乳酸菌緩解腸道氧化應(yīng)激研究進(jìn)展

李　維　孫開濟(jì)　孫玉麗　季　昀　周智旋　戴兆來　武振龍*　伍國耀,2

(1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，北京100193；2.德克薩斯州農(nóng)工大學(xué)動物科學(xué)院，卡城77843)

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乳酸菌緩解腸道氧化應(yīng)激研究進(jìn)展

李維1孫開濟(jì)1孫玉麗1季昀1周智旋1戴兆來1武振龍1*伍國耀1,2

(1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，北京100193；2.德克薩斯州農(nóng)工大學(xué)動物科學(xué)院，卡城77843)

摘要：哺乳動物體內(nèi)自由基產(chǎn)生增多或機(jī)體清除自由基能力下降會造成自由基在體內(nèi)大量蓄積。過量的自由基破壞腸道組織中DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等生物大分子，造成腸道氧化應(yīng)激損傷，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用和動物的生長發(fā)育。因此，通過營養(yǎng)調(diào)控措施減少氧化應(yīng)激引起的腸道損傷，對于維持動物腸道及整體健康具有重要的意義。乳酸菌作為機(jī)體先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能維護(hù)腸黏膜屏障功能及腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，并增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)動物的生長，保持腸道及整體健康。本文從小腸黏膜屏障功能的角度，綜述了乳酸菌對腸道氧化應(yīng)激的緩解作用及其通過抗氧化功能發(fā)揮益生作用的可能機(jī)制，為乳酸菌抗氧化作用的深入認(rèn)識和科學(xué)應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：乳酸菌；氧化應(yīng)激；腸道屏障；抗氧化機(jī)制

乳酸菌(lactic acid bacteria，LAB)是一類以碳水化合物為底物，經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌的總稱。乳酸菌廣泛分布在人及動物的腸道、食品及環(huán)境中，并具有特有的生物學(xué)功效，因而受到人們的廣泛關(guān)注。研究表明，乳酸菌能夠抑制胃腸道內(nèi)致病菌的生長繁殖及其代謝產(chǎn)物的生成，維持腸道內(nèi)的微生態(tài)平衡，降低內(nèi)毒素和血清中膽固醇的含量，提高食物中營養(yǎng)成分的消化率，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，預(yù)防及減少腹瀉等腸道疾病的發(fā)生，減少腸道的氧化應(yīng)激(oxidative stress)損傷等。

1氧化應(yīng)激

1.1腸道內(nèi)誘發(fā)氧化應(yīng)激的因素

腸道是營養(yǎng)物質(zhì)吸收的主要場所，也是體內(nèi)重要的免疫和內(nèi)分泌器官。腸道內(nèi)環(huán)境的改變是影響腸道氧化應(yīng)激的重要因素。已有數(shù)據(jù)表明，營養(yǎng)物質(zhì)組成的改變(如高蛋白質(zhì)飼糧)、抗原、致病菌、霉菌毒素污染、重金屬污染等均能引起腸道氧化應(yīng)激?；钚匝?reactive oxygen species，ROS)對腸道的損傷受體內(nèi)自由基含量及機(jī)體抗氧化能力等的影響。在正常情況下，機(jī)體產(chǎn)生的ROS迅速被機(jī)體抗氧化系統(tǒng)清除(圖1)，從而維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，不會對機(jī)體造成氧化損傷。如果機(jī)體內(nèi)ROS生成過多或清除能力下降，體內(nèi)氧化與抗氧化的動態(tài)平衡被打破，ROS不能及時(shí)清除而在體內(nèi)大量蓄積，導(dǎo)致腸道的氧化應(yīng)激損傷。大量研究表明，細(xì)胞線粒體的呼吸代謝產(chǎn)物，脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等大分子降解副產(chǎn)物，巨噬細(xì)胞吞噬病毒時(shí)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物以及細(xì)胞色素P450系統(tǒng)等是腸道中ROS產(chǎn)生的主要來源[7-9]。這些研究表明，腸道內(nèi)誘發(fā)氧化應(yīng)激的因素很多，且會隨著腸內(nèi)容物的變化而改變。

NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 triphosphopyridine nucleotide；NADP+：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate；Cyt C：細(xì)胞色素C cytochrome C；SOD：超氧化物歧化酶 superoxide dismutase；GSH：谷胱甘肽 glutathione；GSH-T：總谷胱甘肽 total glutathione；GSH-R：R-谷氨酰半胱氨酸 R-glutamyl cysteingl；GS-SG：氧化型谷胱甘肽 glutathione (oxidized)；GSNO：S-亞硝基谷胱甘肽 S-nitrosoglutathione；HbO2：氧合血紅蛋白 oxyhemoglobin。

圖1哺乳動物細(xì)胞內(nèi)部分自由基清除示意圖

Fig.1The diagram of partial free radical

scavenging in mammalian cells

1.2氧化應(yīng)激與腸道損傷

1.2.1腸道黏膜機(jī)械屏障損傷

腸道黏膜是機(jī)體與外環(huán)境接觸的最大界面，容易受到病原微生物、促炎因子及抗原的攻擊，腸道黏膜機(jī)械屏障能夠阻止外源物質(zhì)對小腸的損傷，降低腸道黏膜的通透性，從而保障腸道健康[10-11]。腸道黏膜的機(jī)械屏障主要由緊密連接蛋白及上皮細(xì)胞構(gòu)成的單細(xì)胞層與黏液層組成。小腸內(nèi)存在4種細(xì)胞，即吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞及潘氏細(xì)胞。吸收細(xì)胞占腸上皮細(xì)胞的90%，其主要功能是吸收營養(yǎng)物質(zhì)。杯狀細(xì)胞能分泌黏蛋白和小肽，對于腸道黏膜屏障的維持和修復(fù)具有重要作用。腸內(nèi)分泌細(xì)胞屬于彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，能協(xié)調(diào)腸道中營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、消化和吸收。潘氏細(xì)胞能夠生成溶菌酶，可分解和消化腸內(nèi)細(xì)菌、內(nèi)毒素和抗原，保護(hù)腸道。腸上皮細(xì)胞間的連接有4種，即緊密連接、縫隙連接、黏附連接及橋粒連接。緊密連接將相鄰的2個(gè)上皮細(xì)胞間的空隙封閉起來，防止腸腔內(nèi)的物質(zhì)通過細(xì)胞旁路進(jìn)入內(nèi)環(huán)境。腸道黏液層在腸道上皮表面形成一層保護(hù)膜，起著潤滑和營養(yǎng)腸道上皮的作用；同時(shí)，它也能阻擋腸腔內(nèi)消化酶、細(xì)菌、內(nèi)毒素等對腸道上皮的直接侵襲和損傷。Carrasco[12]研究表明，腸上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白的下降可導(dǎo)致腸道黏膜屏障通透性增大。Davies[13]從十二指腸潰瘍病人腸黏膜中檢測到ROS。Shaikh等[14]研究發(fā)現(xiàn)，自由基清除劑可促進(jìn)腸道損傷的愈合。Barbadoro等[15]研究表明，人的小腸黏膜損傷和腸道炎癥反應(yīng)過程中均伴有ROS的增多，提示氧化應(yīng)激可能參與了腸道的損傷及炎癥反應(yīng)。庾慶華[16]研究發(fā)現(xiàn)，氧化劑可以引起腸道黏膜屏障功能損傷，影響小腸的吸收功能。這些研究表明，過量的ROS會破壞腸上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白的表達(dá)及腸道黏膜的屏障功能，甚至?xí)绊懙叫∧c的吸收功能及機(jī)體的整體代謝。

1.2.2腸道免疫屏障損傷

腸道的免疫系統(tǒng)能夠防止各種病原微生物的侵襲，維持腸上皮細(xì)胞的免疫功能。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，自由基參與腸道的免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致腸道損傷。固有膜淋巴細(xì)胞是腸道內(nèi)發(fā)生免疫應(yīng)答和效應(yīng)的主要場所，它能夠促進(jìn)分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，S-IgA)的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮其免疫功能[17]。李超等[18]研究發(fā)現(xiàn)，S-IgA能夠減緩腸道炎癥反應(yīng)，抑制γ-干擾素的產(chǎn)生，維護(hù)腸黏膜屏障功能。也有研究表明，腸道氧化應(yīng)激狀態(tài)下腸道內(nèi)的免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)和免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)含量下降，T細(xì)胞數(shù)減少，細(xì)胞免疫出現(xiàn)異常[17]。可見，過量的ROS會促進(jìn)腸道的炎癥反應(yīng)，破壞腸道的免疫屏障。

