生物醫(yī)用材料前沿領域研究現狀及發(fā)展

李軍男

生物醫(yī)用材料賦予了材料全新的功能——對生物體進行診斷、治療、修復，其選材領域廣泛、組織結構多變，能夠有效地滿足臨床個性化與多樣性需求。它的發(fā)展綜合體現了材料學、生物學、醫(yī)學等多領域交叉科學與工程技術水平，同時也是生物技術和生物醫(yī)學工程的重要基礎。隨著科技的發(fā)展、資本的注入，以及人類對自身健康的關注度隨經濟發(fā)展提高，生物醫(yī)用材料產業(yè)將進入高速發(fā)展階段。

2015年全球生物醫(yī)用材料的直接和間接市場總額可達60億美元，年貿易額復合增長率達17%，已成為世界經濟的支柱性產業(yè)。然而，生物醫(yī)用材料產業(yè)的發(fā)展與相關領域先進技術的支持、強大的經濟實力以及臨床應用的要求密不可分。生物醫(yī)用材料產品和相關技術具有更新換代速度快、科技含量高的特點，不斷的技術創(chuàng)新和升級是其生存和未來發(fā)展的基礎，只有擁有了先進的技術才能確保其產品的先進性和市場的壟斷地位?，F有的生物醫(yī)學材料應用已取得了一定的成績，但是面對臨床應用表現出來的生物相容性差、使用壽命短及長時間功能缺失等問題仍無法解決，更是無法滿足當代臨床醫(yī)學對組織及器官修復、個性化和微創(chuàng)傷治療的需求。賦予材料全新的生物結構與功能活性，使其具有良好的生物相容性、生物安全性及復合多功能性，已成為生物醫(yī)學材料發(fā)展重要的方向。前沿領域主要集中表現在：具有誘導組織再生生物功能的新型醫(yī)用材料及植入器械；新型植入人體內材料及器械；生物活性物質傳遞系統(tǒng)的載體材料及器械；醫(yī)學分子診斷及生物分離系統(tǒng)的材料及器械；納米生物醫(yī)用材料與器械及軟納米技術等。針對生物醫(yī)用材料前沿領域中不同方向的需求，涌現出一批具有代表性的生物醫(yī)用材料。其材料本身具有較好的生物相容性及特殊的尺寸結構，能夠滿足臨床需求，并能進一步通過生物技術修飾、合成方法改進及其他科學手段被賦予新的生物功能及活性，應用于不同疾病的治療當中，并逐步推向市場。

一、無機金屬類材料

目前，熱點的無機金屬類材料包括：上轉換材料、金納米顆粒、氧化鐵顆粒被廣泛應用于生物成像、藥物載體、疫苗佐劑以及新型腫瘤治療方法等領域。

稀土摻雜上轉換發(fā)光納米粒子（Up-conversion Nanoparticles，UCNPs），是具有非線性上轉換發(fā)光性質的材料，可以將能量較低的長波輻射轉化為能量較高的短波輻射。與傳統(tǒng)的通過下轉換過程發(fā)光的有機染料和半導體量子點等相比，UCNPs具有激發(fā)光組織穿透深度大、光學性質穩(wěn)定、熒光背景低、不易漂白等特點。近年來，UCNPs在生物標記、多模成像、光動力治療、藥物輸運等生物醫(yī)學領域展現出較好的應用前景。在《Nature Material》最近的一篇文章報道，研究人員將2種不同激發(fā)波長的光動力治療藥物裝載于上轉化核殼結構中，用于腫瘤成像與光動力治療（Photodynamic therapy）。當近紅外光（900nm）照射腫瘤富集部位時，一種光動力治療藥物被激發(fā)的同時上轉換材料吸收近紅外光放出另一種較短波長的光，激發(fā)第2種光動力治療藥物。從動物實驗表明，無論是靜脈注射（鏈接靶向基團）還是瘤內注射，這種機遇上轉換的診療一體化體系都表現出明顯的抑制腫瘤生長效果[1]。但是，上轉化材料仍存在的量子產率較低、對組織細胞有損傷等缺點，制約了其向臨床應用的發(fā)展。科學家們致力于通過不同抗體修飾及蛋白殼的包裹，來有效地解決上述缺點，加速推動上轉換材料應用于臨床診斷和治療。

