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    缺血再灌注對(duì)小鼠蛻膜化子宮內(nèi)膜的作用

    2019-05-15 01:15:38陳西華曹惠子關(guān)碩陸超賀斌徐祥波
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2019年5期
    關(guān)鍵詞:蛻膜月經(jīng)現(xiàn)象

    陳西華,曹惠子,關(guān)碩,陸超,賀斌,徐祥波*

    (1.國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所,北京 100081;2.北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,北京 110191)

    月經(jīng)是女性重要的生理現(xiàn)象。未妊娠的情況下,子宮內(nèi)膜在雌/孕激素的作用下周期性的發(fā)生剝脫,并以出血的方式排出體外。月經(jīng)異常是婦科疾病常見的癥狀,包括月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、產(chǎn)后腹痛、惡露不盡等。正常的月經(jīng)周期對(duì)女性的生殖健康與生活質(zhì)量具有重要意義。

    早在1940年,Markee[1]就利用恒河猴對(duì)月經(jīng)現(xiàn)象進(jìn)行研究,將人子宮內(nèi)膜外植體移植到恒河猴的眼前房中,觀察到月經(jīng)發(fā)生前,蛻膜化子宮內(nèi)膜中螺旋動(dòng)脈有節(jié)律的舒張和收縮;螺旋動(dòng)脈劇烈痙攣大約24 h后,子宮內(nèi)膜組織崩解并伴隨出血現(xiàn)象。由此推測(cè),月經(jīng)是由于子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈收縮、內(nèi)膜發(fā)生缺血再灌注,此過程造成組織呈缺血缺氧,直接導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞壞死與崩解出血。以上是月經(jīng)發(fā)生的經(jīng)典理論假說。但是,關(guān)于缺氧再灌注是否存在、低氧是否直接導(dǎo)致子宮內(nèi)膜崩解等關(guān)鍵問題,近年不同研究組得出了相互矛盾的結(jié)論。1997年,Gannon等[2]利用多普勒超聲技術(shù)對(duì)人類子宮內(nèi)膜在月經(jīng)過程中的微血管紅細(xì)胞流速的變化進(jìn)行研究,結(jié)果未檢測(cè)到月經(jīng)前子宮內(nèi)膜的缺血再灌注過程。2002年Zhang等[3]發(fā)現(xiàn),作為低氧的重要反應(yīng)因子HIF1A與HIF2A僅在少部分人圍月經(jīng)期子宮內(nèi)膜標(biāo)本的基質(zhì)細(xì)胞中存在,且發(fā)現(xiàn)在低氧培養(yǎng)條件下,與子宮內(nèi)膜崩解緊密相關(guān)的金屬基質(zhì)蛋白酶proMMP-1、proMMP-3和MT1-MMP的表達(dá)以及MMP-2的活性受到抑制。而在我們的前期研究中,利用低氧探針確認(rèn)了小鼠月經(jīng)樣模型中孕酮撤退后子宮內(nèi)膜存在低氧[4]。

    本研究以小鼠月經(jīng)樣模型為基礎(chǔ),利用血管夾持手術(shù)的方法,研究缺血再灌注與月經(jīng)發(fā)生的關(guān)系。

    材料和方法

    一、研究對(duì)象

    1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:SPFII級(jí)雄性與雌性13周齡NIH小鼠(國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)。小鼠在可控的條件下給予充足的水和食物飼養(yǎng),光照6:00~18:00,溫度(21±1℃)。所有的實(shí)驗(yàn)步驟均獲得國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所動(dòng)物倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

    2.藥品與試劑:花生油(魯花牌5S一級(jí)壓榨)、多聚甲醛(國(guó)藥集團(tuán))、組織包埋用石蠟(Leica,德國(guó))、蘇木素-伊紅(HE)染色試劑(北京中杉金橋)。

    二、研究方法

    1.小鼠模型的建立:將雌鼠與輸精管結(jié)扎雄鼠進(jìn)行交配,次日中午12:00見栓記為0.5 d;3.5 d,在小鼠子宮腔內(nèi)注射15 μl花生油,以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜化;5.5 d蛻膜化誘導(dǎo)完成[5-6](圖1)。

    圖1 小鼠模型的建立方法與實(shí)驗(yàn)流程示意圖

    2.分組處理:模型小鼠隨機(jī)分為3組:對(duì)照組(n=8)、假手術(shù)組(n=8)與缺血再灌注組(n=10)。對(duì)照組的小鼠不作任何處理;假手術(shù)組的小鼠進(jìn)行開腹手術(shù)但不進(jìn)行子宮缺血再灌注手術(shù);缺血再灌注組子宮實(shí)行缺血再灌注手術(shù)。

