生物醫(yī)用高分子材料的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢

梁慧剛 黃可

隨著科學技術的進步，生活水平的改善，人類對健康的要求也在提高，從而催生了許多新的需求，如研制人工器官、人工骨節(jié)、緩釋藥物等。這些需求的出現(xiàn)，使得生物學、醫(yī)學、化學、物理學和材料學等多學科交叉融合到一起，生物醫(yī)用材料由此應運而生。生物醫(yī)用材料消耗原材料少、節(jié)能環(huán)保、技術附加值高，是典型的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)，在近10年來保持著超過20%的年增長率。在我國逐步走向人口老齡化社會，創(chuàng)傷恢復需求增多的情況下，生物醫(yī)用材料將會迎來新一輪的高速發(fā)展。本文主要針對生物醫(yī)用材料中非常重要的一類——生物高分子材料展開闡述。

一、生物醫(yī)用高分子材料的特點

生物醫(yī)用高分子材料是一種聚合物材料，主要用于制造人體內臟、體外器官、藥物劑型及醫(yī)療器械。按照來源的不同，生物醫(yī)用高分子材料可以分為天然生物高分子材料和合成生物高分子材料2種。前者是自然界形成的高分子材料，如纖維素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠及海藻酸鈉等；后者主要通過化學合成的方法加以制備，常見的有合聚氨酯、硅橡膠、聚酯纖維、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醚醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙烯等。按照材料的性質，生物醫(yī)用高分子材料可以分為非降解材料和降解材料。前者主要包括聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴，芳香聚酯、聚硅氧烷等；后者包括聚乙烯亞胺—聚氨基酸共聚物、聚乙烯亞胺—聚乙二醇—聚（β-胺酯）共聚物、聚乙烯亞胺—聚碳酸酯共聚物等。

生物醫(yī)用高分子材料作為植入人體內的材料，必須滿足人體內復雜的環(huán)境，因此對材料的性能有著嚴格的要求。首先，材料不能有毒性，不能造成畸形；其次，生物相容性比較好，不能與人體產(chǎn)生排異反應；第三，化學穩(wěn)定性強，不容易分解；第四，具備一定的物理機械性能；第五，比較容易加工；最后，性價比適宜。其中最關鍵的性能是生物相容性。

根據(jù)國際標準化組織（International Standards Organization，ISO）的解釋，生物相容性是指非活性材料進入后，生命體組織對其產(chǎn)生反應的情況。當生物材料被植入人體后，生物材料和特定的生物組織環(huán)境相互產(chǎn)生影響和作用，這種作用會一直持續(xù)，直到達到平衡或者植入物被去除。生物相容性包括組織相容性、細胞相容性和血液相容性。

二、生物醫(yī)用高分子材料的發(fā)展歷史

人類對生物醫(yī)用高分子材料的應用經(jīng)過了漫長的階段。根據(jù)記載，公元前3 500年，古埃及人就用棉花纖維和馬鬃縫合傷口，此后到19世紀中期，人類還主要停留在使用天然高分子材料的階段；隨后到20世紀20年代，人類開始學會對天然高分子材料進行改性，使之符合生物醫(yī)學的要求；再后來人類開始嘗試人工合成高分子材料；20世紀60年代以來，生物醫(yī)用高分子材料得到了飛速發(fā)展和廣泛的普及。1949年，美國就率先發(fā)表了研究論文，在文中第1次闡述了將有機玻璃作為人的頭蓋骨、關節(jié)和股骨，將聚酰胺纖維作為手術縫合線的臨床應用情況，對醫(yī)用高分子的應用前景進行了展望。這被認為是生物醫(yī)用高分子材料的開端。

在20世紀50年代，人類發(fā)現(xiàn)有機硅聚合物功能多樣，具有良好的生物相容性（無致敏性和無刺激性），之后有機硅聚合物被大量用于器官替代和整容領域。隨著科技的發(fā)展，20世紀60年代，美國杜邦公司生產(chǎn)出了熱塑性聚氨酯，這種材料的耐屈撓疲勞性優(yōu)于硅橡膠，因此在植入生物體的醫(yī)用裝置及人工器官中得到了廣泛應用。隨后人工尿道、人工食道、人工心臟瓣膜、人工心肺等器官先后問世。生物醫(yī)用高分子材料也從此走上快速發(fā)展的道路。