金納米顆粒（Au Nanoparticles，Au NPs）的生物應用已有多年歷史，近些年所發(fā)現的光響應性拓展了其在生物醫(yī)學領域的應用范疇，越來越簡單的制作工藝使得其大規(guī)模生產成為可能。利用Au NPs的表面等離子共振特性，當一定功率的近紅外光（Nearinfrared radiation，NIR）照射到含有A u N P s的細胞或者動物組織時，由于納米球間共振產熱使得腫瘤組織/細胞凋亡，從而達到光熱療治療腫瘤的目的。美國馬里蘭大學的聶志宏和NIH的陳小元老師開發(fā)了一種兩親性高分子修飾的納米金粒子親疏水自組裝體系：親水疏水嵌段高分子修飾的Au NPs可以在不同條件下組裝成囊泡結構，大大增加自組裝體系的體積，拉近Au NPs之間的距離，使得其光熱療效果大大提升；同時，采用了較小粒徑的Au NPs，使得熱療介質更容易排出，安全性得到保證[2]。隨著研究的不斷深入，人們不再滿足于普通球形的金納米粒子，制備不同形貌的金納米粒子、納米棒、空心納米球、納米籠等，并賦予其不同的生物功能也成為研究熱點[3]，將其應用到腫瘤治療、納米栽藥及抗菌殺毒等。盡管如此，目前還沒有足夠的證據證明納米金在人體使用是絕對安全的。

氧化鐵磁性材料可以用于高效的磁靶向載藥系統(tǒng)，將藥物定向傳輸到病灶部位，提高藥物的局部濃度，減少對正常組織的毒副作用。磁性能（飽和磁化強度和磁各向異性）是氧化鐵的核心性能，主要由材料的晶體結構、形貌及粒徑尺寸決定。宏觀磁性材料具有很強的退磁能，而當粒徑減小到臨界值時，納米粒子成為單磁疇材料。當單磁疇材料的粒徑進一步縮?。ǔ槾排R界尺寸），熱擾動能與總磁晶各向異性能相當，粒子的磁矩將不斷地從一個易磁化方向反轉到另一個易磁化方向，這里磁矩發(fā)生反轉的平均時間間隔為弛豫時間。而正是這些具備超順磁性的氧化鐵納米粒子近年來越來越多地作為新型核磁共振成像造影劑（Magnetic Resonance Imaging，MRI），即利用生物體中水的氫核在外加磁場中產生不同的射頻信號表征病灶的方法。超順磁氧化鐵被證明可以顯著減少目標部位氫核的 T1（自旋-晶格弛豫時間，縱向弛豫時間）以及T2（自旋-自旋弛豫時間，橫向弛豫時間），從而加強病灶部位與正常組織的對比度，達到造影劑的目的。

中國科學院化學研究所高明遠課題組發(fā)現3.6nm的氧化鐵納米球表面修飾方式對飽和磁化強度有很大影響。以PEG為修飾高分子，研究發(fā)現配基與氧化鐵結合的越緊密（化學共價結合），其磁飽和強度越高。在體內試驗中發(fā)現，注射后共價鍵結合的納米氧化鐵大大提高了弛域效應，這為今后對于高效納米氧化鐵MRI造影劑的制備有重要的指導意義[4]。近日，《Nature Nanotechnology》刊登了1篇文章，研究者利用偶聯AD蛋白抗體的納米氧化鐵，通過滴鼻的方式成功繞過血腦屏障，通過MRI實現對阿茲海默AD蛋白寡聚體的特異性成像，為人們對抗阿茲海默癥提供了早期診斷病灶的參考依據[5]。同時，由于氧化鐵顆粒的特殊結構，作為藥物載體，包裹治療藥物，達到診斷成像和治療的一體作用。

雖然無機金屬類材料具備上述優(yōu)勢，但是其生物安全性以及代謝途徑依然不清楚，若想將其大規(guī)模的推向臨床應用仍需要進行系統(tǒng)的毒理學研究?？茖W家們認為可以尋找相應的穩(wěn)定放射性元素對其體內分布以及代謝情況進行宏觀考察，看其是否會發(fā)生肝聚集，并且探究腎小球清除的臨界半徑，同時也應當從微觀角度探究無機納米金屬粒子胞內代謝途徑，進一步考察其生物安全性。

二、碳材料

碳是自然界中最廣泛存在，與人類關系最為密切的元素之一。其特有的電子分布和成鍵軌道使得碳材料家族成員眾多，存在多種同素異形體，形態(tài)各異，并具有奇特的物理化學性質。開發(fā)這些新型碳材料在生物醫(yī)藥方面的應用具有重要的科學研究意義和實際應用價值。

