貝伐單抗玻璃體腔注射對PDR伴玻璃體積血的治療效果

孟　娜，任百超

作者單位：1(471000)中國河南省洛陽市，河南科技大學第二附屬醫(yī)院眼科；2(710000)中國陜西省西安市，西安交通大學第二附屬醫(yī)院眼科

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·臨床報告·

貝伐單抗玻璃體腔注射對PDR伴玻璃體積血的治療效果

孟娜1，任百超2

作者單位：1(471000)中國河南省洛陽市，河南科技大學第二附屬醫(yī)院眼科；2(710000)中國陜西省西安市，西安交通大學第二附屬醫(yī)院眼科

Citation:Meng N,Ren BC. Effect of intravitreal injection of Bevacizumab for vitreous hemorrhage in patients with proliferative diabetic retinopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):972-974

摘要

目的:觀察玻璃體內注射貝伐單抗對增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)伴玻璃體積血的治療效果。

方法:選擇2013-01/2015-08于我院診斷為PDR伴玻璃體積血的患者共46例50眼，其中28例30眼接受貝伐單抗治療，設為注藥組；另外18例20眼作為對照組，對照組除未接受貝伐單抗注射外其他治療方法及隨診等均同注藥組。觀察記錄兩組患者4wk后玻璃體積血吸收情況、術后最佳矯正視力、玻璃體再出血等情況。對于兩組患者，貝伐單抗注射后每周隨訪，若出血吸收，眼底可看清，則及時行熒光素眼底血管造影及視網(wǎng)膜激光治療；注藥后4wk，若玻璃體積血無明顯吸收或積血加重者，或隨訪過程中出現(xiàn)視網(wǎng)膜牽引脫離者，則及時行玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)，隨診時間3mo。

結果：隨訪3mo后，兩組患者共避免玻璃體切除術10眼，其中注藥組9眼(30%)，對照組1眼(5%)，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.108，P=0.0171)。隨訪3mo后注藥組視力提高19眼(63%)，對照組視力提高7眼(35%)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.102，P=0.014)。兩組患者中共40眼行玻璃體切除手術，注藥組21眼中有5眼玻璃體腔硅油填充(24%)，對照組19眼中有12眼玻璃體腔硅油填充(63%)，硅油填充眼數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.2849，P=0.0137)。

結論：貝伐單抗玻璃體腔注射后可以使部分PDR伴玻璃體積血患者避免玻璃體切除手術，降低手術難度，減少眼內硅油填充率和術后再出血，提高術后視力。

關鍵詞：貝伐單抗；增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變；玻璃體積血；玻璃體內注藥；玻璃體切除術

引用：孟娜，任百超.貝伐單抗玻璃體腔注射對PDR伴玻璃體積血的治療效果.國際眼科雜志2016;16(5):972-974

0引言

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)是糖尿病引起的眼部嚴重并發(fā)癥，嚴重影響患者視力，甚至導致失明，是目前世界上主要的不可逆性致盲性眼病之一[1]。視網(wǎng)膜新生血管形成是PDR的標志，對早期的PDR及時行視網(wǎng)膜光凝治療能使一些患者的視網(wǎng)膜新生血管消退，減少無灌注區(qū)，從而使患者穩(wěn)定病情[2]。如果治療不及時，視網(wǎng)膜新生血管形成和繼發(fā)的機化帶牽引新生血管膜或視網(wǎng)膜血管而導致玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)。牽引不明顯或出血量不多時，可緩解吸收。但大部分患者常常因新生血管膜或牽引持續(xù)存在，導致出血長期存在或反復出血，甚至導致牽引性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)，需行玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)[3]。貝伐單抗(Bevacizumab)是抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，能有效抑制新生血管，研究表明玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab，IVB)在濕性年齡相關性黃斑變性、近視眼脈絡膜新生血管、PDR及靜脈阻塞黃斑水腫等眼底新生血管性疾病的治療上取得較好的療效[4]。本文通過前瞻性對照研究，比較聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗與不聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗在輕中型PDR導致的玻璃體積血的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1對象和方法

