神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移介入治療進展*

劉航 綜述　　楊繼金 審校

(上海第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院介入科， 上海 200433)

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神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移介入治療進展*

劉航 綜述楊繼金 審校

(上海第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院介入科， 上海 200433)

【摘要】肝轉(zhuǎn)移(liver metastases，LTs)是影響神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)患者預(yù)后的重要因素。雖然根治性手術(shù)是一種可能治愈疾病的治療方式，但大多數(shù)患者確診肝轉(zhuǎn)移時已經(jīng)錯過了根治性切除的最佳時機。對于不可切除的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)常用的方法有姑息性減瘤手術(shù)、射頻消融、TACE/TAI/TAE、靜脈化療、放射性核素治療，雖然治療方法很多，但最佳的治療方法尚有爭議。近年來，有文獻證實TACE/TAI/TAE治療肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤是有效并且安全的。本文就神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移經(jīng)動脈介入治療進展與不足進行綜述。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤； 肝轉(zhuǎn)移； 經(jīng)肝動脈化療栓塞/灌注

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌組織的一大類腫瘤，具有不同的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)表現(xiàn)。在2010年新的WHO分類中將神經(jīng)內(nèi)分泌瘤被分為三類[1,2]：①G1:核分裂象<2個/HPF，Ki-67<2%。②G2：核分裂象>2個/HPF，Ki-67：3%～20%。③G3：核分裂象>20%，Ki-67>20%。全球每年神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率大約為1.3～35/萬人[3,4]。其中胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見[5]，中國北京協(xié)和醫(yī)院的一項住院患者數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果有相似的結(jié)論[6]。肝臟是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，50%～75%的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[7]，甚至在一份研究中[8]顯示大約84.7%神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例在首診時中即存在肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移因為肝內(nèi)腫瘤負荷和激素分泌癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。有文獻報道稱[9]存在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的5年生存率僅約30%，而不存在肝轉(zhuǎn)移的患者，5年生存率可高達88%。針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移常用的臨床手段[10]包括：手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)動脈介入(如TACE/TAE/TAI)、局部消融、生長抑素類似物、放射性核素治療及一些新型的靶向藥物。雖然外科根治性切除術(shù)被認為是一項可能治愈的方式，但確診時適合行根治性切除治療的患者僅占5%～10%[11,12]。對于不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，目前尚無具有明顯優(yōu)勢的治療方案。有數(shù)項系統(tǒng)綜述和meta分析[13,14]正在對手術(shù)及非手術(shù)治療方案中的一些爭議問題進行分析，目前尚未完成，相信在將來可以帶來些有價值的指導(dǎo)意見。

采用經(jīng)動脈介入(包括TAI/TAE/TACE)方法治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移已有了一些報道。從目前的數(shù)據(jù)結(jié)果來看，經(jīng)動脈介入治療可以很好的緩解患者激素相關(guān)的臨床癥狀、控制腫瘤生長，并且手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、可重復(fù)進行。但由于相對低的發(fā)病率及較低的化療藥物敏感性，總體上神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療還不普及。本文從手術(shù)原理、適應(yīng)證、禁忌證、療效、并發(fā)癥幾個方面進行闡述，期望能夠提高臨床醫(yī)師對經(jīng)動脈介入治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認識。

1治療原理

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的肝轉(zhuǎn)移病灶與肝細胞肝癌血供類似，大多是富血供腫瘤，主要供血來源于肝動脈,約占全部供血的90%；而正常肝臟主要血供來源于門靜脈，占全部血供的70～80%[15-17]，該解剖特點是經(jīng)動脈介入治療的基礎(chǔ)。經(jīng)動脈介入治療常用的栓塞劑有碘油、明膠海綿、PVA等，常用的化療藥物有蒽環(huán)類、絲裂霉素、鉑類、氟尿嘧啶等。通常將藥物粉劑于碘油混合后經(jīng)導(dǎo)管注入，可使腫瘤局部化療藥物濃度達到靜脈化療藥物濃度的20倍[18]。利用藥物毒性和(或)栓塞致腫瘤局部缺血缺氧，殺滅腫瘤細胞，控制腫瘤生長，緩解患者癥狀，延長患者生存期。