富勒烯，化學式為C60，是由60個碳原子組成的具有高度對稱性的球狀中空結構。其中它的表面由20個六邊形和12個五邊形構成，分子直徑約為0.71nm，屬于零維結構碳材料。C60分子中含30個彼此共軛的雙鍵，整個籠完全由近似sp2雜化的碳原子組成，因而C60分子具有缺電子芳香烴的一些性質，可以發(fā)生氧化還原反應、親核加成反應、親電加成反應、烷基化反應等一系列化學反應，根據需要接上多種基團，成為藥物設計的理想基體。由于富勒烯的結構具有很高的對稱性，它特殊的π-電子體系具有較小的重組能，這使得它擁有較強的接收電子能力，可以作為優(yōu)良的電子受體。這一特性使它極易與游離基發(fā)生反應，其良好的自由基清除的能力可以應用于處理侵入的病原體導致產生游離基的相關病例。除此之外，由于富勒烯獨特的籠型結構，其內腔中更可以嵌插金屬或是其它小分子物質，在腫瘤造影和藥物負載上都有潛在的應用價值[6]。由于富勒烯本身粒徑非常小，因此可以通過體內的某些生物屏障，更深入地抵達一些常規(guī)藥物所不能到達的病灶，在作為藥物遞送方面也具有一定的潛力。但是由于C60疏水性強，幾乎不溶于水，也不溶或微溶于多數極性溶劑，使其應用受到了很大限制。因此將富勒烯球進行化學修飾等表面改性使之具有水溶性是研究其生物學效應的首要前提。

碳納米管（CNTs）具有優(yōu)異的電學、熱學和機械性能，自發(fā)現以來便成為研究和應用最多的碳材料。目前CNTs主要還是通過電弧放電法和氣相沉積法合成，由一系列碳原子經sp2雜化形成的六棱形結構經單層或多層同心卷曲成中空、無縫的圓柱體。根據管壁層數的差別可以將碳納米管分為單壁碳納米管（SWCNTs）和多壁碳納米管（MWCNTs）。相對于具有穩(wěn)定結構的單壁碳納米管，多壁碳納米管由于存在結構缺陷，穩(wěn)定性不如單壁碳納米管，但更易于進行化學修飾。由于碳納米管的長度一般在微米量級，相對其直徑而言比較長，因此被認為是一種典型的一維納米材料。碳納米管具有獨特的中空結構和納米管徑，能夠為藥物或生物特異性分子提供了有利的空間，因此藥物遞送也成為它在生物醫(yī)藥領域的研究熱點。通過表面共價修飾，可以構建集siRNA干擾、靶向分子及負載抗癌/抑菌藥物分子與一體的多功能載體[7]。與此同時，利用碳納米管自身結構的π-π堆積及靜電相互作用還能吸附芳香類疏水藥物或DNA質粒。除此之外，碳納米管在近紅外的光吸收特性及它自身的高強度和韌性，使其在腫瘤熱療和組織工程中也有很大的應用潛力。

石墨烯是由碳原子以sp2雜化軌道呈蜂巢晶格排列構成，其排列形式與單層石墨類似。基本結構單元為苯六元環(huán)，每個晶胞由2個碳原子組成，原子間作用力強，結構非常穩(wěn)定。由于單層石墨烯的理論厚度相當于一個碳原子直徑（0.335nm），因此它也是目前發(fā)現的最薄的二維材料。石墨烯由于其一系列獨特的性質，在生物醫(yī)學領域受到極大的關注[8]：石墨烯特殊的單原子層結構，使得它具有超大的比表面積，可以實現對抗體、DNA、蛋白等生物大分子的高效負載，或是通過共價/非共價作用對2個表面實現特定分子的修飾；其次，它表面π-π堆積產生的疏水作用使其在難溶藥物（特別是一些非水溶性的抗癌藥物）的吸附和運載方面具有很大的潛質；另外，可以在它的片層中插入各種分子，進一步拓展它的應用；由于石墨烯在近紅外有較強的光吸收，因此也被作為作為光熱試劑用于腫瘤的光熱治療；除此之外，利用石墨烯表面π-π堆積吸附光敏劑，用于光動力治療也是癌癥治療的一個研究方向。由于原始的石墨烯分散性較差，易于聚集，不利于后續(xù)的應用研究。將石墨烯進行氧化后可以提高其分散性和溶解性，并且兼具良好的生物兼容性，因此被更多地運用于生物醫(yī)藥方面。通過在氧化石墨烯表面進一步引入羥基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）等新的基團，還能夠賦予它新的物理化學性質，并便于后續(xù)的靶向修飾和藥物偶聯。

