艾滋病對免疫學的啟示和艾滋病之治療與疫苗探索

張海鵬　張效云　李新兵　李玉清　魯曉擘

在前期工作[1]的基礎上，繼續(xù)探討艾滋病對免疫學的啟示和艾滋病的治療與疫苗研制等問題。

1 艾滋病發(fā)病機制對基礎免疫學的啟示

在前期工作[1]中，我們論述了AIDS的發(fā)病機制的部分問題，AIDS雖然表面上表現(xiàn)為CD4+T細胞的減少，但實質很大程度上表現(xiàn)為抗原攝取、加工、提呈功能障礙。樹突狀細胞是抗原提呈功能最強的免疫細胞，巨噬細胞次之。大多數(shù)AIDS患者體內HIV-1首先以巨噬細胞為靶細胞[1-2]，HIV-1 感染使巨噬細胞等吞噬細胞吞噬功能缺陷， 導致細胞凋亡，尤其在AIDS晚期[2]，巨噬細胞分泌IL-1激活CD4+T細胞的功能[3]必然也受影響；在AIDS晚期，大量CD4+T細胞被感染而不能產(chǎn)生巨噬細胞活化因子、γ型干擾素（I F N–γ）進一步激活巨噬細胞[3]。

王亞男等[4]已發(fā)現(xiàn)， HIV感染長期不進展者的樹突狀細胞明顯高于典型進展的HIV感染者和AIDS病人（且CD11c+ DCs細胞絕對值與 CD4+T淋巴細胞絕對數(shù)量明顯呈正相關）；自然殺傷細胞亦然。這進一步證實AIDS患者的抗原攝取、加工、提呈功能障礙問題。而周方圓等[5]還發(fā)現(xiàn)，HIV感染長期不進展者的自然殺傷細胞分泌γ型干擾素（I F N–γ）的水平、顆粒酶B 釋放百分比均高于健康對照組，分泌I F N–γ的自然殺傷細胞百分比與病毒載量呈顯著的負相關。這其實提示，自然殺傷細胞不僅參與固有免疫（非特異性免疫），而且可以通過抗體依賴的細胞毒細胞作用（ADCC，屬細胞免疫）發(fā)揮特異性免疫學作用。在進化上，自然殺傷細胞可能是自然殺傷T細胞（NKT）與CD8+T細胞的起源，NKT與CD8+T細胞計數(shù)呈正比[6]進一步提示這一點。而從自然殺傷細胞計數(shù)與CD4+T細胞計數(shù)呈正比[6]看，自然殺傷細胞雖不直接參與抗原提呈，卻可能通過殺傷病原體增加體內的外源抗原的濃度，以供巨噬細胞等吞噬、加工、提呈抗原和分泌IL-1激活CD4+T細胞；分泌I F N–γ的自然殺傷細胞以I F N–γ激活巨噬細胞。

B細胞對T細胞依賴性抗原的識別無需經(jīng)抗原提呈細胞的加工和處理[7]，盡管如此，較高效價的抗體的產(chǎn)生，可能需要CD4+T細胞與抗原提呈細胞（巨噬細胞等）對B細胞（進而漿細胞）的共同活化。這也是AIDS對基礎免疫學的啟示。事實上，在我們文獻[1]中已經(jīng)應用了類似理念。

2 AIDS的免疫治療策略

雖然高效抗逆轉錄病毒療法使HIV–1感染/AIDS的治療得到很大的改善，但單純的高效抗逆轉錄病毒治療無法徹底治愈 HIV 感染和進行免疫功能重建，免疫治療作為一種控制 HIV 感染的新途徑受到關注[8]。在文獻[1]中，我們已提到不少的免疫治療的問題。

后天性弓形蟲病即獲得性弓形蟲病，發(fā)生于（廣義）機會性感染，包括艾滋病或應用免疫抑制劑后的免疫抑制狀態(tài)；而艾滋病患者的機會性感染，治療效果不甚理想。由此即不難看出，研制剛地弓形蟲病的預防性疫苗[9]很重要。而更重要的是，從北醫(yī)文獻[10]看，艾滋病患者的獲得性弓形蟲病之后，淋巴細胞有增加，而T細胞在淋巴細胞中具有重要地位，從而T細胞數(shù)量將隨之增加，因此，如果以專門研制的弓形蟲疫苗做為艾滋病患者的治療性疫苗，很可能有一定的促進T淋巴細胞數(shù)量恢復、輔助免疫功能之重建的作用，其效果應該比間日瘧的瘧原蟲[1]效果好。

3 關于AIDS的預防性疫苗

從迄今為止的研制HIV-1疫苗的長期實踐的失敗看，疫苗的預防譜不宜過寬。應著重于R5型（以CCR5為輔助受體）的HIV-1的疫苗。依據(jù)如下：

中國預防醫(yī)學科學院[11]報告的安徽、河南兩地的45例HIV-1感染者，43例涉及CCR5。而CXCR4也是從前者變異的[1-2]，除了輸血途徑直接傳播，很可能幾乎沒有以CXCR4感染首先發(fā)病的。而另一個重要HIV-1侵襲的靶細胞——未成熟的樹突狀細胞對易被CCR5株HIV-1感染的敏度是被CXCR4株的100～1000倍[12]。衛(wèi)生部艾滋病免疫學重點實驗室（2011）報告的12例，其中11例亦是R5型[13]。

在文獻[1]中，我們（2009）強調的也是R5型；當時提出的gp120的朊蛋白的假說[1]，已于兩年后（2011年）被南方醫(yī)科大學譚穗懿的研究[14]初步證實；對文獻[1]其他疫苗思路或值得進一步關注?；虿灰宋ㄎ餮篑R首是瞻[15-16]。要進一步重視反證[17-18]、歸謬之邏輯推理法以及一元化診斷、判斷思維[18-19]的應用。

