重型顱腦外傷患者早期TF、TFPI-1的變化

劉昊，王佳

重型顱腦外傷患者早期TF、TFPI-1的變化

劉昊，王佳

目的：探討重型顱腦外傷患者早期組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物-1（TFPI-1）的變化及其與預(yù)后的關(guān)系。方法：選擇重型顱腦外傷患者53例為觀察組（根據(jù)傷后60 d的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分分為預(yù)后良好亞組、預(yù)后不良亞組和死亡亞組），同期健康體檢者30例為對(duì)照組，采用ELISA法分別檢測(cè)觀察組入院第1、2、3、5、7天和對(duì)照組的血漿TF、TFPI-1水平。結(jié)果：觀察組的TF在受傷后第1～2天明顯升高，至傷后第5天達(dá)到峰值，此后下降，傷后第1、2、3、5、7天與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TFPI-1在傷后第1天即開(kāi)始降低，隨時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)一步下降，至第7天又升高至接近正常。死亡亞組的TF水平高于預(yù)后不良亞組，預(yù)后不良亞組的TF水平高于預(yù)后良好亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；死亡亞組的TFPI-1水平低于預(yù)后不良亞組，預(yù)后不良亞組的TFPI-1水平低于預(yù)后良好亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：重型顱腦外傷后早期存在凝血功能異常，動(dòng)態(tài)檢測(cè)血漿中TF、TFPI-1水平對(duì)早期判斷病情和處理、評(píng)估疾病發(fā)展趨勢(shì)和預(yù)后具有重要的臨床意義。

重型顱腦外傷；組織因子；組織因子途徑抑制物-1；預(yù)后

顱腦外傷后，腦組織與血腦屏障功能破壞，引起機(jī)體凝血、抗凝系統(tǒng)平衡失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于顱腦外傷后的腦梗死、遲發(fā)性腦出血等與凝血功能異常密切相關(guān)[1]。腦外傷后，應(yīng)激和IL-1、TNF等炎癥介質(zhì)刺激組織因子（tissue factor，TF）大量表達(dá)，啟動(dòng)外源性凝血途徑，繼而激活凝血酶激發(fā)整個(gè)凝血過(guò)程[2]。組織因子途徑抑制物-1（tissue factor pathway inhibitor-1，TFPI-1）是體內(nèi)主要的天然抗凝蛋白，在TF被激活后才啟動(dòng)并調(diào)節(jié)TF的水平及活性，是外源性凝血途徑特異性抑制物。TF和TFPI-1在凝血過(guò)程中至關(guān)重要[3]。目前有關(guān)顱腦損傷后凝血功能變化規(guī)律的報(bào)道以凝血譜、纖溶產(chǎn)物等指標(biāo)居多，關(guān)于TF、TFPI-1的報(bào)道較少，因此，本文旨在探討重型顱腦外傷患者早期TF、TFPI-1-1的變化及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床傷情評(píng)估、藥物治療和預(yù)后判斷提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月至2015年6月我院收治的重型顱腦外傷患者53例為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT顯示明確的腦挫裂傷，格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）≤8分，傷后2 h內(nèi)入院。男39例，女14例；年齡18～67歲，平均（31.5±11.2）歲；GCS 3～5分18例，6～8分35例，平均（6.1±2.4）分；交通傷31例，墜落傷14例，打擊傷8例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、原發(fā)性高血壓、糖尿病，既往肝病史、血液病等可能影響凝血、纖溶功能的疾病，近期接受過(guò)抗凝治療的患者。另選擇同期于我院體檢的健康受檢者30例為對(duì)照組，男21例，女9例；年齡18～65歲，平均（32.4±12.6）歲。2組年齡、性別等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

觀察組入院第1、2、3、5、7天分別采集靜脈血2 mL，對(duì)照組體檢時(shí)采集清晨空腹靜脈血，枸櫞酸鈉抗凝，離心后收集血漿-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定血漿TF、TFPI-1水平，試劑盒來(lái)自美國(guó)BPB公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。根據(jù)外傷后6月格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow outcome scale，GOS），將觀察組分為預(yù)后良好亞組（GOS 4～5分）、預(yù)后不良亞組（GOS 2～3分）和死亡亞組（GOS 1分）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，t檢驗(yàn)、方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傷后不同時(shí)間TF、TFPI-1的動(dòng)態(tài)變化

觀察組入院后第2天死亡5例，第3天死亡2例，第4天死亡3例。TF在受傷后第1～2天明顯升高，至傷后第5天達(dá)到峰值，此后下降，傷后第1、2、3、5、7天與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TFPI-1在傷后第1天即開(kāi)始降低，隨時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)一步下降，至第7天又升高至接近正常，見(jiàn)表1。

