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    基因編輯:“改碼”以后我們會(huì)怎樣

    2016-05-14 20:35:26羅元婕
    中國新聞周刊 2016年16期
    關(guān)鍵詞:胚胎變異基因組

    羅元婕

    過去幾十年間,DNA測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展,令成本持續(xù)走低,從原先的高不可攀到如今不過千元價(jià)格。隨之而來的,無論是科學(xué)界還是大眾對(duì)其了解也越來越深。然而,如何對(duì)一個(gè)活細(xì)胞的基因進(jìn)行相關(guān)操作,對(duì)科學(xué)家來說還是一個(gè)問題。眼下,新型基因編輯技術(shù)CRISPR改變了科學(xué)界對(duì)遺傳工程的理解,這項(xiàng)炙手可熱的技術(shù)預(yù)示著一個(gè)全新的生物醫(yī)學(xué)時(shí)代的開啟。

    鐮形紅細(xì)胞貧血癥(Sickle Cell Anemia)是一種隱性基因遺傳病。正常血紅細(xì)胞是橢圓形的,而得了該病的患者其紅細(xì)胞為鐮刀形,攜帶氧氣量只有正常血紅細(xì)胞的一半。這樣的細(xì)胞僵硬、變形性差、易破而導(dǎo)致溶血,從而造成血管阻塞、組織缺氧、損傷、壞死,甚至引起生命危險(xiǎn)。

    科學(xué)家們完全知道這一疾病的成因,早就定位了它是由哪一對(duì)DNA的問題引起的,但一直并沒有找到真正的辦法來對(duì)這對(duì)DNA“下手”。目前常規(guī)的做法是通過移植另一個(gè)人的健康造血干細(xì)胞來治療。但這種療法用時(shí)長,效率低,尋找與病人配對(duì)的干細(xì)胞更是一個(gè)棘手的問題。

    現(xiàn)在,CRISPR基因編輯技術(shù)出現(xiàn)了,該技術(shù)通過編輯哺乳動(dòng)物和其他生物的活體細(xì)胞內(nèi)基因組,很有可能用以徹底治療像鐮形紅細(xì)胞貧血癥這樣的基因疾病。

    靠“修正”一段基因來治病

    研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的一種DNA序列——CRISPR(它有一個(gè)非常拗口的中文名字:“常間回文重復(fù)序列叢集”)及其相關(guān)蛋白(Cas,是一種內(nèi)切酶)和很多病毒的DNA序列是互補(bǔ)的,說明CRISPR–Cas系統(tǒng)很有可能像人類免疫系統(tǒng)一樣,是細(xì)菌抵御外來入侵者的一套特別防御機(jī)制。外來病毒入侵后,內(nèi)切酶 Cas通過“向?qū)NA”(sgRNA)的指引,對(duì)入侵病毒的DNA分子進(jìn)行定點(diǎn)切割,使特定DNA的雙鏈斷裂。切割之后細(xì)胞又會(huì)對(duì)斷裂的DNA 進(jìn)行修復(fù)。如果采用的是一種名為“同源重組機(jī)制”的方式,那么它就會(huì)用另一段DNA 片段填補(bǔ)斷裂的DNA缺口,帶入一段新的遺傳信息。CRISPR-Cas系統(tǒng)需要多種蛋白的參與,但很多細(xì)菌只需要Cas9就夠了,這也是該系統(tǒng)得名的原因。

    CRISPR在1987年以一種“奇特細(xì)菌重復(fù)序列現(xiàn)象”被發(fā)現(xiàn),后來確認(rèn)其為細(xì)菌后天形成的免疫防御機(jī)制,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)它的目標(biāo)是DNA,直至今日,它才成為一項(xiàng)基因工程技術(shù),其間經(jīng)歷了二十多年的歷史。

    2012年6月,生物學(xué)家詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)和艾曼努爾·卡蓬提爾(Emmanuelle Charpentier)帶領(lǐng)的科研小組發(fā)布了他們的研究結(jié)果,第一次使CRISPR這種自然的免疫機(jī)制證明了Cas9可以在體外切割任意DNA片段,開發(fā)出一種能夠?qū)蚪M進(jìn)行特異性定點(diǎn)改造的工具。根據(jù)該免疫機(jī)制的原理,如果想找尋特定的基因,科學(xué)家只要合成Cas9和帶有與目標(biāo)基因序列相仿的一小部分RNA(即向?qū)NA),就能坐等向?qū)NA帶Cas9找到特定位置,并剪斷目標(biāo)DNA的雙鏈。