1.1對象選擇2013-01/2015-08于我院診斷為PDR伴玻璃體積血的患者46例50眼進行前瞻性隨機對照研究。納入標準為：發(fā)生玻璃體積血，影響視力或已有明顯血性玻璃體混濁，眼底檢查時能看到或模糊看到視網(wǎng)膜，或玻璃體積血濃厚，不能窺到眼底。所有患者均行B超檢查未顯示明顯視網(wǎng)膜牽引及視網(wǎng)膜脫離?？崭寡强刂圃?mmol/L以內。高血壓患者血壓控制在130/80mmHg 以下。排除標準：(1)伴新生血管性青光眼和(或)嚴重白內障的PDR患者，其它原因引起玻璃體積血的患者。(2)有嚴重的全身性疾病、年齡較大、近期發(fā)生過心腦血管意外的患者；貝伐單抗禁忌人群；青光眼以及患有可能影響視力的其他眼部疾病的患者，凝血功能指標異常者。將受試患者按初次就診時間隨機分成兩組，其中28例30眼接受玻璃體內注射貝伐單抗治療，設為注藥組，其中男12例13眼，女16例17眼，年齡37～60(平均47.53±3.34)歲；另外18例20眼患者設為對照組，其中男8例8眼，女10例12眼，年齡32～68(平均49.17±3.25)歲，對照組除未接受貝伐單抗注射外，其他治療方法及隨診等均同注藥組。本研究為前瞻性研究，經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會批準，注藥組所有患者均被充分告知可能的療效和潛在的副作用，同意接受玻璃體腔注射貝伐單抗治療并簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡及發(fā)病時間(玻璃體出血時間)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。接受治療前，兩組患者最佳矯正視力經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.2362，P=0.6812，表1)。

1.2方法注藥組給予玻璃體內注射貝伐單抗，對照組除未接受貝伐單抗注射外其他治療方法及隨診等均同注藥組。兩組患者貝伐單抗注射后每周隨訪，若出血吸收，眼底可看清，則及時行熒光素眼底血管造影及視網(wǎng)膜激光治療。注藥后4wk，若玻璃體積血無明顯吸收或積血加重者，或隨訪過程中出現(xiàn)視網(wǎng)膜牽引脫離者，則及時行PPV術。

1.2.1注藥組給予玻璃體內注射貝伐單抗方法術前1d常規(guī)抗生素滴眼液點眼8次，1g/L聚維酮碘和9g/L生理鹽水先后沖洗結膜囊，內眼手術常規(guī)消毒鋪巾，于顳下角膜緣后3.5mm進針，直視下注入貝伐單抗0.05mL(1.25mg)于玻璃體腔中央?yún)^(qū)，無菌棉簽壓迫止血，結膜囊內抗生素眼膏后包扎；注藥術后滴妥布霉素地塞米松滴眼液每2h 1次預防感染。

1.2.2 PPV術方法手術由同一名資深醫(yī)師在局部麻醉下完成，采用consellation超聲乳化玻璃體切割一體系統(tǒng)。均采用23G三通道睫狀體平坦部玻璃體切除術，術中切除玻璃體及積血，剝除新生血管膜解除牽拉，并行全視網(wǎng)膜激光光凝術，術中根據(jù)需要選擇眼內填充物(硅油、C3F8氣體或平衡鹽溶液)。

1.2.3隨診及觀察兩組患者隨診時間均為3mo。觀察記錄患者玻璃體積血吸收情況、術中情況、術后視力、玻璃體再出血等。

2結果

2.1兩組患者積血吸收情況玻璃體內注射貝伐單抗后4wk，注藥組30眼中共9眼(30%)積血明顯吸收，視力改善；對照組20眼中1眼(5%)積血明顯吸收。組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0471)。兩組共10眼均及時接受全視網(wǎng)膜光凝(pan retinal photocoagulation，PRP)，并進一步隨訪觀察至3mo，10眼積血均完全吸收，避免了玻璃體切除術。其他40眼患者(注藥組21眼，對照組19眼)均及時順利接受玻璃體切除手術。

