH組肝病相關(guān)死亡的比例顯著高于無(wú)PH組(χ2=28.512，P<0.01)。

肝病相關(guān)死亡者(24例)的中位總生存時(shí)間(overall survival，OS)僅18.5個(gè)月(95%CI=7.7～29.3個(gè)月)，PH組18例(占肝病死亡者的75%)病人中7例死亡發(fā)生術(shù)后1年內(nèi)。

三、影響伴有PH HCC病人生存的因素

由表3可見(jiàn)，在PH組病人中術(shù)前ALT>40 U/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh B級(jí)、AFP>20.0 μg/L和未服用核苷類藥物者的生存率顯著降低；多因素分析結(jié)果顯示血清AFP>20.0 μg/L、未服用核苷類藥物和ALT>40 U/L是影響PH組病人生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(表3、圖2)

討 論

手術(shù)切除是治療HCC的有效模式之一，但術(shù)后的高復(fù)發(fā)率是影響HCC病人生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存的重要因素，乙型肝炎和(或)肝硬化背景亦是肝病相關(guān)死亡的不可忽視的因素。梁賓勇等[6]比較肝硬化病人和非肝硬化病人的單個(gè)小肝細(xì)胞癌(長(zhǎng)徑≤5 cm)手術(shù)切除療效，結(jié)果表明除血管侵犯、腫瘤中低分化、無(wú)腫瘤包膜等腫瘤生物學(xué)因素外，肝硬化亦是影響單個(gè)小肝細(xì)胞癌切除術(shù)后病人長(zhǎng)期生存的重要不良預(yù)后因素。Choi等[7]分析了100例Child-Pugh A級(jí)肝硬化相關(guān)HCC病人治愈性切除術(shù)后的隨訪結(jié)果，伴有PH的病人(47例)中單發(fā)腫瘤無(wú)肉眼血管侵犯的病人5年生存率達(dá)78.4%。Yang等[8]對(duì)大HCC的長(zhǎng)期臨床研究中觀察到一類低侵襲和轉(zhuǎn)移潛能、結(jié)局良好的腫瘤稱為孤立型大HCC。我們嚴(yán)格此孤立型HCC概念至小肝癌，并排除伴有破潰、肉眼血管和(或)膽管侵犯和區(qū)域淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的HCC病人，對(duì)伴有肝硬化PH的HCC病人的隨訪結(jié)果顯示非孤立型HCC和腫瘤直徑>5 cm是影響長(zhǎng)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，孤立型HCC病人的5年生存率顯著高于非孤立型病人(58.8%與20.4%)，說(shuō)明伴有PH的孤立型HCC與無(wú)PH病人一樣仍然是肝切除的手術(shù)指征[9]。

表3 影響PH組HCC病人預(yù)后的單因素和多因素分析

圖2 門靜脈高壓癥(PH)組病人術(shù)前ALT水平(A)、AFP水平(B)和是否服用核苷類藥物(C)對(duì)術(shù)后生存的影響

Harada等[10]的臨床分析結(jié)果顯示伴有食管靜脈曲張的HCC病人治愈性肝切除術(shù)后的生存率顯著低于無(wú)食管靜脈曲張的HCC病人，而無(wú)瘤生存率二組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果與此相似。我們以往的研究表明伴有PH是預(yù)示HCC肝切除術(shù)后1年相關(guān)死亡的獨(dú)立因素[11]。本研究對(duì)有肝硬化背景的HBV相關(guān)HCC病人根治性切除術(shù)后生存分析的結(jié)果顯示伴有PH病人隨訪中肝病相關(guān)死亡的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無(wú)PH的病人(28.6%與3.8%，P<0.05)。因此，對(duì)于此類病人應(yīng)重視術(shù)后的多學(xué)科協(xié)作診治模式(MDT)為主體的個(gè)性化綜合治療，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的原則為基礎(chǔ)，充分考慮病人的肝功能狀態(tài)、肝硬化的嚴(yán)重程度[12]、腫瘤因素、HBV復(fù)制情況和肝臟3D影像評(píng)估[13]等制定治療方案。

