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    6,19-環(huán)氧甾類化合物合成研究進(jìn)展

    2016-04-22 03:31:49盛芳玲浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院杭州杭州310014
    浙江化工 2016年3期
    關(guān)鍵詞:甾體氧化劑醋酸

    盛芳玲,金 燦(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,杭州 杭州 310014)

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    6,19-環(huán)氧甾類化合物合成研究進(jìn)展

    盛芳玲,金燦*
    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,杭州杭州310014)

    摘要:6,19-環(huán)氧甾體化合物主要用來制備孕甾類化合物和19-去甲基類固醇化合物,其主要通過6β-羥基甾體在光照并有氧化劑參與下形成烷氧自由基中間體來合成的。綜述了甾體6,19位氧橋的幾種代表性的合成方法,并對合成方法進(jìn)行了分析總結(jié)。

    關(guān)鍵詞:6,19-環(huán)氧甾體化合物;6β-羥基甾體;光照環(huán)合反應(yīng)

    0 前言

    甾體化學(xué)是天然產(chǎn)物有機(jī)化學(xué)的獨特分支,甾體化合物與許多生命過程密切相關(guān)并在其中起著重要作用。6,19氧橋結(jié)構(gòu)是甾體化學(xué)的很重要合成中間體。例如,抗早孕藥[1]米非司酮的合成中間體(Figure 1 1),具有細(xì)胞毒性能抗腫瘤[10]的19-羥基甾醇的合成中間體(Figure 1 2)。而今,甾體分子內(nèi)19位未活化角甲基與烷氧基自由基的反應(yīng)已經(jīng)成為最重要的研究課題之一。

    Figure 1

    1 合成路線

    目前,烷氧基自由基主要是通過醇羥基在氧化劑作用下經(jīng)脫氫反應(yīng)產(chǎn)生,氧化劑一般選用HgO、Pb(OAc)4、Ag鹽重金屬試劑、PhI(OAc)2、Ph2Se(OAc)2。下面介紹一些6,19氧橋結(jié)構(gòu)的合成方法。

    1.1HgO/I2體系

    1995年,Veleiro等[2]以3為原料,氧化汞為氧化劑,碘為引發(fā)劑,無水CCl4為溶劑,300 W鎢燈光照,室溫環(huán)合得環(huán)氧產(chǎn)物4(Scheme 1)。1996年,Doctorovich等[3]報道了以5為原料,在HgO/I2體系下,經(jīng)300 W鎢燈光照處理可得到6,19-氧橋甾體6(Scheme 2)。1988年,Burton等人[4]使用HgO/I2體系研究5位取代基對環(huán)合產(chǎn)物氧醚的影響,發(fā)現(xiàn)5α,6β-二羥基-4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)并不能得到環(huán)合產(chǎn)物。由于該體系使用了重金屬HgO,且限制了其在產(chǎn)業(yè)化中的應(yīng)用,因此已基本不再使用該方法。

    Scheme 1

    Scheme 2

    1.2 Ag鹽/Br2體系

    1964年,Sneen等[5]報道了原料7在環(huán)己烷溶劑中,避光條件下,加入AgO/Br2試劑攪拌得到6,19-環(huán)氧甾體產(chǎn)物8,產(chǎn)率為55%(Scheme 3)。1971年,Roscher等[6]人以紅外燈作為唯一光源,戊烷為反應(yīng)溶劑,AgCO3/Br2試劑或CH3COOAg/ Br2試劑作用下得到90%的6,19-環(huán)氧甾體化合物和少量氧化成酮的副產(chǎn)物。并指出這個反應(yīng)是一個競爭性的光化學(xué)反應(yīng),銀試劑跟溴素產(chǎn)生的次溴酸鹽能阻斷光化學(xué)反應(yīng)。由于溴素是一種有毒試劑,銀鹽價格昂貴,現(xiàn)很少有人對它做進(jìn)一步研究。

    Scheme 3

    1.3Pb(OAc)4/I2體系

    四醋酸鉛作為一種氧化劑,被廣泛用于6,19-環(huán)氧甾體化合物的合成。早在1960年,Bowers等人報道了在甾體上環(huán)合得到6,19-環(huán)氧孕甾的方法。1993年,Kovganko等人[7]用原料9,在Pb(OAc)4/I2體系下,環(huán)合得目標(biāo)產(chǎn)物10 (Scheme 4),1995年,Kurosawa等[8]人對6β-羥基-甾體上17位側(cè)鏈進(jìn)行了修飾,以同樣的方法進(jìn)行光照處理也可得到6,19-氧橋-甾體化合物,產(chǎn)率為84%。