2.2兩組患者術中情況注藥組術中普遍可見明顯機化膜，與視網(wǎng)膜粘連疏松，易剝除且出血少。視網(wǎng)膜表面僅見少量新生血管，視網(wǎng)膜水腫較輕，光凝效果好。對照組可見視網(wǎng)膜表面大量新生血管膜，在剝膜過程中容易發(fā)生廣泛視網(wǎng)膜岀血，全視網(wǎng)膜水腫，光凝效果不佳。兩組患者共40眼行玻璃體切除手術，其中注藥組21眼，5眼玻璃體腔硅油填充(24%)；對照組19眼，12眼玻璃體腔硅油填充(63%)，硅油填充眼數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.2849，P=0.0137)。

2.3兩組患者術后視力隨訪3mo后，注藥組28例30眼患者中，≥0.5者8眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者4眼，0.05～<0.1者1眼，<0.05者11眼；其中視力提高19眼(63%)，末次隨訪最佳矯正視力為0.05～0.6(平均0.42±0.56)。對照組18例20眼患者中，≥0.5者2眼，0.3～<0.5者2眼，0.1～<0.3者2眼，0.05～<0.1者1眼，<0.05者13眼；術后視力提高7眼(35%)，末次隨訪最佳矯正視力為0.05～0.4(平均0.31±0.24)。兩組患者視力提高比例差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.102，P=0.014)，術后所有患者眼壓均處于正常范圍。

2.4兩組患者術后再出血注藥組玻璃體切割術后均未出現(xiàn)再次出血。而對照組術后玻璃體腔再出血2例2眼(10%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.74306，P=0.0271)。

表1兩組患者治療前一般資料和最佳矯正視力比較

組別眼數(shù)年齡(x±s,歲)性別(男,%)治療前最佳矯正視力(眼)<0.050.05～<0.10.1～<0.30.3～<0.5≥0.5注藥組3047.53±3.3443194322對照組2049.17±3.2540151211 t/χ2-1.427-0.1360.2362P0.13680.63810.6812

3討論

在PDR的發(fā)展過程中VEGF起了關鍵性的作用，VEGF通過細胞間緊密聯(lián)結蛋白的磷酸化而增加視網(wǎng)膜血管的通透性，導致視網(wǎng)膜滲出、出血[5-6]。PDR患者由于長期缺氧，視網(wǎng)膜細胞分泌VEGF過多，導致大量新生血管增生，從而進一步導致玻璃體出血，纖維血管膜形成，牽拉性視網(wǎng)膜脫離等增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變，嚴重損害患者視力。對于不伴有視網(wǎng)膜牽引及視網(wǎng)膜脫離的玻璃體積血患者，過去常采用保守治療，3mo后積血不吸收者考慮手術治療，諸多研究認為隨著玻璃體積血病程延長，手術后視力呈現(xiàn)下降的趨勢，玻璃體積血1～2mo內手術可取得較好的視力預后[7]。但是在等待積血吸收的過程中視網(wǎng)膜缺血和纖維增生可能持續(xù)進展，導致病變加重，增加手術難度。

抗血管內皮生長因子(Anti-VEGF)藥物通過阻止VEGF與血管內皮細胞表面的受體結合來抑制內皮細胞的有絲分裂，阻礙新生血管的形成[8]。隨著抗血管內皮生長因子藥物在眼科的應用，使得眼底新生血管性疾病的治療取得革命性進展，目前已有專門用于治療新生血管性眼底病變的抗VEGF藥物如雷珠單抗(ranibizumab)及康柏西普(conbercept)等[9-10]。但由于這些藥物價格昂貴，普通患者難以承受，貝伐單抗是第一個獲得FDA批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥，盡管其尚未獲得在眼科應用的批準，但由于其療效確切，費用較低，仍受到廣泛關注，并應用于眼科治療，獲得了良好的治療效果。

近幾年來，國內外大量文獻報道應用玻璃體腔注射貝伐單抗治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變，對減輕黃斑水腫、改善視力有顯著療效[11-12]。研究認為，玻璃體腔注射貝伐單抗可以降低玻璃體腔內VEGF水平，部分抑制VEGF的活動，減少視網(wǎng)膜血管滲出，抑制新生血管形成，減少PPV術中出血及術后并發(fā)癥的發(fā)生[13]。

