尼莫地平固體分散體的制備及評價

高小軍，王　芳，蔡　婷，王文喜（.浙江華海藥業(yè)股份有限公司，浙江　臺州　3704；.浙江工業(yè)大學藥學院，浙江　杭州　3003）

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尼莫地平固體分散體的制備及評價

高小軍1，王芳1，蔡婷2，王文喜2
（1.浙江華海藥業(yè)股份有限公司，浙江臺州317024；
2.浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310032）

摘要：采用噴霧冷凝法制備了三批固體分散體，并對其質量進行考察，結果表明：該法制備的固體分散體，呈規(guī)則的粒徑小于10 μm的球形，絕大部分藥物以無定型態(tài)分散在載體材料中；含量雜質符合現行版藥典要求，60 min的溶出度能達到90%。因此，采用噴霧冷凝法制備固體分散體，能夠解決尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的問題，具有很好的應用前景。

關鍵詞：尼莫地平；噴霧冷凝；溶出度

尼莫地平是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，對腦血管有較強的選擇性作用，廣泛應用于缺血性腦血管疾病的治療[1]。尼莫地平屬于典型的生物藥劑學（BCS）第Ⅱ類藥物，在水中溶解度很低，滲透性較高，吸收過程的速控步驟為藥物在胃腸道液內的溶出過程。因此，要想提高該藥物的生物利用度，需要通過改變劑型、處方組成和工藝過程等方法來改變藥物的分散狀態(tài)，促進其在胃腸道的溶出。

為了提高尼莫地平的溶出度，國內外研究者做了大量的工作，如采用熔融法、溶劑法、共研磨法、噴霧干燥法、熱熔擠出法、超臨界法等制備固體分散體[2-4]。然而，采用上述工藝制備固體分散體存在一系列問題，如有機溶劑污染、冷卻不迅速、粉碎困難、耗時、成本高、不易產業(yè)化等。噴霧冷凝法原理結合了噴霧干燥與熔融法，無需使用有機溶劑，安全無污染；冷卻速度快且一次成型，無需后期粉碎過程；生產操作簡單方便，不耗時且成本低。噴霧冷凝法越來越廣泛的應用于API的溶解度提高等方面，是工業(yè)化生產的新型途徑。

1　儀器與材料

1.1儀器

噴霧干燥機PWGZ-2：上?？频聦崢I(yè)有限公司；智能溶出儀ZRS-8G：天津大學無線電廠；紫外-可見分光光度計752P：美國熱電公司；電子分析天平：上海佑科儀器儀表有限公司；高效液相色譜儀：大連依利特分析儀器有限公司；X射線衍射儀：荷蘭PNAlytical公司；掃描電子顯微鏡：HITACHI日立。

1.2材料

尼莫地平：亞寶藥業(yè)集團股份有限公司；PEG 6000：上海浦東高南化工廠；吐溫-80：溫州清明化工有限公司；甲醇：Aladdin，色譜純；乙腈：Aladdin，色譜純；十二烷基硫酸鈉（SDS）：廣東汕頭市西隴化工廠。所用試劑為分析純。

2　固體分散體的制備

以聚乙二醇6000（PEG 6000）為載體材料，尼莫地平與PEG 6000的比例為1∶5，稱取一定量的載體和藥物。先將載體加熱至熔化，再邊攪拌邊加入尼莫地平直到形成透明澄清的溶液。然后再加入相當于載體和藥物總重5%的吐溫80，攪拌均勻。

打開空氣閥，將噴嘴的壓縮空氣加熱到80℃溫度后,打開噴霧干燥機的風機，調節(jié)霧化壓力為0.4 MPa，將溫度為80℃的熔融液倒入進料口，控制冷凝器的溫度不大于20℃，于設備的出料口收集樣品。

3　固體分散體質量評價

3.1掃描電子顯微鏡分析

分別對原料藥、固體分散體及物理混合物進行掃描電子顯微鏡檢查，觀察其形態(tài)特征。

3.2X射線粉末衍射分析

本實驗確定的工作條件：銅靶，高壓強度40 kV，管流40 mA，掃描角度3°～45°2 Th，連續(xù)掃描。分別對尼莫地平、PEG 6000、固體分散體及物理混合物進行X-Ray衍射分析[6-7]。

3.3含量和雜質

參考現行版的中國藥典，測定含量和雜質。

3.4溶出度

根據中國藥典2010年版附錄XC第二法操作，測定其溶出度。

圖1-a　尼莫地平原料

圖1-b　物理混合物

圖1-c　固體分散體

4　結果和討論

4.1掃描電子顯微鏡檢查

將尼莫地平原料藥，物理混合物和固體分散體在電子顯微鏡下觀察，結果見圖1-a、1-b、1-c。由圖可見，尼莫地平原料藥呈不規(guī)則的大小不一的表面光滑的顆粒狀或塊狀，物理混合物表現為尼莫地平小塊狀物粘附在PEG大塊表面上，經過噴霧冷凝后得到的固體分散體形態(tài)完全發(fā)生改變，形成基本呈規(guī)則的粒徑小于10 μm的球形。

