肺癌患者圍術(shù)期血清VEGF—A和VEGFR—2變化臨床意義

吳偉銘　何偉偉　高宗禮　趙天成　楊異

[摘 要] 目的：檢測肺癌患者手術(shù)前后血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR -2）的水平變化。方法：選取2014年1—6月我科收治行肺癌根治術(shù)患者32例，ELISA法檢測術(shù)前1d，術(shù)后1d、7d血清VEGF-A和VEGFR2水平，分析其變化特點。結(jié)果：術(shù)后1d、7d血清VEGF-A均明顯升高，第7d顯著高于術(shù)后第1d及手術(shù)前水平，術(shù)后1d、7d血清VEGFR-2均升高，但術(shù)后7d與1d比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)前血清VEGF-A和VEGFR-2水平呈顯著正相關(guān)（r=0.418，P=0.019），術(shù)后血清VEGF-A和VEGFR-2之間呈正相關(guān)（r=0.205，P=0.047）。結(jié)論：手術(shù)去除原發(fā)腫瘤灶后，VEGF合成分泌增加，其可能機(jī)制包括缺氧、組織損傷修復(fù)及對抗血管生成平衡被打破，這可能也是肺癌患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移的原因。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；血管內(nèi)皮生長因子-A；血管內(nèi)皮生長因子受體-2

中圖分類號：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）02-057-03

DOI：10.11876/mimt201602021

肺癌發(fā)病率高，根治術(shù)后復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，患者預(yù)后差，術(shù)后5年生存率低[1]。早在20世紀(jì)70年代，學(xué)者即提出腫瘤彌漫性血管生成假設(shè)，認(rèn)為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，抗腫瘤血管生成成為一種治療腫瘤的靶向策略。近年來，腫瘤血管生成機(jī)制研究不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了多種血管生成激活因子和血管生成抑制因子，其中，VEGF 是目前發(fā)現(xiàn)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生最強(qiáng)的因子，本研究通過對肺癌患者手術(shù)前后外周靜脈血VEGF-A及VEGFR-2測定，探討其圍術(shù)期變化臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1—6月我科收治，經(jīng)術(shù)后病理證實為肺癌的32例患者。其中男性26例、女性8例；年齡45～84歲。腺癌23例，鱗癌9例。TNM分期I期18例，II期9例，III期5例。所有患者均行肺癌根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃。

1.2 主要試劑及檢測方法

VEGF-A水平檢測ELISA試劑盒購自美國Phoenix公司；VEGFR-2水平檢測ELISA試劑盒購自美國R&D公司。

患者均于手術(shù)前1d、術(shù)后1d、7d抽取外周靜脈血5mL，分離血清，低溫凍存?zhèn)溆茫珽LISA檢測步驟按試劑盒說明書進(jìn)行，用酶標(biāo)儀測定VEGF-A及VEGFR-2濃度。

1.3 研究方法及統(tǒng)計分析

比較手術(shù)前后VEGF-A及VEGFR-2水平變化，進(jìn)行相關(guān)性分析。采用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，行t檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前后VEGF-A與VEGFR-2變化

術(shù)后1d、7d血清VEGF-A均明顯升高，第7d顯著高于術(shù)后第1d及手術(shù)前水平，術(shù)后1d、7d血清VEGFR-2均升高，但術(shù)后7d與1d比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

2.2 手術(shù)前后血清VEGF-A和VEGFR-2相關(guān)性

術(shù)前血清VEGF-A和VEGFR-2水平呈顯著正相關(guān)（r=0.418，P=0.019，圖1a），術(shù)后血清VEGF-A和VEGFR-2之間呈正相關(guān)（r=0.205，P=0.047，圖1b）。

3 討論

我國肺癌發(fā)病率和死亡率高，侵襲和轉(zhuǎn)移是肺癌患者死亡主要原因。早期無血管期腫瘤只能依靠細(xì)胞彌散方式獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，但當(dāng)腫瘤生長到一定體積時，這種生長方式已經(jīng)不能維持腫瘤繼續(xù)生長，只能通過新生血管形成來實現(xiàn)。因而腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移重要原因。研究發(fā)現(xiàn)VEGF及VEGR2信號通路在多種類型惡性腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)，包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌[2]。在低氧、低血壓狀態(tài)下，VEGF和VEGFR出現(xiàn)高表達(dá)[3]，在這種高表達(dá)狀態(tài)下新生血管形成也隨之開始。腫瘤血管形成受血管內(nèi)皮生長因子、成纖維生長因子以及血管生成素等多種因子調(diào)控，其中VEGF發(fā)揮著重要作用。

VEGF是腫瘤新生血管形成中最有效和特異因子，其包含了一系列因子[4]，VEGF-A是最強(qiáng)、最特異內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂劑。它不但是內(nèi)皮細(xì)胞存活因素之一，而且是將循環(huán)內(nèi)皮，細(xì)胞運達(dá)新生血管的關(guān)鍵因素[5]。通過增加內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂及遷移，重塑細(xì)胞外基質(zhì)及增加血管通透性，從而調(diào)節(jié)病理性血管生成[6]。雖然VEGF在健康人群中含量各家報道有差別，但一般都<200pg/mL，而肺癌患者血清VEGF含量顯著高于良性疾病患者和健康人[7]，故我們在研究中未設(shè)定健康對照組。數(shù)據(jù)顯示50%以上肺癌患者存在VEGF高表達(dá)[8]，且VEGF高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其表達(dá)水平可作為肺癌預(yù)測預(yù)后指標(biāo) [9-10] ，VEGF-A在各種致病因素刺激下出現(xiàn)高表達(dá)，一旦阻斷這些刺激則表達(dá)下降[11]。

肺癌根治術(shù)后VEGF不降反升可能的機(jī)制包括：1）缺氧可導(dǎo)致VEGFR表達(dá)上調(diào)，使VEGF生物學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)[12]。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)阻斷鼠肺灌注制造鼠缺氧環(huán)境，其肺組織內(nèi)VEGFmRNA及VEGF受體水平均升高[13]。根治術(shù)術(shù)中阻斷血管血供，手術(shù)應(yīng)激使外周組織缺氧而導(dǎo)致VEGF-A與VEGFR-2水平升高。2）手術(shù)引起組織損傷，創(chuàng)傷修復(fù)啟動了血管生成“開關(guān)”，使術(shù)后VEGF-A與VEGFR-2水平升高。3）血管平衡被打破：Verhoef等[14]認(rèn)為手術(shù)去除原發(fā)腫瘤灶后，對抗血管生成平衡被打破，術(shù)前存在的遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶因此開始生長， 合成分泌更多的VEGF。這也可以解釋雖然根治術(shù)前排除了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，清掃了淋巴結(jié)，但不少患者術(shù)后出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移。

研究結(jié)果顯示，VEGF和VEGFR共同形成一個信號反饋通路，刺激了肺癌血管形成，如果打斷了這一通路，則腫瘤血管形成低水平狀態(tài)[15-16]。本研究對患者術(shù)前術(shù)后血清VEGF-A和VEGFR-2水平進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)二者術(shù)前明顯正相關(guān)，術(shù)后弱相關(guān)，本研究只檢測至術(shù)后7d，尚需更長時間數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步研究兩者之間相互作用機(jī)制，尋找有效干預(yù)途徑。

參 考 文 獻(xiàn)

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