45，X Turner綜合征合并中樞性性早熟1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張　瑩　陳瑞敏　楊曉紅　林祥泉

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45，X Turner綜合征合并中樞性性早熟1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張瑩陳瑞敏楊曉紅林祥泉

摘要目的總結(jié)Turner綜合征(TS)合并中樞性性早熟的診斷和治療經(jīng)驗(yàn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。方法報(bào)道1例45，X TS合并中樞性性早熟診斷、治療和隨訪病例，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果患兒，女，7.5歲，因“乳房增大半年”就診。身高117.9 cm(P(7.2))，體重32.5 kg，肥胖外觀，無高腭弓、頸蹼、盾形胸和肘外翻，乳房Tanner分期Ⅱ期，心肺查體未見異常，外陰陰毛Tanner分期Ⅰ期。輔助檢查:促性腺激素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)峰值:黃體生成素(LH) 11.9 U·L(－1)，卵泡刺激素(FSH) 34.2 U·L(－1)，雌二醇(E2) 39.3 ng·L(－1)。盆腔超聲示卵巢增大。骨齡9.7歲。應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療2.7年后，身高131.4 cm，骨齡12歲，聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)繼續(xù)治療2.3年，身高148.4 cm，骨齡13歲。停藥1年半后身高154.2 cm，接近遺傳靶身高，檢測(cè)LH 11.9 U·L(－1)，F(xiàn)SH 50.5 U·L(－1)，E2 38.9 ng·L(－1)，染色體: 45，X。系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索國外僅有6例TS合并中樞性性早熟的病例報(bào)告，其中5例染色體為嵌合體，1例為1條X染色體的片段缺失。結(jié)論單體型TS可出現(xiàn)中樞性性早熟，GnRHa聯(lián)合rhGH治療能夠改善患兒成年終身高。

關(guān)鍵詞Turner綜合征;中樞性性早熟;單體型

作者單位福建省福州兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福州，350005

1　病例資料

患兒，女，年齡7.5歲，因“乳房增大半年”就診于福建省福州市兒童醫(yī)院。出生史無特殊描述。父、母親身高分別為165 cm和158 cm，患兒遺傳靶身高155 cm。父母否認(rèn)性早熟病史。

查體:身高117.9 cm(P7.2)，體重32.5 kg，肥胖外觀，無特殊面容，頸稍短，無高腭弓、頸蹼、肘外翻和盾形胸，乳房Tanner分期Ⅱ期(B2)，心肺查體未見異常。外陰陰毛Tanner分期Ⅰ期(PH1)。促性腺激素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)峰值［黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)］、雌二醇(E2)和超聲結(jié)果見表1，垂體泌乳素17.5(正常值0.6～29) ng·L－1、人絨毛膜促性腺激素＜1.0(正常值0～2.7) U·L－1、促甲狀腺激素4.35(正常值0.4～5.0)μU· mL－1、游離甲狀腺素15.6(正常值8.3～29.6) ng·L－1。骨齡9.7歲，Bayley-Pinneau法預(yù)測(cè)成年身高139.7 cm，垂體MR未見異常。診斷:①中樞性性早熟;②肥胖癥。予促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa，曲普瑞林，法國博福-益普生公司)治療2.7年后，予曲普瑞林和重組人生長(zhǎng)激素(rhGH，賽增，長(zhǎng)春金賽藥業(yè))繼續(xù)治療2.3年?；純褐匾R床信息時(shí)間表見表1。生長(zhǎng)曲線［1］見圖1，不同時(shí)期骨齡見圖2。

表1　本文病例重要臨床信息時(shí)間表

圖1　患兒生長(zhǎng)曲線

2　文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“Turner syndrome”AND“precocious puberty”檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，共檢索到6例TS合并中樞性性早熟病例，相關(guān)文獻(xiàn)5篇［2～6］。結(jié)合本文1例匯總?cè)缦?其中5例為嵌合體，1例為1條X染色體的片段缺失，本例為單體型TS。7例初診時(shí)身高位于同年齡同性別同種族的P4～P95，乳房分期TannerⅡ～Ⅳ期，陰毛分期TannerⅠ～Ⅲ期，2例出現(xiàn)月經(jīng)，其中1例月經(jīng)初潮為GnRHa治療停藥后11個(gè)月出現(xiàn)，骨齡提前時(shí)間從1歲8個(gè)月至3歲3個(gè)月。所有患兒接受GnRHa治療，其中包括本例在內(nèi)的3例加用rhGH治療。具體情況詳見表2。