三、生物醫(yī)用高分子材料的發(fā)展現(xiàn)狀、前景和趨勢

據(jù)相關研究調查顯示，我國生物醫(yī)用高分子材料研制和生產(chǎn)發(fā)展迅速。隨著我國開始慢慢進入老齡化社會和經(jīng)濟發(fā)展水平的逐步提高，植入性醫(yī)療器械的需求日益增長，對生物醫(yī)用高分子材料的需求也將日益旺盛。2015年1月28日，中國醫(yī)藥物資協(xié)會發(fā)布的《2014中國單體藥店發(fā)展狀況藍皮書》顯示，2014全年全國醫(yī)療器械銷售規(guī)模約2 556億元，比2013年度的2 120億元增長了436億元，增長率為20.06%。但是相比于醫(yī)藥市場總規(guī)模（預計為13 326億元）來說，醫(yī)藥和醫(yī)療消費比為1∶0.19還略低，因此業(yè)內普遍認為，醫(yī)療器械仍然還有較廣闊的成長空間，生物醫(yī)用高分子材料也將迎來良好的發(fā)展前景。

根據(jù)evaluate MedTech公司基于全球300家頂尖醫(yī)療器械生產(chǎn)商的公開數(shù)據(jù)而得出的報告《2015-2020全球醫(yī)療器械市場》預測，2020年全球醫(yī)療器械市場將達到4 775億美元，2016-2020年間的復合年均增長率為4.1%。世界醫(yī)療器械格局的前6大領域包括：診斷、心血管、影像大型設備、骨科、眼科、內窺鏡，其中生物醫(yī)用高分子材料在其中都得到了廣泛的應用。

以往的醫(yī)學研究對組織和器官的修復，更多是選擇一種替代品，實現(xiàn)原有組織和器官的部分功能。隨著再生醫(yī)學和干細胞技術的迅速發(fā)展，利用生物技術再生和重建器官、個性化治療和精準醫(yī)學已經(jīng)成為趨勢。因此傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥高分子材料已經(jīng)不能滿足現(xiàn)有的需求，需要模擬生物的結構，恢復和改進生物體組織與器官的功能，最終實現(xiàn)器官和組織的再生，這也是生物醫(yī)用高分子材料未來的發(fā)展方向。

生物醫(yī)用高分子材料在醫(yī)療器械領域中得到了非常廣泛的應用，主要體現(xiàn)在人工器官、醫(yī)用塑料和醫(yī)用高分子材料3個領域。

1.人工器官

人工器官指的是能植入人體或能與生物組織或生物流體相接觸的材料；或者說是具有天然器官組織或部件功能的材料，如人工心瓣膜、人工血管、人工腎、人工關節(jié)、人工骨、人工肌腱等，通常被認為是植入性醫(yī)療器械。人工器官主要分為機械性人工器官、半機械性半生物性人工器官、生物性人工器官3種。第1種是指用高分子材料仿造器官，通常不具有生物活性；第2種是指將電子技術和生物技術結合；第3種是指用干細胞等純生物的方法，人為“制造”出器官。目前生物醫(yī)用高分子材料主要應用在第1種人工器官中。

目前，植入性醫(yī)療器械中骨科占據(jù)約為38%的市場份額；隨后是心血管領域的36%；傷口護理和整形外科分別為8%左右。人工重建骨骼在骨科產(chǎn)品市場中占據(jù)了超過31%的市場份額，主要產(chǎn)品是人工膝蓋，人工髖關節(jié)以及骨骼生物活性材料等，主要應用的生物醫(yī)用高分子材料有聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚砜、聚左旋乳酸、乙醇酸共聚物、液晶自增強聚乳酸、自增強聚乙醇酸等。心血管產(chǎn)品市場中支架占據(jù)了一半以上的市場份額，此外還有周邊血管導管移植、血管通路裝置和心跳節(jié)律器等。

