42例伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的兒童高危神經(jīng)母細胞瘤臨床特征及預后分析

金眉，張大偉，趙文，王希思，趙倩，李興軍，黃程，郝騰，岳志霞，馬曉莉

(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045)

42例伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的兒童高危神經(jīng)母細胞瘤臨床特征及預后分析

金眉，張大偉，趙文，王希思，趙倩，李興軍，黃程，郝騰，岳志霞，馬曉莉

(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045)

目的 總結伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的高危神經(jīng)母細胞瘤(NB)患兒的臨床特征，分析其預后影響因素。方法 回顧性分析42例伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的高危NB患兒的臨床資料，并分析其預后影響因素。結果 42例患兒臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、肢體疼痛、突眼伴眶周淤青、下肢無力等。原發(fā)瘤為灶腹膜后來源33例，后縱隔來源8例。初診36例，復發(fā)或進展8例。初診36例患者中中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移3例，顱內(nèi)轉移33例，其中顱骨轉移18例、硬腦膜受累21例、二者兼有16例。復發(fā)患兒以中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)多見。42例患兒5年無事件生存率為21.3%。顱骨受累是患兒預后不良的獨立危險因素(P<0.01)。結論 伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的NB患兒預后較差，復發(fā)后再緩解率極低；顱骨受累是其預后不良的主要因素。

神經(jīng)母細胞瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；顱外轉移

神經(jīng)母細胞瘤(NB)是兒童常見的顱外實體瘤。在1歲以上伴有轉移的兒童惡性腫瘤中，NB的預后最差，約50%患者可出現(xiàn)骨或骨髓轉移，但轉移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)或顱內(nèi)罕見[1，2]。2007年4月～2014年7月，我院收治42例伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的高危NB患兒，現(xiàn)對其臨床特征及預后進行分析。1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇同期我院收治初診或復發(fā)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)侵犯的高危NB患兒42例，其中男22例、女20例，年齡8～132個月、中位年齡36.5個月。均符合首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院NB方案(BCH-NB-2007方案)中的診斷標準。病程10 d～17個月，中位時間1個月。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱25例，肢體疼痛25例，突眼伴眶周淤青8例，下肢無力4例。原發(fā)瘤為灶腹膜后來源33例，后縱隔來源8例，顱底1例，其中胸腹聯(lián)合1例。初診36例，復發(fā)或進展8例。初診36例患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移3例，均為腦實質轉移，其中2例伴有顱骨及腦膜的顱內(nèi)轉移；顱內(nèi)轉移22例，其中顱骨轉移18例，硬腦膜受累21例，二者兼有16例。復發(fā)或進展的8例患者中，顱內(nèi)轉移7例，脊髓轉移1例。骨髓轉移38例(初診30例、復發(fā)8例)。

1.2 病理類型及N-myc基因檢測 對35例患兒原發(fā)或轉移瘤組織行病理檢查，診斷為NB 22例、節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤(GNB)13例。其中28例行N-myc基因檢測，患者N-myc基因≥10拷貝6例，為N-myc基因擴增； N-myc基因≤2拷貝5例； N-myc基因2～9拷貝17例。

1.3 治療方法及效果

1.3.1 治療方法 42例患兒均采用BCH-NB-HR-2007方案治療，共7個療程。CAV方案(第1、2、4、6個療程)：環(huán)磷酰胺70 mg/(kg·d)，第1～2天；多柔比星25 mg/(m2·d)，第1～3天；長春新堿1.0 mg/(m2·d)，第1～3天。CVP方案(第3、5、7療程)：足葉乙甙200 mg/(m2·d)，第1～3天；順鉑50 mg/(m2·d)，第1～4天。第4個療程后手術切除原發(fā)瘤灶，第7個療程后行自體外周血造血干細胞移植/局部放射治療，繼予13-順式維A酸維持治療。總療程1.0～1.5年。

1.3.2 治療效果 隨訪至2015年6月31日，隨訪時間5～99個月、中位隨訪時間15個月。5例患者失訪。隨訪期間復發(fā)或進展21例，其中強化治療期間復發(fā)4例、維持治療期間復發(fā)13例、停藥后復發(fā)4例。復發(fā)或進展時間4～51個月，中位時間11個月。復發(fā)或進展部位：7例為原發(fā)瘤灶，3例為單純骨髓，7例為單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)，1例為骨髓合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)，1例為原發(fā)瘤灶合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)。除1例患者部分緩解(PR)，其余均放棄治療或死亡。3例病初中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的患者中，1例復發(fā)再次誘導化療，目前腫瘤控制不理想；1例行3次間碘芐胍(131I-MIBG)治療，目前外完全緩解(CR)狀態(tài)；1例規(guī)律化療后達PR，并予免疫治療維持。隨訪至截止日期CR 14例、PR 1例、進展(PD)21例、感染死亡1例。