表1 2組TF、TFPI-1水平比較（±s）

表1 2組TF、TFPI-1水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05；與第1天比較，②P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間TF/(ng/L)TFPI-1/(μg/L)對(duì)照組觀察組30 53 48 46 43 43第1天第2天第3天第5天第7天89.40±31.67 264.20±67.81①347.52±98.25①②284.52±78.19①330.06±91.57①②219.51±54.28①80.80±20.24 73.32±19.84 68.71±19.46①②67.39±16.82①②53.46±14.73①②71.28±17.04

2.2 不同預(yù)后患者TF、TFPI-1水平比較

死亡亞組的TF水平高于預(yù)后不良亞組，預(yù)后不良亞組的TF水平高于預(yù)后良好亞組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；死亡亞組的TFPI-1水平低于預(yù)后不良亞組，預(yù)后不良亞組的TFPI-1水平低于預(yù)后良好亞組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后患者TF、TFPI-1水平比較（±s）

表2 不同預(yù)后患者TF、TFPI-1水平比較（±s）

組別預(yù)后良好亞組預(yù)后不良亞組死亡亞組F值P值例數(shù)27 16 10 TF/(ng/L) 188.31±50.47 286.04±87.23 473.62±115.26 14.063＜0.05 TFPI-1/(μg/L) 75.91±21.76 61.42±12.43 37.89±11.34 10.595＜0.05

3 討論

TF是凝血過(guò)程的啟動(dòng)子。在組織損傷、血管受損等病理情況下，TF與血液中的凝血因子Ⅶ結(jié)合，形成FⅦa-TF活性復(fù)合物，激活FⅩ和FⅨ，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑。外源性凝血途徑生成的少量凝血酶，激活FⅤ、FⅦ、FXI和血小板，以正反饋效應(yīng)迅速啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)內(nèi)源性途徑形成大量因子酶復(fù)合物，在局部迅速生成足量的凝血酶，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，實(shí)現(xiàn)血液凝固過(guò)程[4]。人體腦、肺、腎、胎盤(pán)等組織細(xì)胞都能表達(dá)TF。生理狀態(tài)下，血液中的單核細(xì)胞和接觸血漿的血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)TF，正常人血漿中TF水平非常低，而在創(chuàng)傷情況下，其活性可增加14倍[5]。

TFPI是體內(nèi)調(diào)節(jié)凝血和抗凝血過(guò)程的最重要物質(zhì)，也是體內(nèi)抑制TF活性的唯一生理性物質(zhì)。血漿中的TFPI主要來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞。正常情況下，其在血漿中水平較為恒定。通常所說(shuō)的TFPI指TFPI-1。凝血途徑啟動(dòng)后，TFPI-1通過(guò)與FⅩa和FⅦa-TF復(fù)合物結(jié)合，負(fù)反饋性抑制外源性凝血途徑，從而發(fā)揮抑制凝血的作用[6]。

本文結(jié)果顯示，TF在重型顱腦外傷患者受傷后第1～2天明顯升高，至傷后第5天達(dá)到峰值，此后下降，傷后第1、2、3、5、7天與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），其原因可能在于重型顱腦外傷急性期1～2 d，在應(yīng)激和炎癥介質(zhì)TNF和IL-1等因素刺激下，在機(jī)械性暴力作用下受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞大量表達(dá)TF。3～5 d時(shí)腦水腫高峰期，微血管血栓形成，導(dǎo)致TF再次升高。TF的水平變化可說(shuō)明腦外傷后外源性凝血途徑的激活程度及腦組織損傷的嚴(yán)重程度。而TFPI-1在傷后第1天即開(kāi)始降低，隨時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)一步下降，至第7天又升高至接近正常，這可能與TF持續(xù)大量表達(dá)，凝血功能亢進(jìn)，TFPI-1被持續(xù)大量消耗有關(guān)。這與秦國(guó)強(qiáng)等[7]的報(bào)道一致。由此可見(jiàn)，重型顱腦外傷早期存在明顯的凝血功能紊亂，凝血與纖溶系統(tǒng)均被激活。

