急性冠脈綜合征患者接受強化劑量瑞舒伐他汀治療的臨床觀察

劉 梅，李桂偉（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急癥部，天津 300193）

急性冠脈綜合征患者接受強化劑量瑞舒伐他汀治療的臨床觀察

劉 梅＊，李桂偉（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急癥部，天津 300193）

目的：觀察急性冠脈綜合征（ACS）患者接受強化劑量瑞舒伐他汀治療的遠期療效，并探討其可能機制，為臨床診療提供參考。方法：將我院2013年1月－2015年1月臨床治愈后接受瑞舒伐他汀治療的ACS患者102例，按照瑞舒伐他汀劑量的不同分為觀察組和對照組，其中觀察組55例，對照組47例。兩組患者均在同一組醫(yī)師的指導(dǎo)下，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受瑞舒伐他汀鈣片治療，觀察組劑量為20 mg，qd，po，對照組為10 mg，qd，po。兩組患者均治療1年。比較兩組患者1年主要心臟事件（MACE）累積發(fā)生率、治療前及治療3個月后血脂水平、血清細胞因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者1年內(nèi)MACE累積發(fā)生率顯著低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均較治療前顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較治療前顯著升高，且觀察組LDL-C水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者血清白細胞介素1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平均較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后外周血LDL-C與IL-1β、TNF-α均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)關(guān)系，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：強化劑量瑞舒伐他汀治療可顯著改善ACS患者的遠期預(yù)后，這可能與其調(diào)控脂質(zhì)代謝及抗炎作用有關(guān)。

急性冠脈綜合征；瑞舒伐他汀；主要心血管事件；血脂；預(yù)后

急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）是冠心病病程中出現(xiàn)的一種臨床綜合征，主要病理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化斑塊侵襲、破裂或冠狀動脈血管痙攣所致急性心臟供血不足[1]。臨床上可表現(xiàn)為急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛。隨著急診醫(yī)學(xué)和心血管醫(yī)學(xué)的發(fā)展，ACS的治療水平有了很大提高，降低了急性期致殘、致死率[2-3]。但此類患者短期內(nèi)控制癥狀后仍然會面臨ACS再發(fā)的風(fēng)險[4]。因此ACS臨床治愈后的預(yù)防性治療十分必要。除降血壓、抗凝等藥物治療外，以他汀類為代表的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)類藥物也被廣泛用于心血管疾病的治療[5]。筆者的前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，強化劑量的瑞舒伐他汀的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的小劑量治療，但尚缺乏數(shù)據(jù)支持。因而，筆者嘗試分析強化劑量瑞舒伐他汀鈣片治療ACS的遠期療效并分析其可能的機制，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：因ACS急性發(fā)作來我院接受治療，獲得臨床治愈后接受瑞舒伐他汀治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）他汀類藥物過敏者；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（3）合并活動性感染者；（4）合并惡性腫瘤等終末期疾病者；（5）合并心臟手術(shù)史者；（6）合并其他心臟器質(zhì)性病變者；（7）合并糖尿病等嚴(yán)重代謝性疾病者；（8）臨床資料缺失者。

1.2 研究對象

選取我院2013年1月－2015年1月接受治療，獲得臨床治愈后接受瑞舒伐他汀治療的ACS患者102例。依據(jù)瑞舒伐他汀劑量的不同將患者分為觀察組及對照組，其中觀察組55例，對照組47例。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

ACS的診斷參考美國心臟病學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。兩組患者均在同一組醫(yī)師的指導(dǎo)下接受治療，常規(guī)治療包括：抗凝藥、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥及對癥支持治療。此外，兩組患者均接受瑞舒伐他汀鈣片（南京先聲東元制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113246，規(guī)格：10 mg）治療，觀察組劑量為20 mg，qd，po，對照組為10 mg，qd，po。兩組患者均治療1年。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者1年內(nèi)主要心血管事件（Major adverse cardiac event，MACE）累積發(fā)生率[7]；（2）比較兩組患者治療前及治療3個月后血脂水平的改變，包括：高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）；（3）比較兩組患者治療前和治療3個月后血清細胞因子的改變，包括：白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素17（IL-17）；（4）分析觀察組患者LDL-C水平與炎癥因子相關(guān)性及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用非配對t檢驗；非參數(shù)的比較采用χ2檢驗。MACE累積發(fā)生率應(yīng)用Kaplan-Meier曲線計算，發(fā)生率的比較采用Log-rank檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者1年內(nèi)MACE累積發(fā)生率比較

