從麻黃堿到氯卡色林，一部減肥藥通史

王立銘

在“管住嘴”之外，我們有時(shí)不得不需要尋求藥物的幫助來限制能量的攝入。一個(gè)自然而然的思路就是人為降低食欲，如果一種藥物能讓患者覺得沒那么餓，或者很快就飽了，就可以降低總的食物攝入量。

減肥藥物歷史上出現(xiàn)過大約10種，經(jīng)過一些起伏變化，目前仍然被美國食品及藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)銷售的只有寥寥數(shù)種。這里面有許多鮮為人知的有趣故事，其中提煉自中草藥麻黃的麻黃堿更有著一個(gè)歷經(jīng)數(shù)十年波折卻非功德圓滿的故事，堪稱生物學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)相互支持的一個(gè)絕佳案例。

麻黃堿是一種從傳統(tǒng)中藥麻黃中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)。早在秦漢時(shí)期就已有記載，麻黃的莖煮湯具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫的功效。經(jīng)過幾千年的傳統(tǒng)藥用，1885年，麻黃中的有效成分麻黃堿被日本化學(xué)家長(zhǎng)井長(zhǎng)義提純出來。此后的幾十年里，麻黃堿在西方世界被廣泛用于治療包括哮喘、鼻塞在內(nèi)的各種疾病。

1929年，美國化學(xué)家戈登·埃利斯（Gordon Alles）開始實(shí)驗(yàn)各種麻黃堿類似物的藥用功效。他在動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)談不上成功，于是決定拿自己做試驗(yàn)。他細(xì)心地選了一種看起來挺有前途的化合物，給自己來了一針。之后，埃利斯經(jīng)歷了魔幻般的一天，興奮、幽默、精神亢奮、睡不著覺、滿腦子胡思亂想。那種感覺大概就像是中了大獎(jiǎng)：首先當(dāng)然是藥物本身的刺激作用，同時(shí)埃利斯覺得，自己大概是找到了一種能讓人感覺“非常棒”的絕世好藥。

在很短時(shí)間內(nèi)，這種簡(jiǎn)稱為安非他明（Amphetamine/苯丙胺）的藥物就成功上市銷售并風(fēng)靡全球。一開始制藥公司還小心翼翼地把它的藥用范圍限制在緩解鼻塞和哮喘——也就是麻黃堿原本的適用癥范圍里。不過很快，對(duì)安非他明的需求就剎不住車了：嗜睡癥的患者用它來保持清醒，抑郁癥的患者用它來改善情緒;甚至醫(yī)生還用它來治療帕金森氏癥。在正統(tǒng)的醫(yī)學(xué)使用范圍之外，考試前的學(xué)生們用它來保持精力復(fù)習(xí)功課，卡車司機(jī)們用它來在開夜車的時(shí)候保持注意力。在第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)場(chǎng)上浴血奮戰(zhàn)的士兵們，無論是同盟國還是軸心國，都在廣泛使用安非他明藥片來保持自己的精氣神和戰(zhàn)斗力。

“二戰(zhàn)”結(jié)束后，士兵們解甲歸田，他們帶回了各種各樣戰(zhàn)爭(zhēng)留下的創(chuàng)傷，也帶回了服用安非他明的風(fēng)潮。也就是在那段時(shí)間里，人們慢慢意識(shí)到，安非他明會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重依賴性和戒斷反應(yīng)，是一種需要嚴(yán)格管制的精神麻醉品。從上世紀(jì)60年代開始，世界各國開始收緊對(duì)安非他明的使用限制。直到今天，全世界仍有數(shù)千萬人沉醉于安非他明類藥物的快感中，人數(shù)超過了可卡因和鴉片類毒品的擁躉。