血清ALT水平作為一個(gè)能反映肝細(xì)胞損傷和肝臟炎癥活動(dòng)的敏感生化指標(biāo)，其水平增高已經(jīng)被認(rèn)為與各種肝臟疾病的病死率密切相關(guān)[14]。ALT增高對(duì)合并肝硬化的肝癌病人肝切除后OS和無(wú)瘤生存(DFS)率的影響目前仍意見(jiàn)不一，有報(bào)道血清ALT增高病人比持續(xù)正常的病人更易發(fā)展成肝硬化和HCC[15]，但也有研究指出術(shù)前血清ALT增高組與對(duì)照組合并肝硬化的肝癌病人肝切除后OS和DFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。我們注意到伴有PH的病人其血清ALT水平增高的比例顯著多于無(wú)PH的病人(P<0.05)，且在PH組中ALT增高是影響長(zhǎng)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。血清ALT增高的病人意味著肝臟的慢性炎癥狀態(tài)，不僅可加重肝纖維化或肝硬化的進(jìn)程，亦可刺激肝細(xì)胞的增生、甚至癌變。

本研究結(jié)果顯示術(shù)后未進(jìn)行抗病毒治療是伴有PH病人預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一(RR=4.529，P=0.003)。程樹(shù)群等[17]指出抗病毒治療通過(guò)多種途徑使HBV相關(guān)HCC病人術(shù)后受益，即通過(guò)降低HBV DNA載量、改善肝功能使接受手術(shù)治療后的肝癌病人耐受后續(xù)治療、抗病毒治療有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率以及延長(zhǎng)肝癌術(shù)后總體生存期?？共《局委煹哪繕?biāo)是通過(guò)持續(xù)抑制病毒復(fù)制，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而阻止慢性肝炎向肝硬化、肝衰竭甚至HCC的發(fā)展。

綜上所述，就肝硬化HBV相關(guān)的HCC獲根治性切除的病人而言，存在PH時(shí)的術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后管理中的重點(diǎn)之一是精準(zhǔn)評(píng)估肝功能狀態(tài)、術(shù)后注意保護(hù)肝功能、預(yù)防肝病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。核苷類藥物能有效抑制HBV的復(fù)制，減輕炎癥反應(yīng)，亦是此類病人獲長(zhǎng)期生存的重要因素。

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Long-term outcomes of curative resection for cirrhotic HBV-related HCC patients with portal hypertension

WuLiqun,WangZusen.

DepartmentofHepatobiliary&PancreaticSurgery,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,China

WuLiqun,Email:wulq5810@126.com

Objective To explore the long-term outcomes of curative resection for cirrhotic and HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC) patients with portal hypertension (PH). Methods From Jan. 2000 to Dec. 2013, 509 cirrhotic and HBV-related HCC patients with portal hypertension were reviewed retrospectively. The inclusion criteria included: (1) solitory tumor; (2) without macroscopic vascular invasion; (3) without tumor rupture. Results There were 101 patients with PH (19.8%, PH group) and 408 patients without PH (80.2%, nPH group). The patients with TACE before resection, ALT > 40 U/L, total bilirubin> 20 μmol/L, albumin<35 g/L, Child-Pugh B classification, non-anatomy resection, liver resection<2 segments, introoperative bleeding≥1 000 mL, transfusion, without Pringle’ menu, tumor size≤5.0 cm, necrosis in histology, and not taking nucleoside drugs in PH group were more than those in nPH group (P<0.05). By using Logistic models, Child-Pugh classification, total bilirubin level and not taking nucleoside drugs were independent factors for the difference in the two groups. The median follow-up time was 50.9 months (3.0-177.8 months) in the study. The 1-, 2-, 5- and 10-year survival rate in PH group and nPH group was 92.1%, 78.1%, 46.0% and 13.3%, and 97.1%, 89.5%, 68.1% and 45.6% (P<0.01) respectively. The 1-, 2-, 5- and 10-year disease-free survival rate in PH group and nPH group was 85.5%, 67.0%, 37.7% and 20.0%, and 82.8%, 65.4%, 44.5% and 33.9% respectively,P=0.137. During the follow-up period, a mortality by liver disease in PH group was higher than in nPH group [28.6% (18/41) vs. 3.8% (6/134)，χ2=28.512,P<0.01]. In the PH group, the ALT>40 U/L, albumin <35 g/L, Child-Pugh B classification, AFP>20 μg/L or not taking nucleoside drugs were predictors of a factor of poor prognosis. Multivariate analysis revealed that ALT>40 U/L, AFP>20 μg/L and not taking nucleoside drugs were identified as independent predicting factors for survival (P=0.006, 0.005, 0.003, respectively). Conclusions In the patients with PH undergoing curative resection, the overall survival rate was lower than in those without PH, but the disease-free survival rate was similar between the two groups. The Child-Pugh classification, serum ALT level and taking nucleoside drugs are important factors for prognosis of patients with PH.

Hepatocellular carcinoma; Resection, curative; Portal hypertension; Liver cirrhosis; HBV

266003 青島，青島大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科

吳力群，Email: wulq5810@126.com

657.3+4；R735.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.03.003

2016-05-03)