觀察1年內(nèi)，觀察組有7例（12.7%）患者出現(xiàn)MACE，其中心絞痛4例、心律失常3例；對照組有15例（31.9%）患者出現(xiàn)MACE，其中心絞痛9例、心率失常4例、心功能不全2例。觀察組患者1年內(nèi)MACE累積發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見圖1。

圖1 兩組患者1年內(nèi)MACE累積發(fā)生率比較Fig 1 Comparison of the incidence of 1-year accumulative MACE between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者各項血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TC及LDL-C水平較治療前均顯著降低，HDL-C水平較治療前均升高；且觀察組LDL-C水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別L D L -C n 時期T C T G H D L -C觀察組3．1 5 ± 0．5 6 1．7 5 ± 0．3 9＊#3．1 8 ± 0．5 5 2．2 3 ± 0．4 5＊5 5對照組4 7治療前治療后治療前治療后5．3 2 ± 0．8 1 4．2 3 ± 0．7 3＊5．4 6 ± 0．9 7 4．3 1 ± 0．8 5＊1．5 1 ± 0．6 2 1．4 5 ± 0．7 3 1．4 9 ± 0．7 1 1．4 6 ± 0．6 9 1．0 6 ± 0．4 2 1．2 8 ± 0．3 9＊1．0 9 ± 0．3 8 1．2 5 ± 0．3 9＊

2.3 兩組患者治療前后血清細胞炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者的IL-1β、IL-17、IL-10和TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清IL-1β及TNF-α水平較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 觀察組患者LDL-C水平與炎癥因子水平的相關(guān)性

觀察組患者治療后外周血LDL-C與IL-1β、TNF-α均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)關(guān)系，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見圖2。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組有3例出現(xiàn)惡心嘔吐，1例出現(xiàn)便秘；對照組有2例出現(xiàn)惡心嘔吐。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（7.3%vs. 4.3%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)均在服藥早期出現(xiàn)，且為暫時性，并無因藥品不良反應(yīng)而中止治療的情況。

表3 兩組患者治療前后血清細胞炎癥因子水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of serum cytokines level between 2 groups before and aftertreatment（±s，ng/L）

表3 兩組患者治療前后血清細胞炎癥因子水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of serum cytokines level between 2 groups before and aftertreatment（±s，ng/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組55 n對照組TNF-α 18．8±5．2 12．5±3．7＊#18．3±5．6 15．1±4．2＊47時期治療前治療后治療前治療后IL-1β 17．2±4．3 13．5±3．6＊#17．5±4．6 15．1±3．5＊IL-17 63．7±16．3 61．5±15．8 65．2±17．1 62．6±14．9 IL-10 14．5±3．8 14．3±4．1 14．8±4．2 15．1±4．5

圖2 觀察組患者LDL-C水平與炎癥因子水平的相關(guān)性Fig 2 Relationship of LDL-C level with infl-ammatory factor level in observation group