    小鼠蛻膜化子宮缺血再灌注手術(shù)方法:小鼠腹腔開口,將右側(cè)子宮角上下兩端的主血管用止血夾夾住。血管夾持前蛻膜化的子宮呈粉紅色,血管夾持后1 min內(nèi)變?yōu)榘导t色(圖2)。確定血管夾好后開始計(jì)時(shí),30 min后小心取下止血夾。止血夾取下后,子宮在1 min之內(nèi)由暗紅色恢復(fù)為最初的粉紅色。隨后,將器官?gòu)?fù)位并仔細(xì)縫合。左側(cè)子宮角不做子宮缺血再灌注手術(shù)。手術(shù)完成時(shí)間記為處理后0 h。在處理后6 h與24 h小鼠處死取材。期間觀察小鼠陰道出血情況并記錄。

    3.小鼠子宮大體形態(tài)與組織形態(tài)學(xué)觀察:小鼠子宮取材后,對(duì)子宮大體進(jìn)行拍照。隨后子宮立即用4%多聚甲醛固定約24 h。固定好的小鼠子宮制成常規(guī)石蠟切片,進(jìn)行常規(guī)HE染色并觀察組織形態(tài)學(xué)變化。

    A:缺血再灌注手術(shù)示意圖:用止血夾夾持子宮上、下兩端的主血管;B:小鼠用止血夾;C、D:血管夾持前、后小鼠子宮。黃色箭頭指示子宮圖2 小鼠蛻膜化子宮缺血再灌注手術(shù)操作

    結(jié) 果

    一、陰道出血觀察

    缺血再灌注組手術(shù)完成時(shí)間記為處理后0 h,并適用于其他處理組。處理后0~24 h,對(duì)照組模型小鼠未觀察到陰道出血現(xiàn)象,假手術(shù)組絕大多數(shù)模型小鼠也未見出血;缺血再灌注組,少數(shù)小鼠(2/10)在處理后8 h時(shí)觀察到陰道出血現(xiàn)象,處理后12 h約一半的小鼠(6/10)出現(xiàn)陰道出血現(xiàn)象,處理后24 h大多數(shù)小鼠(8/10)觀察到了陰道出血現(xiàn)象(表1)。

    表1 各分組中陰道出血的小鼠數(shù)量與處理后24 h子宮內(nèi)膜崩解的小鼠數(shù)量統(tǒng)計(jì) [n(%)]

    二、小鼠子宮內(nèi)膜崩解數(shù)量統(tǒng)計(jì)

    對(duì)各分組小鼠在處理后24 h子宮內(nèi)膜崩解的數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)照組小鼠均未發(fā)生崩解出血;假手術(shù)組僅1例小鼠的子宮發(fā)生崩解出血;缺血再灌注組,絕大多數(shù)小鼠子宮內(nèi)膜發(fā)生了完全崩解。該組中發(fā)生崩解的小鼠,其子宮角夾持側(cè)與未夾持側(cè)均發(fā)生了相同程度的崩解(表1)。

    三、大體形態(tài)與組織形態(tài)學(xué)觀察

    處理后24 h小鼠全部處死取材。此時(shí),所有對(duì)照組與絕大部分假手術(shù)組的小鼠子宮呈淡紅色,缺血再灌注組絕大部分小鼠子宮呈暗紅色(圖3)。

    將取材子宮制作常規(guī)石蠟切片并HE染色,進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察。對(duì)照組與假手術(shù)組小鼠的子宮內(nèi)膜完好,蛻膜化的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞體積增大,細(xì)胞核增大,子宮腔上皮完好,未觀察到組織內(nèi)大量紅細(xì)胞滲出現(xiàn)象。缺血再灌注組小鼠的蛻膜化細(xì)胞邊界消失,細(xì)胞核固縮,子宮腔上皮消失,組織裸露與空腔內(nèi),觀察到大量紅細(xì)胞滲出現(xiàn)象,此為子宮內(nèi)膜崩解出血現(xiàn)象(圖3)。

    進(jìn)一步觀察分析小鼠模型缺血再灌注組,血管夾持側(cè)與未夾持側(cè)子宮形態(tài)的變化。在處理后6 h,血管未夾持側(cè)的子宮內(nèi)膜完好,未觀察到明顯的血管擴(kuò)張或蛻膜化子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞崩解現(xiàn)象。而相比之下,血管夾持側(cè)的子宮內(nèi)膜在子宮系膜對(duì)側(cè)靠近子宮腔上皮下方區(qū)域,出現(xiàn)明顯的血管擴(kuò)張現(xiàn)象,大量紅細(xì)胞滲出進(jìn)入基質(zhì)細(xì)胞。而該區(qū)域的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)了早期的崩解壞死現(xiàn)象。到了處理后24 h,無(wú)論夾持側(cè)或未夾持側(cè),絕大部分小鼠的子宮內(nèi)膜均觀察到完全崩解的現(xiàn)象,崩解程度沒有顯著差異。而假手術(shù)組在處理后6 h與24 h均未觀察到明顯的紅細(xì)胞滲出現(xiàn)象(圖4)。