采用玻璃體腔注藥的方式使玻璃體腔內藥物濃度最高，而血清內藥物濃度很低，是最佳給藥方式。大量文獻報道術前玻璃體腔注藥能減少PDR患者玻璃體切除手術中出血，降低剝膜難度，減少眼內電凝使用，減少眼內硅油填充幾率，達到易化手術的效果[14-17]。也有研究認為，術前玻璃體腔注藥會顯著增大牽拉性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生概率，術后視網(wǎng)膜無灌注區(qū)增大、加重了視網(wǎng)膜缺血[18-19]。因此是否需要輔助抗VEGF藥物，需要綜合評估患者眼部及全身情況，并進行個性化的治療。

本研究中，我們所選患者均為單純玻璃體積血，B超檢查未顯示明顯視網(wǎng)膜牽引及視網(wǎng)膜脫離。注射貝伐單抗后，由于玻璃體腔內抗VEGF藥物的存在抑制了新生血管的生成，減輕視網(wǎng)膜缺血，延緩了糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展；注藥后，部分患者出血吸收加快，可以及時進行視網(wǎng)膜光凝治療，從而避免了玻璃體切除手術，減少患者痛苦和經(jīng)濟負擔；即使注藥后出血未完全吸收仍需行玻璃體切除手術，由于貝伐單抗使眼內新生血管消退、增生膜收縮，機化膜與視網(wǎng)膜粘連較為疏松，術中容易剝膜且出血少，減少眼內硅油填充率，降低手術難度和術后再出血的風險，術后視力明顯較對照組提高。由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，仍需樣本量更大、隨訪期更長、研究設計更科學的相關臨床研究來探索。

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Effect of intravitreal injection of Bevacizumab for vitreous hemorrhage in patients with proliferative diabetic retinopathy

Na Meng1, Bai-Chao Ren2

1Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471000, China;2Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710000,China

Correspondence to:Na Meng. Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471000, China. 19885961@qq.com

Received：2016-01-13Accepted：2016-04-07

Abstract

?AIM:To study the effect of intravitreal injection of Bevacizumab for vitreous hemorrhage in patients with proliferative diabetic retinopathy(PDR).

?METHODS:Fifty eyes in 46 PDR patients with vitreous hemorrhage were randomly divided into two groups. Thirty eyes in 28 patients were given intravitreal bevacizumab injection as the injection group. Twenty eyes in 18 patients were given the same treatment as injection group except bevacizumab injection in the control group. The absorption of vitreous hemorrhage, operation condition, best corrected visual acuity(BCVA), vitreous hemorrhage recurrence and other complications were observed． All the patients were followed up every week. If the hemorrhage was absorbed and the fundus could be seen clearly, the fundus fluorescein angiography(FFA) and laser photocoagulation were given. At 4wk after treatment, if the hemorrhage was not absorbed and became even worse, or retinal detachment occurred during the follow-ups, pars plana vitrectomy(PPV) would be taken. The follow-up time was 3mo.

?RESULTS:Three months after intravitreal bevacizumab injection, the total number of the eyes avoiding vitrectomy was 10 eyes, 9 eyes(30%) in the injection group compared with 1 eye(5%) in the control group(χ2=6.108，P=0.0171). There were 19 eyes whose BCVA increased in the injection group, the proportion was 63%(19/30);there were 7 eyes whose BCVA increased in the control group，the proportion was 35%(7/20);there was statistically significant difference(χ2=6.102，P=0.014). The total number of the eyes receiving vitrectomy was 40, 5 eyes of 21(24%) were filled with silicone oil in the injection group, compared with 12 eyes of 19(63%) in the control group(χ2=5.2849,P=0.0137).

?CONCLUSION:Intravitreous injection of bevacizumab for the PDR patients with vitreous hemorrhage can reduce the possibility of vitrectomy for some patients, reduce the difficulties of the vitrectomy for the others. The operation difficulty can be less and the use of silicon oil in the vitrectomy can be reduced. It is helpful in reducing the postoperative vitreous recurrent hemorrhage and improving the postoperative BCVA.

KEYWORDS:?bevacizumab；proliferative diabetic retinopathy；vitreous hemorrhage；intravitreal injection；vitrectomy

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.48

收稿日期：2016-01-13 修回日期： 2016-04-07

通訊作者：孟娜. 19885961@qq.com

作者簡介：孟娜，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：白內障、眼底病。