3 討論

隨著我國人口老齡化的發(fā)展及不良生活飲食方式等的影響，我國心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率在不斷升高。隨著介入治療技術(shù)的成熟及新藥物的不斷研發(fā)，ACS急性期的治愈率在不斷升高[8-9]。但對于冠心病這種無法根治的疾病來說，預(yù)防臨床治愈后復(fù)發(fā)是提高患者遠期預(yù)后。延長患者壽命的關(guān)鍵[10]。雖然冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生機制并不十分明確，但越來越充分的證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)在該病理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[11-12]。他汀類降血脂藥物作用明確，已然被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治。瑞舒伐他汀是一種高選擇性β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可有效降低膽固醇水平；同時可促進LDL-C的分解代謝，降低LDL-C在外周血中的水平。他汀類藥物的降血脂療效具有劑量依賴性[13]，傳統(tǒng)的10 mg/d劑量對部分患者療效不佳。因而筆者嘗試采用強化劑量（20 mg/d），并以MACE為評價指標(biāo)觀察其療效，并分析可能的機制。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者1年內(nèi)MACE累積發(fā)生率顯著低于對照組，提示強化瑞舒伐他汀治療在遠期療效上優(yōu)于傳統(tǒng)的小劑量治療。筆者進一步分析了兩組患者血脂水平的改變，結(jié)果顯示兩種劑量治療均可有效控制血脂水平，但觀察組患者LDL-C水平顯著低于對照組。LDL-C水平升高是冠心病的獨立危險因素，這一結(jié)論是國內(nèi)外學(xué)者所公認的[14-15]。LDL-C水平過高可加速動脈粥樣斑塊進展，并降低斑塊的穩(wěn)定性，且可影響系統(tǒng)性脂質(zhì)代謝。這提示強化劑量的療效可能部分來源于其能更有效降低LDL-C水平。同時，觀察組患者治療后外周血IL-1β、TNF-α水平顯著低于對照組。IL-1β和TNF-α均為非特異性促炎因子，在慢性炎癥的維持及急性炎癥的級聯(lián)放大等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用；兩者皆參與血管內(nèi)皮細胞的破壞，而血管內(nèi)皮細胞功能受損是冠狀動脈粥樣硬化的起始機制之一[13，16]。這些結(jié)果提示強化瑞舒伐他汀治療在控制系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)上優(yōu)于傳統(tǒng)的低劑量治療，這可能是其療效機制之一。筆者進一步采用相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)觀察組患者LDL-C水平與IL-1β、TNF-α均呈現(xiàn)顯著性正相關(guān)。這提示血脂異常與炎癥間存在內(nèi)部聯(lián)系，但具體機制尚需進一步研究予以明確。由于本研究的單中心研究樣本量較小，所得結(jié)果仍需擴大樣本量以進一步驗證。此外，加用瑞舒伐他汀藥物劑量會增加治療成本，由于樣本量有限，本研究并未深入比較療效-成本比。

綜上所述，強化劑量瑞舒伐他汀治療可顯著改善ACS患者的遠期預(yù)后，這可能與其調(diào)控脂代謝及抗炎作用有關(guān)。

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（編輯：晏 妮）

Clinical Observation of Intensive Rosuvastatin Therapy in the Treatment of Acute Coronary Syndrome

LIU Mei，LI Guiwei（Dept.of Emergency，the First Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

OBJECTIVE：To observe long-term efficacy of intensive rosuvastatin therapy in the treatment of acute coronary syndrome（ACS）and explore its possible mechanism，so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment.METHODS：ACS patients receiving rosuvastatin after cured in our hospital during Jan.2013-Jan.2015 were divided into observation group（55 cases）and control group（47 cases）according to the dose of rosuvastatin.Under same guidance of physicans，2 groups were additionally given Rosuvastatin calcium tablets（20 mg for observation group，10 mg for control group，qd，po）orally on the basis of routine treatment.Both groups were treated for 1 year.The incidence of 1-year accumulative main adverse cardiac event（MACE）were compared between 2 groups as well as the levels of blood lipid and serum cytokines，the occurrence of ADR before treatment，after 3 months of treatment.RESULTS：The incidence of accumulative MACE in observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the levels of TC and LDL-C in 2 groups were decreased significantly；the level of LDL-C was inCreased significantly compared to before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of IL-1β and TNF-α in 2 groups were decreased significantly（P＜0.05）；the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The peripheral blood LDL-C was positively correlated with IL-1β and TNF-α in observation group after treatment，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Intensive rosuvastatin therapy can significantly improve the long-term prognosis for ACS patients，which may associate with lipid metabolic regulation and anti-inflammatory effect.

Acute coronary syndrome；Rosuvastatin；Major adverse cardiac event；Blood lipid；Prognosis

R972+.61；R969.3

A

1001-0408（2017）11-1510-04

2016-04-26

2016-06-03）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：感染、心腦血管、中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科、急救醫(yī)學(xué)。電話：022-60269090。E-mail：15922043059@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.20