1.4 預后影響因素分析 采用Kaplan-Meier法對42例NB患兒進行生存分析，計算5年無事件生存率(EFS)。結果顯示，42例NB患兒5年EFS為21.3%。單因素分析顯示顱骨、腦膜受累為預后的危險因素(P均<0.05)，見表1。多因素COX模型風險回歸分析顯示， 顱骨受累是患兒預后不良的獨立危險因素(r=4.902，95%CI為1.496～16.060，P<0.01)。

表1 NB患兒5年EFS的影響因素

2 討論

兒童NB具有惡性程度高、易出現(xiàn)遠處轉移等特點。但病初累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)者罕見[3]。CCG協(xié)作組調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的初發(fā)NB患者僅占0.7%，而復發(fā)患者可達到2.2%[4]。DuBois等[4，5]報道，NB的顱內(nèi)轉移率為16.0%～18.3%。無論初發(fā)還是復發(fā)NB，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱內(nèi)轉移者增多治療困難，病死率極高。本研究初發(fā)NB患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移占1.9%，復發(fā)患者占5%，初發(fā)患者中顱內(nèi)轉移占14%，與文獻報道相似。

NB起病多隱匿，早期多無明顯癥狀。本研究患者多表現(xiàn)為腫瘤一般癥狀，臨床不伴有典型顱高壓或顱神經(jīng)受損癥狀，以局部癥狀為主，主要表現(xiàn)為脊髓浸潤或壓迫所致肢體活動障礙、顱底浸潤所致突眼或眶周淤青。血清LDH、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)是診斷NB的腫瘤標記物，可判斷早期的腫瘤負荷以及監(jiān)測腫瘤緩解及復發(fā)[6]。本研究患者通常伴巨大瘤灶及全身廣泛轉移灶。多數(shù)患者伴有LDH明顯升高，NSE明顯升高也很常見。Matthay等[5]研究認為，NB中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的危險因素包括診斷時年齡在2～3歲、存在N-myc基因擴增、初診時行腰穿檢查、未行自體干細胞移植。

NB初診時影像學改變以顱骨骨破壞最多，其次為腦膜浸潤，顱內(nèi)占位性病變并不多見。復發(fā)患者中顱內(nèi)占位性病變較為常見。病初NB患者影像學大部分未提示臨近腦實質的浸潤病灶，說明腦實質病變是血源轉移[7]。有學者提出，高強度化療可抑制其他部位腫瘤，但因不能透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的效果欠佳[8]。本組患兒累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者復發(fā)率高，進一步證實了此觀點。因此，應該加強頭顱及脊柱MR檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)及處理中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉移。

NB根據(jù)其分化程度可分為三種病理亞型：NB、GNB和GN，但各病理亞型患者預后比較無統(tǒng)計學差異；故化療后的病理結果對于NB分層治療不具有指導意義。NB的遺傳學研究表明，伴N-myc基因擴增的NB侵襲性強，進展迅速，是預后不良的主要因素[9，10]。

卡鉑、伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)的NB，可使患者獲得大于29個月的CR；三藥聯(lián)合顯示出很好的抗腫瘤活性，同時骨髓抑制輕，并可以通過血腦屏障。因此，這一方案可作為挽救或鞏固治療方案[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)，131I-MIBG單獨治療難治復發(fā)NB患兒的總有效率為30%～40%，且非血液學毒性較低，有望成為新診斷的高危NB患兒的有效治療手段[12]。Paulino等[13]研究認為，對于中樞轉移患兒，顱腦放療能夠有效緩解癥狀，但并不能改變預后。本研究發(fā)現(xiàn)，顱骨轉移是NB患兒預后不良的獨立危險因素，易合并后期中樞轉移，應盡早進行局部放療等干預治療。Croog等[14]研究認為，低劑量的顱內(nèi)放療聯(lián)合經(jīng)O-mmaya囊注射放射免疫治療，可使病情持續(xù)緩解。

COG協(xié)助組研究表明，抗GD2抗體聯(lián)合GM-CSF、IL-2進行維持治療的NB患者2年EFS為66%±5%、總生存率為86%±4%，均優(yōu)于維甲酸的標準治療[15]。本研究患者中僅2例在強化療期間復發(fā)，其余患者多在維持階段復發(fā)。復發(fā)部位以中樞神經(jīng)系統(tǒng)多見，其次是原發(fā)瘤灶。對于原發(fā)瘤灶的復發(fā)，應考慮二次切除，并盡早開展局部殘留灶的放療，以改善患者預后[16]。

總之，有顱內(nèi)侵犯或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的NB患兒預后較差，目前尚無統(tǒng)一的預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的治療方案，放療聯(lián)合131I-MIBG、免疫治療等有望使疾病達到持續(xù)緩解，但復發(fā)后再緩解率極低。顱骨受累是MS患兒預后不良的主要因素。

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北京市科委首都臨床特色應用研究專項經(jīng)費資助(Z151100004015159)；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項經(jīng)費資助(ZY201404)。

馬曉莉(E-mail: mxl1123@vip.sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.013

R739.4

B

1002-266X(2016)20-0038-03

2015-12-15)