    Scheme 4

    2000年,Hnilickova和Kohout[9]研究了21-羥基-6β,19-環(huán)氧-4-烯-3,20-二酮的合成路線,其中最關(guān)鍵步驟是原料11在Pb(OAc)4/I2體系環(huán)合得6,19-環(huán)氧甾體化合物12的反應(yīng)。文章指出,若不加碘,無環(huán)氧橋產(chǎn)物生成,若將碘分批加入到反應(yīng)液中產(chǎn)率可達(dá)57%(scheme 5)。

    Scheme 5

    2004年,陸偉剛等[10]合成抗腫瘤19-羥基甾醇的路線中,以13為原料,四醋酸鉛作氧化劑,碘存在下光照得目標(biāo)中間體環(huán)氧溴醚14,產(chǎn)率65%(Scheme 6)。

    Scheme 6

    2005年,Zampella等[11]人研究以15為原料,苯作溶劑,在四醋酸鉛和碘的條件下反應(yīng)得到產(chǎn)率為80%的環(huán)氧產(chǎn)物16,反應(yīng)的后處理用碘化鉀水溶液淬滅,后乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)層,濃縮,柱色譜分離(Scheme 7)。該反應(yīng)的缺點是用到有毒溶劑苯,需要過柱純化,且四醋酸鉛和碘的用量要求比較多。

    Scheme 7

    2007年,Bjelakovic等[12]用CH2Cl2為溶劑,首先加入四醋酸鉛、碘,回流20 min生成次碘酸鹽,然后加入用CH2Cl2溶解的溴醇17,進(jìn)行回流光照反應(yīng)生成18。該反應(yīng)產(chǎn)率低,只有45% (Scheme 8)。

    Scheme 8

    2010年,Lenga等[13]對具有抗惡性膠質(zhì)瘤化合物25(R)-螺甾烷-3β,5α,6β,19-四醇的合成路線進(jìn)行了研究,其中6,19環(huán)氧化合物20是重要中間體。用無水環(huán)已烷-苯(3:1)做溶劑,加入四醋酸鉛、碘、碳酸鈣、原料19,用250 W鎢燈光照反應(yīng)6 h,經(jīng)柱層析得6,19-環(huán)氧甾體化合物20,產(chǎn)率為70%(Scheme 9)。

    Scheme 9

    2012年,Acebedo[14]在合成油菜酯豆甾醇的路線中,以5-Br,6β-OH甾醇21為原料在光照條件下,經(jīng)醋酸鉛氧化環(huán)合得6,19-環(huán)氧甾體化合物22,產(chǎn)率為79%(Scheme 10)。

    Scheme 10

    四醋酸鉛作為光照環(huán)合試劑的機(jī)理:6β-羥基甾體化合物與四醋酸鉛、碘在光照條件反應(yīng),B環(huán)上的6β-OH首先生成三四醋酸鉛鹽,然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠踝杂苫?。由?β烷氧游離基與19 CH3處在1,3-雙a鍵,空間距離較近,容易通過分子內(nèi)的自由基取代反應(yīng)閉環(huán)生成6β,19-環(huán)氧甾體化合物(Figure 2)。

    Figure 2

    1.4鹵代物/自由基引發(fā)劑/I2體系

    2012年,王友富等人[15]以23為原料,選用鹵代物NBS或NCS,選用二溴海因,BPO或偶氮二異丁腈作為自由基引發(fā)劑,選用石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等溶劑,用鎢燈光照,可以得6,19-環(huán)氧產(chǎn)物24(Scheme12)。2013年,楊帆[16]等人在合成6β,19-環(huán)氧-雄甾-3,17二酮路線中,25作原料,苯為溶劑,加入NCS,BPO,I2回流反應(yīng)得到環(huán)氧物26(Scheme13)。該方法未使用重金屬等毒性較大的試劑,且成本低,具有較好的應(yīng)用價值。