目前各國都認識到了人工器官的重要價值，加大了研發(fā)力度，取得了一些進展。2015年，美國康奈爾大學的研究人員開發(fā)出了一種輕量級的柔性材料，并準備將其用于創(chuàng)建一個人工心臟。在我國，3D打印人工髖關節(jié)產(chǎn)品獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）注冊批準，這也是我國首個3D打印人體植入物。

人工器官未來發(fā)展趨勢是誘導被損壞的組織或器官再生的材料和植入器械。人工骨制備的發(fā)展趨勢是將生物活性物質和基質物質組合到一起，促進生物活性物質的黏附、增殖和分化。血管生物支架的發(fā)展趨勢是聚合物共混技術，如海藻酸鈉/殼聚糖、膠原/殼聚糖、膠原/瓊脂糖、殼聚糖/明膠、殼聚糖/聚己內酯、聚乳酸/聚乙二醇等體系。

2.醫(yī)用塑料

醫(yī)用塑料，主要用于輸血輸液用器具、注射器、心導管、中心靜脈插管、腹膜透析管、膀胱造瘺管、醫(yī)用粘合劑以及各種醫(yī)用導管、醫(yī)用膜、創(chuàng)傷包扎材料和各種手術、護理用品等。注塑產(chǎn)品是醫(yī)用塑料制品當中產(chǎn)量最大的品種。與普通塑料相比，醫(yī)用塑料要求比較高，嚴格限制了單體、低聚物、金屬離子的殘留，對于原材料的純度要求很高，對加工設備的要求也非常嚴格，在加工和改性過程中避免使用有毒助劑，通常具有表面親水、抗凝血等特殊功能。常用醫(yī)用塑料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚四氟乙烯（PTFE）、熱塑性聚氨酯（TPU）、聚碳酸酯（PC）、聚酯（PET）等。

目前醫(yī)用塑料市場約占全球醫(yī)療器械市場的10%，并保持著每年7%～12%的年均增長率。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國每人每年在醫(yī)用塑料領域消費額為300美元，而我國只有30元，由此可見醫(yī)用塑料在我國的發(fā)展?jié)摿Ψ浅４蟆?/p>

我國醫(yī)用塑料制品產(chǎn)業(yè)經(jīng)過多年的發(fā)展，取得了長足的進步。中國醫(yī)藥保健品進出口商會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年上半年，紗布、繃帶、醫(yī)用導管、藥棉、化纖制一次性或醫(yī)用無紡布物服裝、注射器等一次性耗材和中低端診斷治療器械等成為我國醫(yī)療器械的出口大戶。但是也必須清醒地認識到，我國的醫(yī)用塑料發(fā)展水平還比較落后。醫(yī)用塑料的原料門類不全、生產(chǎn)質量標準不規(guī)范、新技術和新產(chǎn)品的創(chuàng)新能力薄弱，導致一些高端原料導致國內所需的高端產(chǎn)品原料還主要靠進口。

目前各國都認識到了醫(yī)用塑料的重要價值，加大了研發(fā)力度，取得了一些進展。2015年，英國倫敦克萊蒙特診所率先開展了塑膠晶狀體移植手術，不僅可以治療遠視眼或近視眼，還可以恢復患有白內障和散光者的視力；住友德馬格公司推出一種聚甲醛（POM）齒輪微注塑設備，在新型白內障手術器械中具有重要作用；美國美利肯公司開發(fā)了一項技術，可使非處方藥和保健品塑料瓶的抗?jié)裥院涂寡趸蕴岣?0%；MHT模具與熱流道技術公司開發(fā)出了PET血液試管，質量不足4g，優(yōu)于玻璃試管；Rollprint公司與TOPAS先進高分子材料公司合作，采用環(huán)烯烴共聚物作為聚丙烯腈樹脂的替代品，以滿足苛刻的醫(yī)療標準；美國化合物生產(chǎn)商特諾爾愛佩斯推出了一款硬質PVC，以取代透明醫(yī)療零部件中用到的PC材料，如連接器、止回閥、Y接頭、套管、魯爾接口配件、過濾器、滴注器和蓋子，以及樣本容器。