1.2.3腸道生物屏障損傷

腸道內(nèi)寄居著1013～1014個(gè)共生微生物，它們能分泌細(xì)菌毒素并能促進(jìn)腸蠕動，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。正常情況下腸道處于微生態(tài)平衡狀態(tài)，腸道內(nèi)的乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌黏附于腸上皮細(xì)胞，抑制致病菌的黏附、定植和入侵。腸道內(nèi)ROS升高時(shí)，微生態(tài)平衡受到破壞，大腸桿菌、糞鏈球菌、葡萄球菌及綠膿桿菌等致病菌通過腸上皮細(xì)胞間的縫隙進(jìn)入內(nèi)環(huán)境，引起炎癥反應(yīng)。同時(shí)炎癥因子激活巨噬細(xì)胞在吞噬反應(yīng)過程中產(chǎn)生ROS，抑制乳酸菌在腸上皮細(xì)胞上的定植與生物學(xué)功能的發(fā)揮，這就進(jìn)一步加劇腸道生物屏障的損傷[18]。Hayashi等[19]發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶能夠引起腸道菌群紊亂，改變腸道的通透性，破壞黏膜屏障功能。通過這些報(bào)道可以推測，ROS不僅影響微生物與腸上皮細(xì)胞的黏附定植，還可能影響腸道內(nèi)微生物與宿主間營養(yǎng)物質(zhì)的消化代謝，最終損壞腸道的生物屏障。

2乳酸菌對腸道健康的生物學(xué)功能

2.1對腸道黏膜屏障功能的影響

乳酸菌能通過調(diào)控動物腸道微生物區(qū)系平衡，促進(jìn)腸道健康。正常情況下腸道中乳酸菌與其他菌群互相制約，互相依存，維持了腸道微生物區(qū)系的穩(wěn)態(tài)。氧化應(yīng)激時(shí)，這種穩(wěn)態(tài)被打破，致病菌大量繁殖，腸道通透性增大，營養(yǎng)物質(zhì)吸收受到影響。Yoda等[20]研究表明，乳酸菌能夠抑制有害菌對腸道上皮細(xì)胞的侵害，改善腸道中揮發(fā)性脂肪酸的比例。王淑梅[21]發(fā)現(xiàn)，乳酸菌能夠降低人結(jié)腸癌上皮細(xì)胞HT29的氧化損傷。Smits等[22]研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌能夠抑制由4-硝基哇琳-1-氧化物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Nuobariene等[23]發(fā)現(xiàn)乳酸菌能夠促進(jìn)腸道蠕動，維持腸屏障功能。這說明乳酸菌有一定的抑菌活性，且能一定程度的抑制ROS對腸上皮細(xì)胞的侵害，抑制細(xì)胞凋亡，維持腸黏膜屏障功能。

2.2對腸道免疫功能的影響

腸道菌群可以影響腸黏膜免疫系統(tǒng)向著更加穩(wěn)定的方向發(fā)展。有研究表明，無菌動物腸道內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、淋巴組織發(fā)育不全，提示腸道菌群能夠促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟。此外，乳酸菌可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子，降低

炎癥的發(fā)生，保護(hù)腸道免受損傷。徐義剛等[24]在初生仔豬上的研究表明，乳酸菌能增多腸道內(nèi)T細(xì)胞數(shù)，提高腸黏膜的免疫。陳德龍等[25]報(bào)道，乳酸菌能促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏液，維持細(xì)胞間緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，抑制病原菌對腸上皮細(xì)胞的破壞，保護(hù)動物腸道健康。所以，腸道內(nèi)的乳酸菌對宿主腸道的免疫系統(tǒng)的發(fā)育有著極其重要的作用和意義，能夠刺激免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的特異性和非特異性免疫反應(yīng)，起到抗病作用，但其對免疫系統(tǒng)的刺激機(jī)制還在進(jìn)一步研究中。