安非他明的結(jié)局顯然談不上積極向上，但硬幣總有它的兩面。目光敏銳的醫(yī)生們觀察到了它在精神“效用”之外的一個(gè)意外作用：降低體重。1938年，美國醫(yī)生萊斯（Lesses）和邁爾森（Myerson）令人信服地證明，安非他明能夠用來減肥，它能強(qiáng)有力地抑制實(shí)驗(yàn)狗的食欲，也有效地降低了受試人的體重。在安非他明日后一步步滑向毒品的無底深淵的時(shí)候，這項(xiàng)研究讓它的命運(yùn)峰回路轉(zhuǎn)。

科學(xué)家和醫(yī)生們手里有了這么一種化學(xué)物質(zhì)，它有著確鑿無疑的臨床減肥效用，但也有著難以避免的成癮性副作用。類似的兩難局面在人類醫(yī)學(xué)史上出現(xiàn)了太多次，科學(xué)家們的對(duì)策總是一樣的：改。簡(jiǎn)單來說就是，如化學(xué)家們最初根據(jù)麻黃堿的結(jié)構(gòu)改造出了安非他明一樣，他們的后輩繼續(xù)利用化學(xué)修飾改造安非他明的結(jié)構(gòu)，試圖碰運(yùn)氣找到一種安非他明的類似物，在盡可能保持其臨床效用的同時(shí)，降低其副作用。很快，一種名叫芬弗拉明（Fenfluramine/氟苯丙胺）的化學(xué)物質(zhì)被合成了出來。在上世紀(jì)70年代，就在美國聯(lián)邦政府把安非他明正式列入二類限制藥物名單的同時(shí)，醫(yī)生們證明芬弗拉明同樣具備了抑制食欲和減肥的功效，卻完全沒有成癮性。

美國梅奧診所的醫(yī)生報(bào)道了多例因服用芬芬導(dǎo)致瓣膜性心臟病的病例。圖為該診所的醫(yī)生手拿芬芬減肥藥（攝于1997年）?

但是芬弗拉明的減肥效果不盡如人意，遠(yuǎn)沒有安非他明來得那么強(qiáng)勁，而且一旦停藥體重反彈很嚴(yán)重;另一方面，雖然沒有成癮的危險(xiǎn)，但芬弗拉明的其他副作用要比安非他明嚴(yán)重不少，諸如惡心、焦慮、頭痛等等。于是這種1973年上市的減肥藥一直賣得不溫不火。

直到1992年，美國羅切斯特大學(xué)教授邁克爾·溫特勞布（Michael Weintraub）證明，如果把芬弗拉明和市場(chǎng)上另外一種同樣表現(xiàn)平平的減肥藥芬特明（Phentermine）聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生“一加一遠(yuǎn)大于二”的神奇效果。在臨床試驗(yàn)中，平均體重200磅（約90.7公斤）的肥胖癥患者在接受芬弗拉明-芬特明聯(lián)合用藥后平均瘦身約30磅（約13.6公斤），減肥效果達(dá)到了驚人的15%，與此相比芬弗拉明單獨(dú)用藥的效果只有3%。興奮不已的溫特勞布給這個(gè)藥物組合起了一個(gè)響亮易記的名字芬芬（Fen-Phen，也就是芬弗拉明和芬特明的縮寫）。這個(gè)朗朗上口的詞在之后的幾年內(nèi)響遍美國各地。在胖子們的熱情達(dá)到最高潮的1996年，全美的醫(yī)生開出了1800萬張芬芬處方。

和安非他明的故事一樣，芬芬的熱潮也很快煙消云散。1996年7月，美國梅奧診所的醫(yī)生們報(bào)道了24例因服用芬芬導(dǎo)致的瓣膜性心臟病病例，F(xiàn)DA立刻采取行動(dòng)要求全國的醫(yī)生匯報(bào)類似心血管病例，數(shù)字很快上升到數(shù)百人并持續(xù)攀升。特別是一位名叫瑪麗·林納（Mary Linnen）的美國年輕女性在服用芬芬后死亡，震撼了全體美國人的神經(jīng)。1997年9月，F(xiàn)DA勒令芬芬退市，成為美國醫(yī)藥歷史上的一次重要的公共危機(jī)。芬芬的教訓(xùn)讓美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于減肥藥的批準(zhǔn)和監(jiān)管空前嚴(yán)厲，客觀上也導(dǎo)致了迄今為止僅有寥寥幾種減肥藥被允許上市銷售。