顱腦外傷后TF升高可能有創(chuàng)傷后應(yīng)激的保護(hù)作用，但過(guò)度強(qiáng)烈和長(zhǎng)時(shí)間的血液高凝狀態(tài)，可在血管內(nèi)形成微血栓，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，引起繼發(fā)性腦損傷，國(guó)外許多研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)[8]。Stein等[9]研究發(fā)現(xiàn)，若顱腦外傷患者入院時(shí)凝血功能正常，僅有31%機(jī)會(huì)發(fā)生繼發(fā)性腦損傷，如果入院時(shí)存在凝血功能異常，則發(fā)生繼發(fā)性腦損傷的可能性升高至85%。也就是說(shuō)，凝血功能異常程度對(duì)判斷腦組織受損程度和評(píng)估預(yù)后具有重要價(jià)值。本文結(jié)果顯示，死亡亞組的TF水平高于預(yù)后不良亞組，預(yù)后不良亞組的TF水平高于預(yù)后良好亞組；死亡亞組的TFPI-1水平低于預(yù)后不良亞組，預(yù)后不良亞組的TFPI-1水平低于預(yù)后良好亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與此觀點(diǎn)一致。

重型顱腦外傷的致死率和致殘率都很高，往往需手術(shù)干預(yù)。而繼發(fā)的凝血功能障礙是個(gè)矛盾又復(fù)雜的臨床問(wèn)題，其既是手術(shù)的相對(duì)禁忌證，又是進(jìn)展性腦出血、再出血、繼發(fā)腦梗死等繼發(fā)腦損傷的重要影響因素。完善顱腦外傷患者凝血功能檢查，有利于患者傷情及預(yù)后的評(píng)估，進(jìn)一步采取合理、有效的干預(yù)措施。目前臨床上常規(guī)將PT、APTT、血小板計(jì)數(shù)等作為患者術(shù)前常規(guī)檢查項(xiàng)目，本文在此基礎(chǔ)上早期動(dòng)態(tài)檢測(cè)重型顱腦外傷患者血漿中TF、TFPI-1水平，以評(píng)估其凝血功能。顱腦外傷早期積極控制出血，處理原發(fā)創(chuàng)傷，保證重要臟器血壓灌注，維持機(jī)體水、電解質(zhì)平衡等是臨床上常規(guī)的治療策略[10]。早期使用抗凝藥似乎是合理的，但抗凝劑使用不當(dāng)可增加顱內(nèi)和全身出血的危險(xiǎn)，因此，止血藥的最適劑量和最佳時(shí)程值得臨床關(guān)注。補(bǔ)充凝血因子治療不失為一種較好的辦法，但也存在時(shí)機(jī)及用法、用量方面的一些爭(zhēng)議。

綜上所述，重型顱腦外傷后早期動(dòng)態(tài)檢測(cè)血漿中TF、TFPI-1水平，可反映凝血功能的變化規(guī)律，但血漿中TF、TFPI-1的變化是否與外傷部位、類(lèi)型等因素有關(guān)，有待進(jìn)一步深入研究。尋求更全面、簡(jiǎn)便、快速、有效的檢驗(yàn)參數(shù)，針對(duì)顱腦外傷后凝血和纖溶系統(tǒng)異常的具體治療和預(yù)防措施也需進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：王晶）

Early Changes of Tissue Factor and Tissue Factor Pathway Inhibitor-1 in Patients with Severe Head Injury

LIU Hao,WANG Jia.
Department of Neurosurgery,The first Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710061,China

Objective:To explore the early changes of tissue factor(TF)and tissue factor pathway inhibitor-1 (TFPI-1)in patients with severe head injury and its relationship with prognosis.Methods:Fifty-three patients with severe head injury were enrolled as observation group(according to Glasgow outcome scale scores on 60-day after the injury,the observation group was divided into subgroups of good prognosis,poor prognosis and death),and 30 cases of healthy volunteers during the same period were enrolled as control group.The TF and TFPI-1 levels in plasma were measured by ELISA.Results:The TF level of the observation group increased significantly 1～2 days after the injury,reached the peak on day 5 after the injury and then fell.Compared with the control group,the TF level of the observation group had significantly different on days 1、2、3、5 and 7 after injury (P＜0.05).The TFPI-1 level of the observation group began to decrease on day 1 after injury,which further decreased with time and then increased to normal level on day 7.The TF level in death subgroup was higher than the poor prognosis subgroup while the TF level in the poor prognosis subgroup was higher than that in the good prognosis subgroup(P＜0.05);TFPI-1 level in the death subgroup was lower than that in the poor prognosis subgroup and the TFPI-1 level in the poor prognosis subgroup was lower than that in the good prognosis subgroup (P＜0.05).Conclusion:The dysfunction of blood coagulation appears early after severe head injury.Dynamic detection of serum levels of TF and TFPI-1 is of important clinical value for early diagnosis,treatment and evaluation of disease and prognosis.

severe head injury;tissue factor;tissue factor pathway inhibitor-1;prognosis

R741;R741.04

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.014

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科西安 710061

2015-09-23

劉昊

liuhaohaoh@163. com