圖2　患兒治療不同時(shí)期骨齡注　A: 2008年11月，實(shí)足年齡7.5歲，骨齡9.7歲; B: 2012年6月，實(shí)足年齡10歲，骨齡12歲; C: 2013年12月，實(shí)足年齡12歲，骨齡13歲; D: 2015年7月，實(shí)足年齡14.1歲，骨齡14歲

停藥1年6個(gè)月查染色體: 45，X，補(bǔ)充診斷: Turner綜合征(TS)。應(yīng)用性激素替代治療，戊酸雌二醇初始劑量0.33 mg·d－1，未來性發(fā)育狀況正在進(jìn)一步隨訪中。

表2　已報(bào)道的7例Turner綜合征合并中樞性性早熟患兒情況

3　討論

TS在活產(chǎn)女嬰發(fā)病率為0.25%～0.30%，1938年由Turner首次報(bào)道，是常見女性染色體畸變疾病，也是人類唯一能生存的單體綜合征。TS核型分布包括染色體數(shù)目異常、結(jié)構(gòu)異?；蚯逗象w，往往伴有特征性的體格異常，主要臨床表現(xiàn)有身材矮小、頸蹼和肘外翻等，進(jìn)入青春期后性腺發(fā)育不良則成為突出的臨床表現(xiàn)，如乳房未發(fā)育、無月經(jīng)初潮等。然而，在一些不典型病例中，患兒可出現(xiàn)自發(fā)性青春期啟動(dòng)，出現(xiàn)月經(jīng)初潮，極少數(shù)病例甚至以性早熟為首發(fā)表現(xiàn)。

TS出現(xiàn)中樞性性早熟的機(jī)制不明，可能是下丘腦反饋系統(tǒng)的失常，在卵巢功能尚有殘存的情況下，出現(xiàn)代償性性腺激素及FSH的增高［4］。本文患兒在7歲出現(xiàn)乳房增大，性腺激素增高，卵巢增大，骨齡提前，但14歲時(shí)LH及FSH達(dá)到絕經(jīng)期水平，出現(xiàn)卵巢功能衰竭表現(xiàn)，由于卵巢儲(chǔ)備功能有限，代償為一過性。一項(xiàng)意大利的回顧性研究［7］發(fā)現(xiàn)，12歲以上的522例TS患者中33.5%可出現(xiàn)自發(fā)性青春期啟動(dòng)，16.1%可出現(xiàn)自發(fā)性月經(jīng)，但最終仍有90%以上出現(xiàn)卵巢功能早衰［8］。

TS卵巢功能不全一般認(rèn)為與胚胎18周后減數(shù)分裂早期卵母細(xì)胞的快速衰竭相關(guān)［9］，其基因型與表型的關(guān)系目前尚不清楚，一般認(rèn)為單體型TS臨床癥狀相對(duì)典型。Pasquino等［7］研究表明，非單體型TS出現(xiàn)自發(fā)性月經(jīng)的比例為23.6%，而單體型TS的比例僅為9.2%。X染色體的長(zhǎng)臂(q)和短臂(p)均存在與卵巢功能相關(guān)的基因，Xq13－q26缺失可能導(dǎo)致卵巢功能受損［10］。Xp功能更加復(fù)雜，Xp末端包括SHOX基因，在假常染色體1區(qū)的末端著絲粒位置，Xp末端缺失的患者可能導(dǎo)致矮小和特殊體征，但性腺功能常能保留［11］。Xp較遠(yuǎn)端缺失(p21.1－p22.1或者p22.2)常能出現(xiàn)月經(jīng)，但許多患者仍不孕或繼發(fā)性閉經(jīng)［12］。Di Pasquale［13］認(rèn)為Xp的近端區(qū)域(近著絲點(diǎn))與卵巢功能關(guān)系最為密切，如骨形成蛋白15基因(BMP15)，其位于Xp11.2，是一個(gè)與卵巢功能相關(guān)的重要基因。泛素特異性蛋白-(USP9X) X連鎖基因，定位于Xp近段區(qū)域(Xp11.4)是TS相關(guān)性腺障礙的候選基因［14］。韓國Bake等［4］報(bào)道1例TS合并中樞性性早熟患兒，其染色體為46，X，del(X) (p11.2)，表明Xp近端缺失也可出現(xiàn)性早熟，本文患兒為單體型TS，同樣出現(xiàn)性早熟，提示基因型與表型并非完全一致。此外，單體型TS出現(xiàn)自發(fā)性青春發(fā)育的原因還可能與常規(guī)染色體檢測(cè)方法中低比例嵌合的遺漏、性腺核型與外周血核型不一致［15］以及卵巢相關(guān)基因拷貝數(shù)變異［16］等相關(guān)。相對(duì)于嵌合體，單體型TS患兒FSH水平較高，常在嬰兒期即可達(dá)到絕經(jīng)期水平［17］，在單體型TS出現(xiàn)月經(jīng)的患兒中，月經(jīng)期LH/FSH水平仍可低至0.19［16］。本文患兒LHRH試驗(yàn)中FSH高達(dá)34.2 U·L－1，LH/FSH的比值0.35，考慮與FSH代償性增高較明顯有關(guān)。