在芬芬慘敗的時(shí)候，科學(xué)家們已經(jīng)知道，芬弗拉明是通過操縱大腦中一種名為5-羥色胺的神經(jīng)信號(hào)分子發(fā)揮食欲控制功效的。說得更具體一點(diǎn)，芬弗拉明之所以能夠抑制食欲，是因?yàn)樗軌蛱岣呶覀兇竽X中5-羥色胺的水平，從而直接激活了一個(gè)特殊的5-羥色胺受體蛋白（5HT2CR受體）。5-羥色胺是動(dòng)物大腦中一種非常重要的神經(jīng)信使，能夠影響人類的許多高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，如情緒、睡眠和性行為，現(xiàn)在市場(chǎng)上大多數(shù)抗抑郁藥物也是通過5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用的。

失去了芬弗拉明和芬芬并不是減肥藥的末日，化學(xué)家們可以在實(shí)驗(yàn)室里合成和檢驗(yàn)成千上萬的新化合物，只要保證對(duì)5HT2CR受體蛋白的激活和對(duì)人體的安全性，新的減肥藥物就能在芬弗拉明和芬芬的灰燼上鳳凰涅槃。

到了2012年，被從麻黃堿到芬芬黑歷史折磨的FDA，終于在極端審慎的反復(fù)評(píng)估后，歷史性地批準(zhǔn)了一個(gè)全新的減肥藥Belviq（氯卡色林）。氯卡色林與安非他明和芬弗拉明相比，都是通過直接或者間接地激活5-羥色胺信號(hào)，特別是激活其受體分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。

除了抑制食欲這個(gè)陣營(yíng)之外，減肥藥領(lǐng)域還有一個(gè)陣營(yíng)能通過抑制身體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收起到減肥效果，它發(fā)揮功能的地方是小腸。通過破壞腸道內(nèi)負(fù)責(zé)消化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的酶——淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等等，食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能被消化分解。藥物奧利司他（Orlistat）正是消化系統(tǒng)中胰脂肪酶的抑制劑。基于這個(gè)簡(jiǎn)單的原理，服用奧利司他能減少約30%的食物脂肪吸收，讓三到五成的肥胖者減輕5%的體重。效果雖然談不上驚世駭俗，不過考慮到奧利司他不錯(cuò)的安全性，也算是為全世界的胖子們提供了一個(gè)選擇。事實(shí)上，在美國和歐洲市場(chǎng)，奧利司他也是唯一一種可以非處方購買的減肥藥物。

但是奧利司他有一個(gè)讓人特別尷尬的特點(diǎn)：因?yàn)槟苡行ё钄嘀久附到庵痉肿?，服用奧利司他的患者很容易有油膩大便自動(dòng)漏出的尷尬體驗(yàn)。

最近幾年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了幾種新藥上市。除了2012年批準(zhǔn)的氯卡色林之外，還有同年批準(zhǔn)的復(fù)方制劑Qsymia（Qsymia的兩種有效成分早已分別單獨(dú)上市，其中之一就是運(yùn)氣還不錯(cuò)的芬特明），以及2014年上市的大分子減肥針劑利拉魯肽（Saxenda）。

今天，全世界仍有大量的實(shí)驗(yàn)室在深入研究究竟是什么調(diào)節(jié)了人類的胃口。沿著歷史演進(jìn)的邏輯，我們可以樂觀地想象，未來會(huì)有更多的藥物能幫助我們更好地控制食欲和體重，帶著億萬年進(jìn)化賜給人類的好胃口快樂地生活。

（作者系浙江大學(xué)生命科學(xué)院教授）