    Scheme 12

    Scheme 13

    1.5PhI(OAc)2/I2體系

    PhI(OAc)2是新穎的烷氧基試劑,其作用與四醋酸鉛類似,在環(huán)氧化反應(yīng)中作為氧化劑。1984年,Concepcion等人報道了一種以PhI(OAc)2/I2為體系合成環(huán)氧化合物的方法[17]。1989年,Concepcion等[18]人對PhI(OAc)2/I2體系光照環(huán)合反應(yīng)進(jìn)一步研究,以27為原料能夠合成產(chǎn)率為90%環(huán)氧產(chǎn)物28(Scheme 14)和少量副產(chǎn)物29。該反應(yīng)在一個當(dāng)量的PhI(OAc)2和I2、溫和的條件下,就能得到很好的產(chǎn)率。并指出碘是這個反應(yīng)必不可少的,只需要0.3個當(dāng)量碘,延長反應(yīng)時間,可以得產(chǎn)率為85%的目標(biāo)產(chǎn)物。1999年,Costa等[19]人用PhI(OAc)2/I2體系合成6,19-環(huán)氧甾體化合物,也發(fā)現(xiàn)甾體上6β-OH氧化成羰基的雜質(zhì)。

    Scheme 14

    2006年,顏光美[20]發(fā)表了以PhI(OAc)2為氧化劑,6-羥基甾體化合物光照環(huán)合成的反應(yīng)專利。PhI(OAc)2是一種很好的環(huán)合氧化劑,產(chǎn)率高,無重金屬污染,但二醋酸苯使用量大,成本較高。2010年,Edelsztein[21]等人研究5α,6β-鄰二羥基甾體化合物環(huán)合反應(yīng),以PhI(OAc)2/I2體系,光照也能得到6,19-環(huán)氧甾體產(chǎn)物31,產(chǎn)率為63% (Scheme 15)。

    Scheme 15

    以PhI(OAc)2為環(huán)合氧化劑,反應(yīng)機(jī)理:二醋酸碘苯與碘反應(yīng)生成次碘酸鹽,甾體上6β-OH在次碘酸鹽的作用下脫氫生成烷氧自由基,與19位甲基光照環(huán)合形成6,19-環(huán)氧甾體化合物。

    1.6Ph2Se(OAc)2/I2體系

    Ph2Se(OAc)2是一種很溫和的氧化劑。1988年,Dorta等人[22]研究用Ph2Se(OAc)2/I2體系研究甾體上19位甲基分別與甾體上2位、4位、6位、13位的羥基脫氫形成20位環(huán)氧產(chǎn)物反應(yīng)。而19位甲基與6β羥基環(huán)合反應(yīng)形成34,獲得了較高的收率(96%)(Scheme 17)。反應(yīng)通過光照得到烷氧基自由基,后環(huán)合得目標(biāo)產(chǎn)物。以Ph2Se(OAc)2為氧化劑的環(huán)合反應(yīng),收率高,副反應(yīng)少。

    Scheme 17

    2 小結(jié)

    綜上所述,6,19-環(huán)氧甾體類化合物作為中間體在甾體類藥物合成領(lǐng)域得到了廣泛的研究,顯示出很高的應(yīng)用價值。6,19-環(huán)氧甾體類化合物的合成關(guān)鍵在于選擇合適的氧化劑、合適的光照條件與溶劑,來提高反應(yīng)產(chǎn)率?,F(xiàn)有的氧化劑還存在著選擇性差、副產(chǎn)物多、價格昂貴等缺點。因此,開發(fā)出更加高效、溫和、環(huán)境友好的新合成方法具有重要的意義。

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    The Synthesis Development of 6,19-Oxido-bridged Steroids

    SHENG Fang-ling , JIN Can*
    (College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China)

    Abstract:6,19-oxido-bridged steroids are the key intermediates for the preparation of 19-functionalized and 19-nor steroids compounds. 6,19-oxido-bridged steroids are prepared by the formation of alkoxyl radicals which are generated through irradiation of 6β-hydroxy steroids accompanying with oxidants. This article summarized some representative synthetic methods of the 6,19-oxido-bridged steroids and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

    Keywords:6,19-oxido-bridged steroids; 6β-hydroxy steroids; light cyclization

    *通訊作者:金燦,副教授,碩導(dǎo)。研究方向:新藥開發(fā)、藥物合成工藝、綠色化學(xué)技術(shù)開發(fā)。E-mail:jincan@zjut.edu.cn。

    作者簡介:盛芳玲(1990-),女,研究生在讀,主要從事藥物中間體合成。

    收稿日期:2015-07-20

    文章編號:1006-4184(2016)3-0004-05

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