TS患兒出現(xiàn)矮小的原因復(fù)雜，包括X染色體的缺失及生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸的受損［18，19］，此外，缺乏青春期突增也是原因之一。而包括本例在內(nèi)的7例TS合并中樞性性早熟病例中，患兒初診時(shí)身高均未達(dá)到矮小，身高位于同年齡同性別同種族的P4～P95。其原因可能是雌激素增加可實(shí)現(xiàn)身高的部分追趕［20］，當(dāng)TS合并性早熟或遺傳身高較高時(shí)，可以不表現(xiàn)為矮小，從而易出現(xiàn)漏診。但由于骨齡提前，7例患兒預(yù)測(cè)成年終身高均為矮小。

目前對(duì)于TS合并中樞性性早熟的治療仍是應(yīng)用GnRHa，同時(shí)也可聯(lián)合使用rhGH。在已報(bào)道的6例TS合并中樞性性早熟病例中均應(yīng)用GnRHa治療，其中2例聯(lián)合rhGH，效果良好。應(yīng)用GnRHa治療是否存在加速卵巢功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)尚不確定，但考慮到患兒終身高的受損及極低的自發(fā)生育率，一般認(rèn)為GnRHa的治療是合理的。本文病例初診時(shí)身高處于正常范圍，rhGH并未在初期使用，然而，單用GnRHa治療后骨齡進(jìn)展雖然得到控制，但未明顯增加骨齡別身高的百分位數(shù)，預(yù)測(cè)身高改善不佳，而骨齡已達(dá)到12歲，因此聯(lián)合應(yīng)用rhGH治療，骨齡別身高的百分位數(shù)明顯增加，末次隨訪時(shí)身高為154.2 cm，接近155 cm的遺傳靶身高。

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(本文編輯:張崇凡)

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A case of central precocious puberty in 45，X Turner syndrome and literature review

ZHANG Ying，CHEN Rui-min，YANG Xiao-hong，LIN Xiang-quan(Department of Endocrinology，F(xiàn)uzhou Children's Hospital of Fujian Province，The Teaching Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350005，China)
Corresponding Author: CHEN Rui-min，E-mail: chenrm321@ sina.com.cn

AbstractObjective To improve the recognition and treatment level of central precocious puberty in Turner syndrome (TS).Methods A case of central precocious puberty in 45，X TS was reported，and the related literatures were reviewed.Results①A 7.5-year-old girl was referred with complaints of breast budding.Her height was 117.9 cm and weight was 32.5 kg，a physical examination revealed a Tanner stageⅡfor breast development and Tanner stageⅠfor pubic hair development，She showed no signs of Turner syndrome，such as webbed neck，cubitus valgus，high arched palate，and shield chest deformity.Lab examination: gonadotropin-releasing hormone stimulation test peak: luteinizing hormone was 11.9 U·L(－1)，follicule stimulating hormone was 34.2 U·L(－1)，estradiol was 39.3 ng·L(－1)，pelvis ultrasound showed enlarged ovaries，her bone age was 9.7 years.The patient was treated with gonadotropin releasing hormone analog for 2.7 years，her height was 131.4 cm and bone age was 12 years.Further，she has been given gonadotropin releasing hormone analog and recombinant human growth hormone for 2.3 years，her height was 148.4 cm and bone age was 13 years.After discontinuing drugs for 1.5 years，her height was 154.2 cm closed to genetic height.Lab examination showed luteinizing hormone was 11.9 U·L(－1)，follicule stimulating hormone was 50.5 U·L(－1)，estradiol was 38.9 ng·L(－1)，Chromosome analysis showed a karyotype of 45，X.②A total of six patients associated with central precocious puberty in TS has been reported so far.Five of them were mosaic TS and other one was 46，X，del(X) (p11.2).Conclusion Central precocious puberty can occur in X-monosomy TS，the treatment of gonadotropin releasing hormone analog combined with recombinant human growth hormone can improve patient's final height.

Key wordsTurner syndrome; Central precocious puberty; X-monosomy

(收稿日期:2015-09-30修回日期: 2016-01-1)

通訊作者陳瑞敏，E-mail: chenrm321@ sina.com.cn

基金項(xiàng)目福州市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)培育項(xiàng)目: 2015-S-wt6

DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2016.01.010