中醫(yī)藥抗結直腸癌侵襲轉移的研究進展

張波??

摘要：結直腸癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，患者的生存預期短。中醫(yī)藥抑制結直腸癌的侵襲轉移中發(fā)揮了積極作用。健脾益氣、活血化瘀、辛開苦降和清熱利濕在細胞與動物相關模型中顯示了不俗的抗癌潛力。本文就中醫(yī)藥抗結直腸癌侵襲轉移的基礎研究和臨床研究現狀綜述如下。

關鍵詞：結直腸癌；中醫(yī)藥；侵襲轉移；綜述

中圖分類號：R735.3文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2016）05-0081-02

結直腸癌是現今最常見的惡性腫瘤之一，根據世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計[1]，截止至2012年，每年全球有約140萬名新發(fā)的結直腸癌患者，而有超過60萬名患者直接或間接死于該病。在美國，相關文獻指出[2]，預計2016年結直腸癌新發(fā)率和死亡率均將占常見腫瘤的第3位。而在我國，2000年—2011年之間，結直腸癌發(fā)病率在男性中排名第五，女性中排名第三[3]，且有逐年增高的趨勢。手術、放化療和靶向治療仍然是結直腸癌的主要治療手段[4-5]。結直腸癌的侵襲性是治療不理想的主要因素之一[6]。因此，尋找安全有效的藥物來抑制腫瘤的侵襲能力是目前研究的熱點和難點。中醫(yī)藥治療結直腸癌具有多靶點、多層次、多環(huán)節(jié)、整體調節(jié)的特性，其在腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，成為抗腫瘤藥物篩選的熱點領域。本文就中醫(yī)藥抗結直腸癌侵襲轉移的基礎研究和臨床研究現狀綜述如下。

1基礎研究

1.1健脾益氣法郭剛等[7]發(fā)現使用十全大補湯能抑制結直腸癌侵襲轉移，主要表現為觸發(fā)細胞凋亡，抑制結腸癌轉移瘤的生長，其機制可能與其能降低Ki67和VEGF表達有關；而王寧[8]通過負瘤鼠實驗進一步研究發(fā)現，腸惡性腫瘤可導致脾虛證，對脾胃消化吸收功能的影響顯著；而六君子湯可以改善荷瘤裸鼠一般狀態(tài)，減輕腸癌脾虛引起的體重下降，同時還可以增強胃腸動力，改善脾胃運化功能。六君子湯對HT-29人腸癌裸鼠移植瘤有明顯抑制作用，其抑制腫瘤生長的作用機制可能是通過誘導細胞凋亡及下調腫瘤表皮生長因子EGF、血管內皮生長因子VEGF的表達實現的；此外，秦偉夫等[9]還通過體外實驗證明益氣復元湯能下調Bcl-2蛋白及上調Bax蛋白的表達，并以此誘導大腸癌Lovo細胞凋亡。劉靜等[10]采用大腸癌移植瘤小鼠研究健脾復方，表明健脾復方能抑制大腸癌瘤塊VEGF mRNA和MVD（微血管密度）的表達，從而抑制腫瘤生長、復發(fā)、轉移的潛能。

1.2辛開苦降法半夏瀉心湯是辛開苦降法的代表方劑，具有調和肝脾，寒熱平調，消痞散結之功效。李凱[11]研究發(fā)現，半夏瀉心湯能抑制人結腸癌HCT116細胞增殖，其聯合5-Fu可以明顯抑制HCT116細胞增殖；同時半夏瀉心湯含藥血清可以誘導HCT116細胞凋亡，其聯合5-Fu誘導細胞凋亡率達到最高。半夏瀉心湯組可以抑制BCL-2蛋白表達，其聯合5-Fu顯示了協同作用，可以提高BAX蛋白表達，其聯合5-Fu亦顯示了最佳的效果。