碳點是近幾年來出現的一種新型熒光碳納米粒子，形貌近似球型且直徑一般小于10nm。和多數碳材料類似，碳點大多也具有sp2雜化的骨架結構，表面帶有大量碳的含氧基團。碳點在紫外區(qū)域光譜吸收較強，然后強度逐漸減弱至可見光，此特征與半導體的吸收特征相一致，所以從一定程度上來說碳點屬于半導體材料。碳點的熒光性能是其最突出的性質之一。傳統(tǒng)的有機熒光染料在激光的持續(xù)照射下很容易發(fā)生淬滅，而碳點則具有熒光強度高，耐光漂白，熒光壽命長的優(yōu)勢，并且它的發(fā)射光譜寬且連續(xù)，能實現一元激發(fā)和多元發(fā)射[9]。目前研究表明，碳點具有良好的水溶性和低毒性，生物相容性較好?；谶@些性質，未來碳點有望成為一種理想的熒光探針，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的有機熒光染料，在生物成像、生化分析檢測、藥物載體等研究中將發(fā)揮重要作用。

納米鉆石是一類在結構上類似鉆石的碳質晶體[10]。雖然納米鉆石的研究一直到近幾年才開始逐漸被廣泛關注，但其實早在幾十年前它就已被科研人員發(fā)現。目前納米鉆石的制備方法主要是通過密閉容器爆炸含碳前體物質最終得到納米鉆石，此外還有通過催化還原以及氣相沉積合成的方法。根據氮原子在晶格中的聚集狀態(tài)又可將type I型含氮鉆石分為 type Ia型（聚集態(tài)）和 type Ib型（分散態(tài)）。其中，type Ib型納米鉆石在制備的時候由于高能量的粒子光束照射以及熱退火，會造成氮原子附近的一個位點空缺，形成帶負電的氮原子-缺陷（N-V）中心。該缺陷中心在560nm處有很強的吸收峰，在700nm處發(fā)射較強的熒光，并且其熒光不易產生淬滅。利用這種近紅外熒光特性可以很好的避免細胞的自發(fā)熒光（400～550nm），對于活細胞以及體內成像都具有非常大意義。而對于那些沒有熒光特性的NDs也可以通過表面修飾熒光基團，實現體內的成像和示蹤。

三、高分子材料

在生物醫(yī)學領域的應用中，高分子材料按照其在機體中的代謝水平可以分為不可降解材料和可降解材料?？山到獠牧弦蚱浼婢呱锵嗳菪院涂山到庑?，在生物藥物載體領域扮演著至關重要的作用。目前最為常用而且應用最為廣泛和成熟的高分子材料有聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸、殼聚糖（Chitosan）、白蛋白等。

聚乳酸是以發(fā)酵產物乳酸為原料制備出來的聚合物，具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性，PLA在體內代謝最終產物是二氧化碳（CO2）和水（H2O），中間產物乳酸是體內正常糖代謝的產物。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）由乳酸和羥基乙酸2種單體隨機聚合而成，同樣是一種可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性和成囊/成膜的性能，其降解產物是人體代謝途徑中的乳酸和羥基乙酸，沒有毒副作用。PLA和PLGA已在美國通過FDA認證，被正式作為藥用輔料收錄進美國藥典，廣泛應用于皮膚移植、傷口縫合、體內植入、藥物包埋和控釋等生物醫(yī)學領域[11-14]。近年來，應PLA及PLGA在骨科材料及藥物控釋制劑方面的產品開發(fā)及性能要求，已經制備出超高分子量的生物可降解聚乳酸（PDLLA）材料和具有特定組成和結構、降解速度可控的PLA及共聚物，同時拓寬了其在抗癌化療用藥、多肽、疫苗制劑上的應用。