未來醫(yī)用塑料的發(fā)展趨勢是開發(fā)可耐多種消毒方式的醫(yī)用塑料，改善現(xiàn)有醫(yī)用塑料的血液相容性和組織相容性，開發(fā)新型的治療、診斷、預防、保健用塑料制品等。

3.藥用高分子材料，

藥用高分子材料在現(xiàn)代藥物制劑研發(fā)及生產(chǎn)中扮演了重要的角色，在改善藥品質量和研發(fā)新型藥物傳輸系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用。藥用高分子材料的應用主要包括2個方面：用于藥品劑型的改善以及緩釋和靶向作用，此外還可以合成新的藥物。

藥物緩釋技術是指將衣物表面包裹一層醫(yī)用高分子材料，使得藥物進入人體后短時間內不會被吸收，而是在流動到治療區(qū)域后再溶解到血液中，這時藥物就可以最大限度的發(fā)揮作用。藥物緩釋技術主要有貯庫型（膜控制型）、骨架型（基質型）、新型緩控釋制劑（口服滲透泵控釋系統(tǒng)、脈沖釋放型釋藥系統(tǒng)、pH敏感型定位釋藥系統(tǒng)、結腸定位給藥系統(tǒng)等）。

貯庫型制劑是指在藥物外包裹一層高分子膜，分為微孔膜控釋系統(tǒng)、致密膜控釋系統(tǒng)、腸溶性膜控釋系統(tǒng)等，常用的高分子材料有丙烯酸樹脂、聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮、醋酸纖維素等。骨架型制劑是指向藥物分散到高分子材料形成的骨架中，分為不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)、親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)、溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)，常用的高分子材料有無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、甲殼素、蜂蠟、硬脂酸丁酯等。

我國的高分子基礎研究處于世界一流，但是藥用高分子的應用發(fā)展相對滯后，品種不夠多、規(guī)格不完整、質量不穩(wěn)定，導致制劑研發(fā)能力與國際產(chǎn)生差距。國內市場規(guī)模前10大種類分別為明膠膠囊、蔗糖、淀粉、薄膜包衣粉、1，2-丙二醇、PVP、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、微晶纖維素、HPC、乳糖。高端藥用高分子材料幾乎全部依賴進口。專業(yè)藥用高分子企業(yè)則存在規(guī)模小、品種少、技術水平低、研發(fā)投入少的問題。

目前，藥物劑型逐步走向定時、定位、定量的精準給藥系統(tǒng)，考慮到醫(yī)用高分子材料所具備的優(yōu)異性能，將會在這一發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵性的作用。未來發(fā)展趨勢是開發(fā)生物活性物質（疫苗、蛋白、基因等）靶向控釋載體。

四、結語

雖然生物醫(yī)用高分子材料的應用已經(jīng)取得了一些進展，但是，隨著臨床應用的不斷推廣，也暴露出不少問題，主要表現(xiàn)出功能有局限、免疫性不好、有效時間不長等問題。如植入血管支架后，血管易出現(xiàn)再度狹窄的情況；人工關節(jié)有效期相對較短，之所以出現(xiàn)這些問題，主要原因是人體與生俱來的排異性。

生物醫(yī)用高分子材料隸屬于醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)，其發(fā)展備受政策支持。國務院于2015年5月印發(fā)的《中國制造2025》明確指出，大力發(fā)展生物醫(yī)藥及高性能醫(yī)療器械，重點發(fā)展全降解血管支架等高值醫(yī)用耗材，以及可穿戴、遠程診療等移動醫(yī)療產(chǎn)品?？梢灶A見，在未來20～30年，生物醫(yī)用高分子材料就會迎來新一輪的快速發(fā)展。

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