    2013年,佐治亞理工學(xué)院的生物工程學(xué)教授包鋼利用CRISPR技術(shù),配合幾年前開發(fā)出來的另一種基因工程技術(shù)TALENs (一種可以定位DNA位置的特殊蛋白),修正了長在培養(yǎng)皿中的人體細(xì)胞的鐮形紅細(xì)胞變異基因。根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果,從患者自己的骨髓中提取造血干細(xì)胞,利用CRISPR技術(shù)定位并修正其基因變異的部分,把修正后的干細(xì)胞放入患者體內(nèi),就能讓它們?cè)斐稣5难t細(xì)胞來。這徹底改變了目前治療鐮形紅細(xì)胞貧血癥的手段。對(duì)于自己所取得的研究成果,包鋼說,“如果有50%的血紅細(xì)胞被替換,那么病人就會(huì)好受很多;如果能替換70%,那么病人就算被治愈了。”

    但鐮形紅細(xì)胞貧血是由單個(gè)基因變異導(dǎo)致的遺傳性疾病,且科學(xué)家早已發(fā)現(xiàn),這個(gè)變異基因位于血紅蛋白的β鏈上。包鋼和他的團(tuán)隊(duì)選擇研究該基因,正是考慮到它的成因簡單,變量小,適合用于人類基因編輯的初期探索。相比之下,還有很多復(fù)雜疾病,如自閉癥、精神疾病、心臟病、糖尿病、腫瘤等,是由多個(gè)變異基因相互作用引起的,且每個(gè)病人都有各自的病癥表現(xiàn)。雖然過去幾十年間基因工程已經(jīng)發(fā)展到能將某些基因與特定疾病聯(lián)系起來,但這些病癥的表現(xiàn)形式和基因之間的關(guān)系如何,這一問題對(duì)科學(xué)家來說還是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。

    2013年11月,云南中科靈長類生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室利用CRISPR-Cas9編輯了受精卵中的3個(gè)基因,創(chuàng)造出了一對(duì)帶有精確基因突變的獼猴,證明了CRISPR技術(shù)能被用在靈長類動(dòng)物的基因編輯上,但目前絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象還是小白鼠,基因變異無法在培養(yǎng)皿里發(fā)生。之前,每只老鼠只能被用于觀察一種基因突變現(xiàn)象。即便老鼠每三周就能繁衍出下一代,這種方式費(fèi)時(shí)長,且要控制的變量很多,更不可能同一時(shí)間觀察到多個(gè)基因突變引發(fā)的病癥。

    麻省理工學(xué)院年輕的華人科學(xué)家張鋒率領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì),自2013年第一次在《科學(xué)》雜志上發(fā)表 CRISPR技術(shù)能用于哺乳動(dòng)物的基因組編輯的結(jié)論后,對(duì)神經(jīng)醫(yī)學(xué)等復(fù)雜病癥的探索一刻也沒有停歇。張鋒和他的團(tuán)隊(duì)將Cas9從CRISPR系統(tǒng)中分離出來,移植到小白鼠的胚胎里,使之成為小白鼠一個(gè)永久的基因。也就是說,這些小白鼠生來就自帶Cas9, 每次實(shí)驗(yàn),只需注入特別合成的RNA片段加以觀察即可。這樣一來,操作過程更為簡化,用時(shí)更短。

    舉個(gè)例子,科學(xué)家認(rèn)為自閉癥和幾個(gè)特定神經(jīng)細(xì)胞的異?;顒?dòng)有緊密聯(lián)系,但腦神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)上億,如果用原來的辦法一個(gè)個(gè)試,龐大的工作量極具挑戰(zhàn)性。而現(xiàn)在,將那幾個(gè)與自閉癥可能相關(guān)的變異基因同時(shí)注射到小白鼠體內(nèi),便能靜待CRISPR起作用,觀察小白鼠的病癥?!斑@樣一來,我們就能發(fā)現(xiàn)自閉癥的不同生理表征,了解其病理成因,這對(duì)未來開發(fā)對(duì)應(yīng)藥物很有用”,張鋒接受采訪時(shí)說,同理,這樣的方法也能運(yùn)用到帕金森癥、老年癡呆癥、精神分裂癥、癌癥等一系列疑難雜癥上。將來,生物醫(yī)療領(lǐng)域?qū)⒂锌赡艹霈F(xiàn)爆炸式的發(fā)展。這也是基因編輯技術(shù)目前如此火爆的原因。