2適應(yīng)證及禁忌證

由于疾病的低發(fā)生率、復(fù)雜的功能活性及較惰性的生長方式，導(dǎo)致目前沒有明確的治療指證[19]。目前大多研究認為：經(jīng)動脈介入治療可以應(yīng)用于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移不能行根治性手術(shù)并以肝內(nèi)病情為主(liver-predominant disease)的患者，能夠緩解癥狀、控制腫瘤生長；雖然有文獻[20,21]認為肝外轉(zhuǎn)移或是不可切除的原發(fā)灶并不妨礙進行經(jīng)動脈介入治療，但符合原發(fā)腫瘤已完全切除、肝轉(zhuǎn)移病灶<5cm、接受4次及以上介入治療這些條件的患者預(yù)后通常較好[19]。絕對禁忌證包括：門靜脈主干閉塞、肝衰竭、大量腹水。相對禁忌證包括：造影劑過敏、腎功能不全、凝血功能異常、周圍血管疾病。因為缺少大規(guī)模前瞻性的臨床研究數(shù)據(jù)，禁忌癥大多是參考其他腫瘤肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)動脈介入治療經(jīng)驗及各單位的臨床實踐。相比根治性切除和肝移植嚴格的適應(yīng)癥，經(jīng)動脈介入治療的適應(yīng)癥可能相對寬泛，有可能導(dǎo)致部分患者接受經(jīng)動脈介入治療后療效較差。雖然有研究提出依據(jù)肝轉(zhuǎn)移分類[22]采取不同的治療方法，但該分類中，經(jīng)動脈介入治療技術(shù)覆蓋面仍十分寬泛，并不能有效篩選病人。未來需前瞻性隨機對照實驗來明確哪類患者接受動脈介入治療能獲得最大受益和無明顯收益的患者。

3療效評價

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素[23-25]主要是：①肝內(nèi)多發(fā)的或是巨大的腫瘤占位，擠壓正常肝實質(zhì)，損害患者肝功能。②腫瘤分泌大量激素，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、便秘、惡性、腹瀉、心率失常、類癌綜合征等，嚴重影響生活質(zhì)量。故治療的目的主要是緩解臨床癥狀、控制肝內(nèi)腫瘤進展。本文綜合部分經(jīng)動脈介入治療后患者肝內(nèi)病灶的研究文獻，從影像學(xué)緩解情況、臨床癥狀緩解情況及中位生存期和5年生存率這幾方面進行總結(jié)，見表1。

表1　文獻中經(jīng)動脈介入治療的療效參數(shù)

3.1影像學(xué)緩解率有研究[26]認為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移患者最常見的死因是肝內(nèi)腫瘤進展導(dǎo)致的肝衰竭。因此，評估術(shù)后腫瘤影像學(xué)改變情況，有助于評估療效?？傮w上，患者的肝內(nèi)病灶影像學(xué)緩解率在33.3%～82%。在采用RECIST評估標準的研究中，患者的影像學(xué)緩解率為48～73%。經(jīng)動脈介入治療對腫瘤生長的抑制作用是明確的，可以很好的抑制腫瘤進展，保證足夠的肝功能見表1。

但筆者在收集文獻時發(fā)現(xiàn)各研究者采用的影像學(xué)評估標準略有不同。雖然大家均將患者肝內(nèi)病灶獲得完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的總數(shù)作為有效緩解，但部分作者[27-30]使用RECIST標準[31]，部分作者[18,32]采用WHO標準[33]，另有一位作者[34]采用mRECIST標準[35]，還有一位作者[36]的并未在文章明確說明他所采用的評估標準。例如Bloomston,M等[36]報道的影像學(xué)緩解率最高(82%)，但他未在文中闡述評估時所采用的標準，僅在文中將影像學(xué)緩解定義為肝內(nèi)病灶體積、數(shù)目下降或是病灶內(nèi)出現(xiàn)明顯鈣化，有理由認為82%的緩解率中包含了部分可能未達到PR(按WHO標準或RECIST標準)的情況；而國內(nèi)學(xué)者金征宇等[32]報道的影像學(xué)緩解率最低33.3%，但他和國外學(xué)者Roche,A等[18]的研究中采用的是WHO標準，這可能是導(dǎo)致他們影像學(xué)緩解率的數(shù)據(jù)要小于其他各研究者的原因。因為在WHO標準中，PR定義為腫塊面積縮小>50%，而在RECIST標準中，PR定義為腫塊最大徑縮小>30%，這可能會影響各研究間的療效結(jié)果。