1.3清熱利濕法積雪草為傘形科積雪草屬植物，是中國藥典收載的常用中藥，其性寒、味苦、辛，具有解毒消腫、清熱利濕的功效。近期研究表明[12]，積雪草中含有有效的抗腫瘤活性成分羥基積雪草酸，羥基積雪草酸可以在體外誘導腫瘤細胞凋亡，體內促進裸鼠移植瘤消退；其抗腫瘤機制是通過免疫調節(jié)和NF-κB信號通路介導的，提示在使用有抗腫瘤作用的中草藥時，可從免疫調節(jié)和信號通路兩方面輔助治療腫瘤，以期在臨床上取得更好的效果。Johnson等[13]發(fā)現雷公藤甲素能抑制結腸癌細胞的增殖和移動能力，其主要作用機制為：雷公藤甲素能下調c-myc和cyclin A-D 的表達，同時抑制VEGF、COX-2、CXCR4、TNF-β等受體表達。此外，趙穎等[14]發(fā)現消痰通腑方（制半夏、制南星、制大黃、陳皮、雞內金等）可以通過下調結腸癌肝轉移組織中IGF-I/IGF-IR蛋白及mRNA的表達來抑制結腸癌肝轉移。

1.4活血化瘀法紅細胞的免疫黏附功能下降是結直腸癌生長和轉移的重要原因之一[15]，而活血化瘀藥物具有調節(jié)紅細胞免疫的作用[16]，這可能是其抑制腫瘤轉移的主要機制。楊運高等[17～18]發(fā)現活血化瘀方藥桂枝茯苓丸、抵當湯、丹參飲能抑制結直腸癌肝轉移，其作用機制與紅細胞表面存在具有細胞免疫黏附功能的補體C3b（CR1）有關，還與抑制PCNA 表達有關[18]。李志詢等[19]通過實驗發(fā)現，具有活血化瘀功效的川芎嗪可以通過下調 P-170、MRP 增加耐藥直腸癌細胞對化療藥物的敏感性。

2臨床研究

2.1正虛與大腸癌復發(fā)轉移中醫(yī)認為腫瘤是一種全身屬虛、局部屬實的疾病。其本在于虛，正所謂“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”?！锻庾C醫(yī)編》有云：“正氣虛則成巖”。大腸癌的發(fā)病及傳變亦因于氣虛，尤與脾、胃、肝、腎密切相關。許春妮等[20]通過自擬益氣健脾中藥方劑聯合mFOLFOX6方案治療結腸癌術后患者，發(fā)現可改善患者生存質量、降低化療對患者的毒副反應。朱方勇等[21]使用健脾益氣解毒方聯合m FOLFOX6方案治療晚期大腸癌，發(fā)現該治療方案可以增加近期療效，提高生活質量，減少不良反應。

2.2血瘀與大腸癌復發(fā)轉移瘀即血行失度，它既指一種病理狀態(tài)，也指瘀血這一致病因素。清代的高秉鈞在《瘍科心得集》中指出：“癭瘤者……乃五臟血瘀而成?！薄夺t(yī)林改錯》言：“肚腹結塊，必有形之血”，王清任認為氣屬無形，不可成結塊，而血本有形，“血受寒則凝結成塊，血受熱則煎熬成塊”。在現代臨床應用中，國醫(yī)大師何任曾以行氣活血化瘀藥為主的組方論治腸癌，有效延長患者的生存期，提高生存質量[22]。國醫(yī)大師徐景藩亦將化瘀作為治療結直腸癌的重要手段之一[23]。

3小結

中醫(yī)藥以其毒副作用小、安全有效、靶點多等優(yōu)勢，在治療結直腸癌的研究中受到越來越多的關注。雖然對于結直腸癌的復發(fā)轉移機制尚未完全明確，但根據各位大家、學者各自的臨床經驗提出相關看法并通過實驗研究予以佐證，為中醫(yī)藥治療結直腸癌提供了新思路，同時也在藥理學領域為中醫(yī)藥治療結直腸癌提供了可靠的依據。就目前而言，健脾益氣、活血化瘀、辛開苦降和清熱利濕在細胞與動物相關模型中顯示了不俗的抗癌潛力。通過中醫(yī)藥干預，結直腸癌的轉移、黏附、移動和侵襲等特性受到抑制。中藥的成分復雜，作用靶點多，如何從整體上全面把握中藥復方中各成分及組方的作用機制，有待更深層次的研究。

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