殼聚糖是由葡糖胺單元和N-乙?；咸前穯卧ㄟ^β-1，4糖苷鍵組成的多糖，是甲殼素（Chitin）脫乙?；漠a物。殼聚糖是自然界中少見的帶正電荷的多糖，具有聚陽離子的性質，因此可以和細胞表面帶負電的基團相互作用，與細胞發(fā)生非特異性吸附，從而有利于細胞在殼聚糖材料表面的黏附。殼聚糖降解產物為單糖體，對生物體尤其對體內細胞基本無毒害作用；對生物降解速度的控制也可以進一步通過分子量、對氨基的乙?；壤徒宦摮潭鹊恼{節(jié)來實現。伯胺是殼聚糖分子上的活性基團，通過對其改性，可以賦予殼聚糖更多的特性和功能。比如殼聚糖經過巰基改性以后，有著出色的生物黏附性；對殼聚糖進行羧基化改性，可以增加其吸濕保濕性、抗菌和抗氧化等生物性能，從而拓展了其在化妝品、食品和生物醫(yī)藥領域的應用[15-19]。

人血清白蛋白（Hunman Serum Albumin，HSA）是一個相對分子質量為66 500的球形蛋白，包含585個氨基酸，其中35個半胱氨酸形成17個二硫鍵，剩余一個巰基殘基。與其他一般蛋白相比，它在pH=4～9的范圍內均可以穩(wěn)定存在，在60℃下加熱10h都不會失活，同時耐有機溶劑。HSA可以通過脫溶劑和高壓均質的方法制備出粒徑均一、穩(wěn)定分散的納米顆粒，以此作為藥物載體不僅具有優(yōu)越的生物相容性和降解性，而且可以利用HSA與很多藥物較強的結合能力來提高藥物的裝載率。HSA作為人體血漿內最豐富的一種蛋白，容易被腫瘤細胞攝取，以維持其其活躍的增殖能力。因此，載藥HAS納米顆粒進入體內后，就可以借助腫瘤組織部位的EPR效應在腫瘤組織部位蓄積，同時利用腫瘤細胞表面高表達的白蛋白受體（pg60）進入腫瘤細胞內，是一種較為理想的化療藥物載體[20，21]。目前臨床上已經基于白蛋白開發(fā)了紫杉醇注射制劑Abraxane ，用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療6個月內復發(fā)的乳腺癌，可以有效地避免傳統(tǒng)紫杉醇注射制劑中有機溶劑引發(fā)的副作用[22]。該制劑2005年已在美國上市，目前全球上市國家已經接近40個，2008年僅在美國的銷售額就達到了3.35億美元，并且增長十分迅速。一旦該藥物在今后被批準適用于其他癌癥類型，其市場占有份額將進一步擴張。

四、仿生材料

天然生物材料經歷幾十億年進化，大都具有最合理的宏觀與微觀的完美結構。簡單的如蛛絲、骨骼和貝殼等，其組成相對單一，但通過精細組合形成的特殊結構，能夠具有許多獨有的特點和最佳的綜合性能；復雜的如細胞、器官和智慧生命等生物機體，能夠依靠近乎完美的生物結構和及其繁復卻高效的分子調控機制實現各種生理功能。受自然界各種生物近乎完美的功能、結構的啟示，材料學和工程學等學科領域的人們已經通過仿生技術在生物醫(yī)學和工程技術實踐之間架起了一座橋梁。通過對機體形態(tài)學和內源性功能成分的模仿，這些仿生材料不僅能與機體內部環(huán)境實現完美的兼容，更為重要的是能夠獲得其仿生對象的特征性質，在生物醫(yī)藥領域展示出了廣闊的應用前景。

五、結語

生物醫(yī)用材料前沿領域研究正在取得重大進展，這一進展將推動先進技術水平的提升，從而拓展并推動其臨床應用，帶動產業(yè)發(fā)展。與此同時，相關研究內容預示著我國在生物醫(yī)用材料的前沿領域研究中處于領先水平，已經掌握了先進生物醫(yī)用材料相關的關鍵技術。但是，研究成果與產品的后續(xù)研究及產業(yè)化的銜接尚有欠缺，成熟的接軌機制貧乏，資金實力不強，資助渠道單一，更缺少風險投資的參與，這都將成為制約生物醫(yī)用材料未來發(fā)展的重大問題。我國未來應加大研發(fā)和資本投入力度，打通前沿領域中的熱點材料從研發(fā)、應用到產業(yè)化的完整路線，為加快解決臨床需求提供一種全新的思路，更好地促進生物醫(yī)用材料產業(yè)化持續(xù)穩(wěn)定快速發(fā)展。

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