3.2癥狀緩解率具有分泌功能的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者患者常常出現(xiàn)激素相關(guān)的臨床癥狀包括發(fā)熱、面色潮紅、便秘、腹瀉、心律失常、類癌綜合征等。激素相關(guān)臨床癥狀嚴重影像患者生活質(zhì)量，并影響患者生存期。本文收集的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)動脈介入治療后，患者癥狀緩解率為67%～93%(見表1)，大部分患者存在的內(nèi)分泌癥狀均得到了有效的緩解，提示經(jīng)動脈介入治療可以作為一項控制患者臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量的有效手段。生長抑素類似物能有效的控制激素相關(guān)癥狀，但是這類藥物抗腫瘤生長效果并不明顯且容易產(chǎn)生耐藥[37,38]。并且已有研究[39]指出，經(jīng)動脈介入相比于生長抑素類似物擁有更優(yōu)的緩解率。遺憾的是，各文章均未明確提及他們采用的評估患者臨床癥狀的標準，更多還是依賴于患者和臨床醫(yī)生的自我感覺，這導(dǎo)致文章間癥狀緩解率的變異較大。

3.3生存情況總體上，患者的中位生存時間為28～69個月；5年生存率28%～65.4%(見表1)。在Bloomstom[36]的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)臨床癥狀緩解的患者預(yù)后更好，癥狀有緩解的患者和癥狀無緩解的患者的中位生存期分別為40.7個月和7.6個月，這個觀點有助于術(shù)后評估，判斷是否有必要反復(fù)接受經(jīng)動脈介入治療；在Strosberg[29]的研究中，部分患者在經(jīng)動脈介入治療后額外接受了全身靜脈化療，化療藥物為多柔比星、達卡巴嗪、鏈脲霉素、5-Fu，但發(fā)現(xiàn)額外接受全身靜脈化療后，生存情況并未得到改善，經(jīng)動脈介入治療介入治療患者和額外加全身靜脈化療患者的中位生存時間分別為44個月和38個月。這個結(jié)果同Kuike等[40]的研究結(jié)果是相類似的，可能是因為靜脈化療藥物毒性，導(dǎo)致皮疹、血小板減少、感染等并發(fā)癥發(fā)病率增加，影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

4并發(fā)癥

介入治療相比傳統(tǒng)外科治療具有創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少的特點。在本文總結(jié)的文獻中顯示，栓塞后并發(fā)癥是常見的。包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、上腹疼痛、轉(zhuǎn)氨酶增高，但這些癥狀大多是暫時的，對癥處理后均能在短時間內(nèi)好轉(zhuǎn)；少見的嚴重并發(fā)癥有壞死性膽囊炎、肝膿腫、類癌危象。壞死性膽囊炎多由于術(shù)中異位栓塞膽囊動脈引起，因此超選腫瘤供血動脈是必要的。肝膿腫是因為栓塞血管后腫瘤組織壞死并繼發(fā)感染，細菌可以來自體外或是體內(nèi)。術(shù)中嚴格無菌，注入栓塞劑/藥物適量，是主要的預(yù)防手段。雖然在Strosberg[29]的文章中，所有接受經(jīng)動脈介入治療的患者均預(yù)防性應(yīng)用抗生素左氧氟沙星+甲硝唑1周，但最新研究[41,42]認為術(shù)前、術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素對預(yù)防TACE術(shù)后肝膿腫形成無顯著效果，僅對術(shù)前存在高危因素的患者才選擇性的應(yīng)用。一旦發(fā)生肝膿腫，除了大劑量抗生素以為，及早行經(jīng)皮膿腫引流，可以有效提高預(yù)后。

類癌危象是類癌綜合征患者的嚴重并發(fā)癥，既往有過報道[43]發(fā)生在類癌肝轉(zhuǎn)移行細針穿刺活檢時。類癌危象常表現(xiàn)為短時間內(nèi)出現(xiàn)低血壓或者高血壓、哮喘、意識模糊甚至昏迷等臨床表現(xiàn)，多因在精神緊張、手術(shù)操作或是化療藥物刺激等因素誘發(fā)[44]。在TACE/TAE治療過程中，類癌危象發(fā)生率不高，在Bloomston[36]的研究中提到了3例TACE術(shù)中發(fā)生類癌危象的情況，Strosberg[29]的文章中也出現(xiàn)了11例在手術(shù)開始時出現(xiàn)嚴重高血壓(收縮壓>180mmHg)的情況，可能也屬類癌危象。作為介入科醫(yī)師，在處理神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移時，應(yīng)該對類癌危象有所了解，做到預(yù)防為主，早發(fā)現(xiàn)、早處理。