2.3對腸道菌群的影響

動物腸道中的菌群(有益菌和致病菌)可以相互協(xié)調(diào)、制約，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)有益菌數(shù)量占優(yōu)勢時(shí)，有利于動物機(jī)體健康，反之，則容易引起疾病的發(fā)生。乳酸菌是目前研究最為廣泛的益生菌之一，一方面，它能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸降低腸道的pH，抑制致病菌的繁殖;另一方面，乳酸菌的代謝產(chǎn)物，能夠殺滅或抑制多種革蘭氏陽性菌的增殖,促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用，從而實(shí)現(xiàn)其抗氧化和維持腸道微生態(tài)平衡的功能。乳酸菌是動物消化道中的優(yōu)勢菌群，能夠阻止致病菌入侵，同時(shí)，它也能減少糞便中3-甲基吲哚(糞臭素)、吲哚、氨和甲酚的產(chǎn)生，減輕環(huán)境污染[3]。乳酸菌對腸道的保護(hù)作用與其能在腸上皮細(xì)胞定植與黏附密切相關(guān)[26]。陳麗園等[27]研究發(fā)現(xiàn)，唾液乳桿菌(L.salivanus)能夠有效地降低雛雞腸道中沙門氏菌在腸上皮細(xì)胞上的定植，從而減少腸道損傷。肖榮等[28]報(bào)道，嗜酸性乳桿菌(L.acidophilus)DHA能夠黏附定植于豬回腸、結(jié)腸和盲腸上皮細(xì)胞，并且其黏附率高于保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌。包維臣等[29]研究表明，植物乳桿菌能夠抑制幽門螺桿菌對結(jié)腸細(xì)胞系Caco-2的黏附，防止氧化應(yīng)激損傷。王婷等[30]研究發(fā)現(xiàn)，保加利亞乳桿菌能夠顯著抑致病菌大腸桿菌在雞胚腸道黏膜上皮細(xì)胞的黏附，從而抑制了致病菌對黏膜上皮的破壞?？梢?，乳酸菌在改善胃腸道功能和維持腸道菌群的動態(tài)平衡中起著非常重要的作用。盡管已有大量文獻(xiàn)表明抑制病原菌在腸上皮細(xì)胞上定植對維持腸道健康至關(guān)重要，但乳酸菌抑制致病菌定植的分子機(jī)理目前尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

3乳酸菌抗氧化損傷的機(jī)制

3.1ROS和自由基清除系統(tǒng)

ROS和自由基清除系統(tǒng)可阻止或消除自由基對細(xì)胞及機(jī)體的損害。Murtaza等[31]研究表明，乳酸菌發(fā)酵豆奶能有效清除自由基。Xin等[32]研究表明，乳酸菌能夠降低肥胖小鼠非酒精性脂肪肝的發(fā)生，抑制炎癥反應(yīng)并緩解線粒體損傷。胡曉麗等[33]研究表明，乳酸菌能夠清除體內(nèi)2價(jià)金屬離子的氧化作用。陳衛(wèi)等[34]從發(fā)酵食品中分離得到了2株乳酸菌，并對其抗氧化活性進(jìn)行了檢測，結(jié)果表明，乳酸菌能夠提高機(jī)體清除氧自由基的能力，防止氧化損傷。這些研究表明，腸道內(nèi)的乳酸菌能夠參與到機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)中清除部分ROS，從而降低機(jī)體的氧化損傷。

3.2氧化還原調(diào)控系統(tǒng)

乳酸菌中的氧化還原調(diào)控系統(tǒng)主要由硫氧還蛋白(thioredoxin)系統(tǒng)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化酶/NADH過氧化酶系統(tǒng)和谷胱甘肽(glutathione)還原系統(tǒng)3部分組成。在機(jī)體腸道中，乳酸菌會被部分裂解并釋放出胞內(nèi)物質(zhì)，而大多數(shù)的乳酸菌胞內(nèi)都含有超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，這些物質(zhì)釋放到周圍環(huán)境中，進(jìn)而發(fā)揮其抗氧化作用。Ebel等[35]對從健康嬰兒的腸道中分離得到的乳酸菌ME-3進(jìn)行了抗氧化活性研究，結(jié)果顯示該乳酸菌含有還原型谷胱甘肽和錳-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)，能夠消除羥自由基，說明該乳酸菌是一種有效的細(xì)胞抗氧化劑。Itoh等[36]研究表明，乳酸乳球菌具有SOD活性，能夠減少氧自由基引起的細(xì)胞損害。劉晶等[2]研究表明，雙歧桿菌能夠通過提高SOD的活性以及還原型谷胱甘肽的含量來清除自由基，并阻斷氧自由基向羥自由基的轉(zhuǎn)變。通過這些報(bào)道可知，乳酸菌在正常的代謝過程中產(chǎn)生的這些活性物質(zhì)，相互協(xié)同的防止ROS對細(xì)胞的損傷，且相互之間有一定的保護(hù)作用，若氧化還原調(diào)控系統(tǒng)中有某一成員減少，嚴(yán)重的將會導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷，進(jìn)而產(chǎn)生各種疾病。