    從“脫靶”的風(fēng)險(xiǎn)到“基因訂制”的倫理問題

    CRISPR技術(shù)雖然前景光明,但畢竟還處于初期發(fā)展階段,人工編輯基因在醫(yī)療上的應(yīng)用暫時(shí)還面臨許多障礙,而其中之一就是“脫靶效應(yīng)”——它可能在計(jì)劃靶點(diǎn)以外的位置切斷DNA,產(chǎn)生意外的變異。這也是基因編輯技術(shù)飽受爭議的首要原因。

    2015年4月,網(wǎng)絡(luò)雜志《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》第一次發(fā)表了中國科學(xué)家編輯人類胚胎基因的研究。在這篇論文中,中山大學(xué)副教授黃軍就用無活性(不會(huì)發(fā)展成真正生命體)的人類胚胎細(xì)胞做研究。他的團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)修復(fù)了乙型地中海貧血?。ㄒ环N先天遺傳性疾?。┑娜毕莼颍剿髁私窈笾委熌承┻z傳疾病的可能。

    但是,黃軍就和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了數(shù)量驚人的“脫靶”現(xiàn)象?;虿僮鞯囊粋€(gè)主要目標(biāo)是糾正明顯有害的突變,因此,避免引入另外的突變至關(guān)重要。目前的技術(shù)是在基因的特定靶向空間、靶向位點(diǎn)改變?cè)械倪z傳信息。但本質(zhì)上,糾正一個(gè)基因可能就需要在10個(gè)其他基因或基因組中的許多部位引入突變?;蚴强蛇z傳的,如果生物體在胚胎期就受到人為的控制,下一代的健康及身體狀況會(huì)很難預(yù)測(cè),且可能產(chǎn)生不可控的后果,乃至整個(gè)人類的基因圖譜都可能被重寫。

    黃軍就認(rèn)為,他們觀察到的這一現(xiàn)象可能只是冰山一角,因?yàn)樗麄冎粚?duì)基因組非常小的一部分進(jìn)行編輯?!叭绻覀兠鎸?duì)的是所有已知的基因組,那么這種脫靶率可能會(huì)更高?!痹搱F(tuán)隊(duì)對(duì)86個(gè)胚胎進(jìn)行了操作,花了48小時(shí)進(jìn)行觀察。最后,在71個(gè)存活下來的胚胎里僅28個(gè)胚胎的DNA片段被編輯,而且其中只有一小部分保留了所預(yù)計(jì)的DNA信息。“如果你想在健康正常的細(xì)胞里操作,那么這些DNA信息的保存度一定要接近100%?!秉S軍就表示,“我們不得不停下手頭的實(shí)驗(yàn)。因?yàn)轱@然,這種基因編輯技術(shù)還太不成熟?!?/p>

    飽受爭議的除了CRISPR技術(shù)的可靠性,還有它涉及的社會(huì)倫理問題。隨著基因測(cè)序技術(shù)平臺(tái)的效率提高,樂于接受基因檢測(cè)的人群數(shù)量將會(huì)大幅上升,特別是在產(chǎn)檢的時(shí)候——每個(gè)父母都想讓自己的孩子更加健康、完美。CRISPR的操作簡單,而且可以直接刪除特定變異基因。如果能在胚胎期就完全抹除帶有癌癥、殘疾、心血腦等遺傳性疾病的基因,何樂而不為?

    可以想象,假如基因編輯技術(shù)發(fā)展到一定階段,一個(gè)聰明、美貌、健康、長壽的新貴族可能會(huì)成為“基因特權(quán)階級(jí)”。擁有權(quán)力的人會(huì)如何使用這些技術(shù)?變異的優(yōu)生學(xué)政策會(huì)不會(huì)出現(xiàn)?萬一部分基因產(chǎn)生變異,X戰(zhàn)警那樣的超能力人群或新型物種會(huì)不會(huì)存在?