生長抑素類似物(奧曲肽)用于外科或經(jīng)動脈介入術(shù)前、術(shù)中預(yù)防類癌危象[45]。在本文列舉多篇文章[18,29,30,36]中均提到進行經(jīng)動脈介入治療的術(shù)前、術(shù)中常規(guī)應(yīng)用奧曲肽預(yù)防類癌危象，但國內(nèi)的兩篇文章[32,34]中并未提到有類似處理措施。術(shù)中若發(fā)生類癌危象，首選奧曲肽50ug靜注，必要時追加50～100ug/h維持，可以很快緩解癥狀。因此在介入治療具有激素癥狀的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，預(yù)備奧曲肽是十分必要的，在關(guān)鍵時刻或許可以挽救患者性命[46]。同時，在處理低血壓表現(xiàn)的類癌危象時，要注意避免應(yīng)用兒茶酚胺類藥物，這可能會加重低血壓癥狀[43]。術(shù)后類癌危象仍有可能因栓塞后上腹疼痛誘發(fā)，故術(shù)后仍應(yīng)密切觀察患者情況，良好的止痛可以在一定程度上避免類癌危象發(fā)生，但鎮(zhèn)痛藥的選擇需要慎重，首選芬太尼，應(yīng)避開常規(guī)使用的杜冷丁或嗎啡。

5小結(jié)與展望

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療一直是臨床上的難題，嚴重影響患者的預(yù)后。大部分患者在初次診斷或者治療過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。雖然手術(shù)根治性切除、肝移植被認為是具有治愈可能的治療方法，但嚴格的適應(yīng)癥及較高的復(fù)發(fā)率限制了上述方案的應(yīng)用。針對不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，目前可以采用的方法包括經(jīng)動脈介入(包括TAI/TAE/TACE)、內(nèi)科靜脈化療化療、消融治療、放射性核素治療等。經(jīng)動脈介入治療在原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面積累著豐富的經(jīng)驗，應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤伴不可切除肝轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢顯而易見?，F(xiàn)有的證據(jù)說明經(jīng)動脈介入治療可以有效緩解患者激素癥狀、控制腫瘤生長、挽救肝功能，達到提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期的目的。另外，經(jīng)動脈介入治療在安全性方面也有自身的優(yōu)勢。比如：手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、住院時間短。雖然大多數(shù)患者在接受治療后會出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、上腹疼痛等栓塞后并發(fā)癥，但大多是自限的。嚴重并發(fā)癥少見，術(shù)前注意水化、術(shù)中注意超選、嚴格控制藥物劑量，可以有效降低腎衰、壞死性膽囊炎、肝膿腫的風(fēng)險。但類癌危象作為一種少見但有致死可能的并發(fā)癥，需要引起介入醫(yī)師的重視，做的早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，必要時應(yīng)當及時請求內(nèi)分泌科醫(yī)師會診。

現(xiàn)有的系統(tǒng)評價[47]認為根據(jù)患者實際情況，選擇TAE/TACE術(shù)作為一種姑息治療方案是可行并且安全的。目前姑息性減瘤外科切除術(shù)也被用于不可行R0切除的肝轉(zhuǎn)移患者。雖然尚沒有足夠的證據(jù)[48]證明減瘤手術(shù)與經(jīng)動脈介入術(shù)相比遠期療效優(yōu)劣，但經(jīng)動脈介入治療有自身微創(chuàng)的優(yōu)勢，而且筆者認為現(xiàn)有的經(jīng)動脈介入治療的臨床適應(yīng)癥過于寬泛，可能導(dǎo)致部分患者接受經(jīng)動脈介入治療后效果欠佳。樹立更加嚴格的經(jīng)動脈介入治療適應(yīng)征，對于患者預(yù)后和介入醫(yī)師未來的發(fā)展都是有利的。在未來，進行前瞻性、大樣本、多中心的隨機對照實驗是有必要的，這可以更好的明確經(jīng)動脈介入治療技術(shù)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者的治療方面的地位。

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Advance in transvascular interventional therapy of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors

LIU Hang reviewingYAN Jijin checking

(DepartmentofInterventionalRadiology，ChanghaiHospital，TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

【Abstract】Liver metastases in patients with neuroendocrine tumors is a poor factor influencing prognosis. Radical surgery can get favorite outcome，however， at the time of diagnosis， the majority of patient cannot be completely resected. Management of patients with unresected liver metastases is various, such as palliative cytoreductive surgery, ablation, TACE/TAE/TAI, intravenous chemotherapy，peptide receptor radionuclide therapy. But the effect is controversial. In recent years, some literatures confirm TACE/TAE/TAI is safe and effective. This review makes a summary of main relevant articles, then expounds the advantages and disadvantages of transvascular interventional therapy of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors.

【Key words】Neuroendocrine tumors； Liver metastases； Transarterial chemoembolization/infusion

(收稿日期：2015-12-15; 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號】R 736; R 735.7

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.037

通訊作者：楊繼金 E-mail：jijinyang@sina.com

基金項目：上海市科委科研課題(14411960300)