3.3氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)

氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)是對細(xì)胞中已造成損傷的部位進(jìn)行直接性或間接性修復(fù)，主要是通過在DNA水平調(diào)控?fù)p傷修復(fù)相關(guān)蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。郭金玲等[37]研究表明，益生菌的中間代謝產(chǎn)物或終產(chǎn)物可能具有抗氧化活性，這可能是益生菌發(fā)揮抗氧化作用的機(jī)制之一。付龍?jiān)芠38]研究表明，在飲食中添加乳酸菌能夠降低氧化應(yīng)激對DNA的損傷，從而起到預(yù)防癌癥發(fā)生的目的。張娟[39]研究表明，乳酸菌能夠借助高濃度的錳離子和高活性的SOD來處理氧自由基。田豐偉[40]研究表明，乳酸菌能夠通過還原型谷胱甘肽來降低氧自由基和過氧化氫(H2O2)的毒性?？梢?，乳酸菌有較強(qiáng)的抗氧化能力，但不同種屬的菌株抗氧化能力之間存在差異。

4小結(jié)

腸道的正常功能依賴腸道黏膜上皮機(jī)械屏障、免疫屏障和生物屏障的完整性來維持。氧化應(yīng)激會導(dǎo)致腸道的屏障功能受損，免疫能力下降，益生菌與致病菌間的動態(tài)平衡破壞等，進(jìn)而造成腸道功能紊亂及繼發(fā)性損傷。大量研究證實(shí)，乳酸菌具有不同的抗氧化活性，能夠調(diào)節(jié)腸道特異性和非特異性免疫應(yīng)答，這種作用與乳酸菌對腸道菌群的結(jié)構(gòu)、上皮細(xì)胞的通透性及緊密連接有關(guān)，能夠維持腸道健康及正常免疫功能。近年來，代謝組學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的快速發(fā)展，為從體內(nèi)試驗(yàn)的角度探索乳酸菌中抗氧化物質(zhì)在腸道內(nèi)吸收及抗氧化的機(jī)制提供了新的認(rèn)識和研究手段。

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(責(zé)任編輯菅景穎)

Research Progress in Relieve Effect ofLactobacillusin Intestinal Oxidative Stress

LI Wei1SUN Kaiji1SUN Yuli1JI Yun1ZHOU Zhixuan1DAI Zhaolai1WU Zhenlong1*WU Guoyao1,2

(1. State Key Laboratory of Animal Nutrition, China Agricultural University, Beijing 100193, China;2. Department of Animal Science, Texas A & M University, College Station 77843, USA)

Abstract:Free radicals production increase or scavenging capacity decrease can cause free radical accumulation in mammal body. Excess amount of free radicals can damage DNA, lipids, proteins and other biological macromolecules in intestinal tissue, resulting in intestinal oxidative stress, affecting the absorption and utilization of nutrients, and even animal growth and development. Therefore, to reduce the intestinal damage caused by oxidative stress through nutrition regulation to maintenance of the animal gut and overall health has important significance. Lactobacillus, the important part of body’s innate immune system, can maintain intestinal mucosal barrier function and intestinal micro ecological balance, it can also enhance immunity, promote animal growth, and maintain intestinal and overall health. From the perspective of intestinal barrier function, we reviewed the possible mechanism of Lactobacillus relieve intestinal oxidative stress and antioxidant function, in order to providing a depth understanding for Lactobacillus antioxidant function and scientific applications.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(1)：9-14]

Key words:Lactobacillus; oxidative stress; intestinal barrier; antioxidant mechanism

*Corresponding author, associate professor, E-mail: cauwzl@hotmail.com

中圖分類號：S852.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-267X(2016)01-0009-06

作者簡介：李維(1986—)，女，內(nèi)蒙古赤峰人，博士后，主要從事動物營養(yǎng)與微生物學(xué)相關(guān)研究。E-mail: weiv_li@hotmail.com*通信作者：武振龍，副研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail: cauwzl@hotmail.com

基金項(xiàng)目：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)博士后啟動基金項(xiàng)目(2014BH010)；國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2013CB127302)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31172217，31272450，31272451)

收稿日期：2015-07-13

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.01.002