R5型（及雙嗜型）HIV-1主要感染巨噬細胞，后者也是利什曼原蟲[20-21]的宿主靶細胞（首都醫(yī)大友誼醫(yī)院教授鐘惠瀾先生對利什曼原蟲之黑熱病的研究有很大貢獻，連張孝騫先生都高度贊同）。研制R5型HIV-1與利什曼原蟲的聯(lián)合疫苗很可能更有利于激發(fā)主動免疫。同時加入免疫佐劑（含IL-4等基因佐劑[22]）等方法值得考慮，詳細參閱文獻[22]等。

致謝

承蒙國務院劉延東首長、中央軍委許其亮將軍、中共新疆自治區(qū)委張春賢首長、孫金龍首長、北京市委郭金龍首長與王安順首長親切關懷！承蒙河北北方學院教授張力先生、軍事醫(yī)學科學院教授賀福初先生與秦伯益先生、北京大學教授饒毅先生、清華大學教授施一公先生、解放軍302醫(yī)院教授王福生先生提出重要指導意見！承蒙涿鹿縣醫(yī)院生化實驗中心梁曉蘭副主任檢驗師與中國union醫(yī)大公共衛(wèi)生系碩士孫亞坤醫(yī)生對本課題做了許多工作及提出重要見解，特別承蒙鮮花盛開網(wǎng)絡科學技術有限公司暨徐靜蕾老師鼎力支持與幫助，謹致謝忱！

【參考文獻】

[1]張海鵬，李玉清，曾伏虎，等.艾滋病發(fā)病機制和免疫治療策略[J].廣州醫(yī)學院學報，2009，37（6）：71-74.

[2]李妤蓉，趙金媛，李朝爭，等.HIV-1 感染對吞噬細胞功能的影響[J].國際檢驗雜志，2006，27（11）：1048-1049.

[3]葉天星.巨噬細胞的激活過程及作用原理[M].林飛卿，余傳霖，葉天星.醫(yī)學基礎免疫學，上海：上海醫(yī)科大學出版社，1989：67-70.

[4]王亞男，刁瑩瑩，姜擁軍，等.中國HIV感染長期不進展者相關免疫指標的研究[J].2007，23（7）：660-663.

[5]周方圓，姜擁軍，匡榮梅，等.HIV 感染長期不進展者自然殺傷細胞功能的變 化[C]//中華醫(yī)學會第七次全國中青年檢驗醫(yī)學學術會議會議論文集.南京，2012：536-537.

[6]姜擁軍，尚紅，張子寧，等.中國HIV AIDS 患者NK 細胞及NKT 細胞變化的檢測[J].中華微生物學和免疫學雜志，2005，25（1）：52-55.

[7]吳長友.B細胞對TD抗原的免疫應答[M].5版.金伯泉.醫(yī)學免疫學，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：127.

[8]李玉枝，唐漾波.抗原非特異性免疫治療 HIV/AIDS 疾病的研究進展[J].廣東醫(yī)學，2015，36（18）：2924-2928.

[9]古欽民.剛地弓形蟲病[M].詹希美.人體寄生蟲學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：89-96.

[10]趙樹馨.弓形蟲病[M].方圻.現(xiàn)代內科學.下卷.北京：人民軍醫(yī)出版社，1995：880.

[11]屈水令，袁霖，黃洋，等.HIV感染者抗病毒治療后HIV-1輔助受體的利用情況[J].中華預防醫(yī)學雜志，2010，44：11.

[12]Pion M，Arrighi JF， Jiang JY， et al. Analysis of HIV-1-X4 fusion with immature dendritic cells identifies a specific restriction that is independent of CXCR4 levels[J]. The Journal of Investigative Dermatology， 2007，127（2）：319-323.

[13]王艷海，韓曉旭，安明暉，等.HIV-1原發(fā)感染者病毒輔助受體特征分析[J].中華醫(yī)學雜志，2011，91：21.

[14]譚穗懿.淀粉樣多肽促進病毒感染的分子機制及其拮抗艾滋病防治藥物抗HIV活性的研究[D].南方醫(yī)科大學，2011.

[15]張海鵬，趙紅珊，孟慶義，等.推翻哈佛、東京大學等名校的血栓性血小板減少性紫癜之診斷結論[OL/J].百度文庫.http：//wenku.baidu.com/view/1365108aa98271 fe 900ef957，2016-03-10.1-8.

[16]張海鵬，趙紅珊，姜保慧.對東京大學等血栓性血小板減少性紫癜相關文獻的復習與初步解析[J].臨床醫(yī)學，2013，33（9）：1-8.

[17]張海鵬.試論左旋中微子與引力子的關聯(lián)及其應用[J].科技視界，2012（31）：32 -35.

[18]張海鵬.關于《試論左旋中微子與引力子的關聯(lián)及其應用》等2篇作者問題的嚴正聲明[J].科學與財富，2015，7（10下）：215.

[19]張海鵬.暗星（黑洞）-夸克星可能是暗物質的主要形態(tài)——兼及宇宙學對粒子物理的啟示[J].黑龍江科技信息，2013（2）：41-45.

[20]崔祖讓.利什曼原蟲[M]//中山醫(yī)學院[M].人體寄生蟲學，北京：人民衛(wèi)生出版社，1979：59-66.

[21]Nimura F，Zhang LF， Okuma K，et al. Cross-linking cell surface chemokine receptors leads to isolation， activation， and differentiation of monocytes into potent dendritic cells[J]. Experimental Biology & Medicine， 2006， 231（4）： 431-443.

[22]李昱，曹云鵬.阿爾茨海默病基因免疫治療研究進展[J].國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2010，37（3）：275-277.

[責任編輯：楊玉潔]