    《設(shè)計(jì)嬰兒:生殖技術(shù)的美麗新世界》一書的作者羅杰·戈斯登(Roger Gosden)認(rèn)為,嬰兒同我們一樣是獨(dú)立個(gè)體,我們沒有資格成為設(shè)計(jì)者。新生兒的獨(dú)特性是神圣不可侵犯的,而這種獨(dú)特性首先就體現(xiàn)在其出生時(shí)候的偶然性和不確定性上。

    實(shí)際上,對(duì)于基因編輯的倫理道德討論已經(jīng)非常熱烈。2015年12月,一場(chǎng)針對(duì)人類基因編輯的倫理問題的會(huì)議在華盛頓舉辦。該會(huì)議邀請(qǐng)了學(xué)者、醫(yī)學(xué)界、法律界、民間病患權(quán)益團(tuán)體、政府、商業(yè)人士參加,而大會(huì)討論環(huán)節(jié)由 CRISP-Cas9技術(shù)公認(rèn)的權(quán)威詹妮弗·杜德娜主持。她認(rèn)為,該技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用速度非??欤卺t(yī)生、科研人員和公眾都完全明白基因編輯的含義、影響及可能的后果之前,應(yīng)該叫停人類胚胎的基因編輯工作。

    但目前,CRISPR技術(shù)的發(fā)展還處在初期,它為生物醫(yī)學(xué)帶來的突破與革新的前景是那么誘人,以至于這一領(lǐng)域的研究人員似乎還無暇顧及太遠(yuǎn)的未來。

    2016年1月,對(duì)人類胚胎進(jìn)行基因編輯被英國人類受孕與胚胎學(xué)管理局(HFEA)首次放行,相關(guān)實(shí)驗(yàn)將在近期開始。研究人員希望通過CRISPR-Ca9技術(shù),加深現(xiàn)有對(duì)人類早期發(fā)育階段的了解。這一實(shí)驗(yàn)將在卵子受精之后的7天之內(nèi)施行。該實(shí)驗(yàn)的主導(dǎo)者凱西·尼亞坎博士接受BBC采訪時(shí)說,“我們非常想知道,要從一個(gè)胚胎成長為一個(gè)健全的嬰兒,需要怎樣的基因。流產(chǎn)與不孕不育實(shí)在太常見,但是卻一直沒有人完全理解這種現(xiàn)象為何會(huì)發(fā)生?!钡壳埃瑢⒔邮苓^基因編輯的胚胎植入母體的做法還是違法的,因而在7天實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,這些胚胎將被廢棄。

    人類遺傳學(xué)警告組織(Human Genetics Alert)的創(chuàng)始人大衛(wèi)·金博士告誡說,英國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)是未來基因訂制這盤大棋的第一步,也是一種“消費(fèi)導(dǎo)向優(yōu)生學(xué)”的開始。而哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的喬治·邱吉?jiǎng)t持相反意見,他認(rèn)為,禁止基因編輯的任何實(shí)驗(yàn)只會(huì)阻止尖端醫(yī)學(xué)的發(fā)展,并迫使人們將其轉(zhuǎn)移到地下非法經(jīng)營。

    目前,CRISPR-Cas9在治療疾病或編輯人類胚胎基因上的潛力較被重視。但評(píng)論指出,基因編輯只是CRISPR眾多用處中的一個(gè),真正的革命將在實(shí)驗(yàn)室發(fā)生。CRISPR最突出的優(yōu)點(diǎn)是在廣袤的基因組里定位,找到目標(biāo)位點(diǎn)。對(duì)于分子生物學(xué),CRISPR是強(qiáng)有力的研究基因組的工具;對(duì)于人類基因組研究,它能幫助解釋每個(gè)基因的功能及屬性;對(duì)于合成生物學(xué),它能構(gòu)建復(fù)雜的生物通路,創(chuàng)造更復(fù)雜的行為……未來,還會(huì)有更多的資源投入到更宏大的計(jì)劃中,如徹底理解細(xì)胞系統(tǒng)和疾病的復(fù)雜性,重建生物通路,甚至是編輯整個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)。

    眼下,基因編輯過程中發(fā)生的“脫靶效應(yīng)”可能帶來未知的后果。而長期以來,該技術(shù)在哲學(xué)、政治、社會(huì)學(xué)、宗教倫理道德上也會(huì)被審視和批判。盡管如此,很多人同意,基因編輯技術(shù)在基礎(chǔ)研究層面上的意義是極其深遠(yuǎn)的,邁向生物醫(yī)學(xué)新時(shí)代的大門不應(yīng)輕易被關(guān)上。

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