    A、B:對(duì)照組;C、D:假手術(shù)組;E、F:缺血再灌注組圖3 小鼠月經(jīng)樣模型處理后24 h大體形態(tài)與組織形態(tài)學(xué)觀察(HE染色 ×200)

    A~F:缺血再灌注組,其中A~C示血管未夾持側(cè),D~F示血管夾持側(cè),A、B、D、E示缺血再灌注后6 h,C、F示缺血再灌注后24 h;G~I(xiàn):假手術(shù)組,其中G、H示假手術(shù)后6 h,I示假手術(shù)后24 h圖4 小鼠模型缺血再灌注組與假手術(shù)組在處理后6 h與24 h子宮組織形態(tài)學(xué)觀察(HE染色 ×200)

    討 論

    月經(jīng)發(fā)生的經(jīng)典理論假說認(rèn)為,子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈缺血缺氧,引發(fā)了子宮內(nèi)膜的崩解[1]。但是近幾年,缺氧在月經(jīng)發(fā)生中的作用存在不少爭(zhēng)議,不同研究組在體內(nèi)、體外或在體模型的研究結(jié)果得出相反的結(jié)論[2-4,7-9]。

    本研究采用了小鼠月經(jīng)樣模型對(duì)缺血再灌注在月經(jīng)發(fā)生中的作用進(jìn)行研究。在最早的小鼠月經(jīng)樣模型中,已明確月經(jīng)發(fā)生需要三個(gè)不可或缺的基本要素:(1)必要的激素準(zhǔn)備;(2)子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜化;(3)蛻膜化后的孕酮撤退[10-11]。本研究將蛻膜化的小鼠子宮,利用手術(shù)方法引發(fā)小鼠單側(cè)子宮角缺血再灌注,進(jìn)而觀察子宮內(nèi)膜發(fā)生的變化。結(jié)果顯示,在缺血再灌注后6 h,子宮腔上皮下方區(qū)域的組織形態(tài)已發(fā)生顯著變化,血管擴(kuò)張、紅細(xì)胞滲出,該區(qū)域的子宮內(nèi)膜已開始發(fā)生崩解出血現(xiàn)象;在小鼠子宮缺血再灌注24 h后,子宮內(nèi)膜發(fā)生了完全的崩解出血現(xiàn)象。而對(duì)照組中,沒有小鼠發(fā)生子宮內(nèi)膜的崩解出血,假手術(shù)組僅1只小鼠發(fā)生崩解出血現(xiàn)象??梢源_定,缺血再灌注在沒有孕酮撤退的情況下,即可引發(fā)子宮內(nèi)膜崩解。另一方面,缺血再灌注手術(shù)僅在模型小鼠的一側(cè)子宮角實(shí)施,但在處理后24 h發(fā)生崩解出血的小鼠的雙側(cè)子宮角均發(fā)生了完全的崩解,表明缺血再灌注雖然是子宮內(nèi)膜崩解出血的始動(dòng)因素,但并不是導(dǎo)致最終崩解的直接原因。僅開腹假手術(shù)也能夠在一定程度上引發(fā)子宮內(nèi)膜崩解。由此推測(cè),缺血再灌注可能啟動(dòng)了某種信號(hào),使子宮內(nèi)膜在不依賴孕酮撤退的條件下誘發(fā)了子宮內(nèi)膜崩解。

    缺血再灌注手術(shù)和假手術(shù),對(duì)于小鼠子宮及小鼠機(jī)體均會(huì)造成強(qiáng)烈的刺激,強(qiáng)烈的刺激下會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)。較早前研究中已知,應(yīng)激反應(yīng)能夠干擾子宮正常的生殖生理現(xiàn)象,例如閉經(jīng)、不孕、子宮內(nèi)膜容受性異常等,甚至引發(fā)早產(chǎn)或流產(chǎn)[12]。以往的研究結(jié)果提示,應(yīng)激反應(yīng)可能是造成月經(jīng)失調(diào)的主要因素[13-15]。此外,某些環(huán)境因素與下丘腦閉經(jīng)現(xiàn)象存在一定聯(lián)系[16]。較早前,對(duì)393名女性學(xué)生的研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)激能夠引發(fā)經(jīng)前綜合征、月經(jīng)過少、閉經(jīng)與月經(jīng)過多[17]。因此,缺血再灌注引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)可能在子宮內(nèi)膜崩解的信號(hào)通路中起重要作用。

    綜上所述,本研究結(jié)果明確了缺血再灌注能夠?qū)е伦訉m內(nèi)膜崩解,而缺血再灌注引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)可能在月經(jīng)發(fā)生中扮演了重要的角色。但其中的分子機(jī)制仍需要更多深入研究進(jìn)一步闡明。

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