4.2X射線粉末衍射分析

將尼莫地平原料藥，載體PEG 6000，尼莫地平與載體1∶5物理混合物以及固體分散體進行X射線粉末衍射分析。分析結果見圖2-a、圖2-b、圖2-c、圖2-d。

由X射線衍射圖中可以看出，PEG 6000主要在15°～30°之間有兩個明顯的衍射峰19.3°和23.3°，尼莫地平在5°～30°之間有強烈的衍射峰，其中包括最主要的特征峰為6.7°、9.3°、10.4°、12.0°、13.0°，15.3°、19.6°、20.8°、27.04°等[8]。其中6.7°為尼莫地平晶型Ⅰ的特征峰，10.4°，12.0°為晶型Ⅱ的特征峰[9-10]，表明本實驗所用的尼莫地平是晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合物。利用尼莫地平與PEG的衍射值計算出物理混合物的理論衍射值，與實際物理混合物的衍射值兩者基本相同。而固體分散體中尼莫地平的峰基本得到抑制，兩個明顯的峰為PEG的特征峰，其尼莫地平特征峰中9.3°、10.4°、15.3°、27.04°完全消失，表明分散體中藥物通過噴霧冷凝后絕大部分形成無定型態(tài)，極少部分轉變?yōu)槲⒓毥Y晶，降低了它的衍射強度。

圖2-a　PEG6000

圖2-b　NM原料

圖2-c　物理混合物　

圖2-d　固體分散體

4.3含量和雜質

由于噴霧冷凝的前提是將藥物加熱溶解在載體中，因此藥物需要對溫度具有一定的耐受性。三批固體分散體的含量和雜質如表1所示，其含量和雜質均能符合現行版的中國藥典。這說明尼莫地平能夠耐受高溫，從穩(wěn)定性的角度證明了噴霧冷凝法制備尼莫地平固體分散體是可行的。

表1　三批固體分散體的含量和雜質

4.4溶出度

三批固體分散體的溶出曲線如圖1所示，在60 min內尼莫地平固體分散體的溶出度近90%。尼莫地平屬于典型的生物藥劑學（BCS）第Ⅱ類藥物，在水中溶解度很低，溶出過程是其體內吸收的限速步驟。很明顯，將尼莫地平制成固體分散體能夠促進其溶出，提高生物利用度。

圖3　三批固體分散體的溶出曲線

5　結論

本文采用噴霧冷凝法成功地制備了尼莫地平固體分散體。尼莫地平固體分散體在掃描電子顯微鏡下基本呈規(guī)則的粒徑小于10 μm的球形，通過X-Ray衍射物相鑒定表明尼莫地平在固體分散體中以分子態(tài)和微晶態(tài)共同存在于載體。藥物在60 min內累積溶出百分率達90%，表明制成固體分散體后能夠極大地提高溶出度。因此，采用噴霧冷凝法制備固體分散體，能夠解決尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的問題。采用噴霧冷凝法制備固體分散體，無需使用有機溶劑，安全無污染；冷凝速度快且無需干燥，生產過程簡單和操作控制方便，適用于連續(xù)化工業(yè)生產，具有很大的應用前景。

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醫(yī)藥化工

Preparation and Evaluation of Nimodipine Solid Dispersions

GAO Xiao-jun1, WANG Fang1, CAI Ting2, WANG Wen-xi2
（1. Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.,Ltd., Taizhou，Zhejiang 317024，China；
2. Zhejiang University of Technology, College of Pharmacy, Hangzhou, Zhejiang 310032, China）

Abstract:Three batches nimodipine solid dispersions were prepared by spray congealing, and then evaluate their qualities, results showing: solid dispersions were prepared by spray congealing, and their particle size was spherical and less than 10 microns; the vast majority of API was dispersed in carrier material with amorphous type; the impurity and assay were conform to the requirements of the current pharmacopoeia; dissolution could reach 90% in 60 min. Therefore, the method of spray congealing of preparing solid dispersions, can solve the problem of low dissolution and bioavailability of nimodipine, which has very vast potential for application prospect.

Keywords:nimodipine; spray congealing; dissolution

作者簡介：高小軍（1987-），男，陜西商洛人，工程師，研究方向為固體制劑新技術。E-mail:gaoxj@huahaipharm.com。

文章編號：1006-4184（2016）3-0009-04

修回日期：2015-10-26