e抗原陰性慢性乙肝老年患者核苷類藥物停藥后的臨床和病毒學(xué)復(fù)發(fā)評估

喻慧銘　盛吉芳

(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染病科，浙江　杭州　310006)

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e抗原陰性慢性乙肝老年患者核苷類藥物停藥后的臨床和病毒學(xué)復(fù)發(fā)評估

喻慧銘1盛吉芳

(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染病科，浙江杭州310006)

〔摘要〕目的探討分析e抗原陰性慢性乙肝老年患者核苷類藥物停藥后的臨床及病毒學(xué)復(fù)發(fā)情況。方法選取78例e抗原陰性慢性乙肝老年病患展開調(diào)查研究，根據(jù)病患服用藥物的種類分為拉米夫定(LMV)組18例，阿德福韋酯(ADV)組19例，恩替卡韋(ETV)組21例，ETV+ADV組20例，分析病患的臨床癥狀、服用藥物的種類、療程、停藥原因、 停藥后的復(fù)發(fā)情況及病毒、血清學(xué)等指標。結(jié)果LMV組，停藥時間2個月～3年；ADV組，停藥時間2個月～3年；ETV組，停藥時間1個月～2年；ETV+ADV組，停藥時間2個月～1年。停藥6～12個月復(fù)發(fā)人數(shù)明顯多于其他階段復(fù)發(fā)人數(shù)，>24個月累積復(fù)發(fā)出現(xiàn)的人數(shù)較多，對比差異顯著(P<0.05)，慢性中度肝炎病患復(fù)發(fā)34例，慢性重度肝炎病患復(fù)發(fā)22例，慢性重型肝炎病患復(fù)發(fā)11例，代償性肝硬化復(fù)發(fā)7例，4例失代償性肝硬化復(fù)發(fā)4例。慢性重度肝炎病患和慢性重型肝炎患者ALT、AST、凝血酶原時間(PT)指標都明顯比其他組高(P<0.05)。結(jié)論e抗原陰性慢性乙肝老年病患核苷類藥物停藥后多在6～12個月以內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后對肝造成的損傷更嚴重。醫(yī)護人員應(yīng)根據(jù)病患的實際情況指導(dǎo)用藥，以獲得穩(wěn)定的效果。

〔關(guān)鍵詞〕e抗原陰性慢性；核苷類；病毒學(xué)復(fù)發(fā)

e抗原(HBeAg)陰性慢性乙型肝炎臨床癥狀表現(xiàn)為厭食、惡心、腹脹、嘔吐等，其危害較大，病患的發(fā)病年齡一般較大，多數(shù)處于慢性乙肝的后期，肝硬化的比例較大〔1,2〕。本文旨在探討HBeAg陰性老年病患核苷類藥物停藥后的臨床及病毒學(xué)復(fù)發(fā)情況。

1資料和方法

1.1對象選取2013年1月至2014年12月本院接受治療的78例HBeAg陰性老年病患，均知情同意，診斷標準依據(jù)2010年修訂的慢性乙型肝炎防治指南〔3〕，納入標準：年齡≥16歲慢性乙肝病患，HBeAg持續(xù)陰性，肝功能尚且處于代償期，凝血酶原時間延長和標準值相差≤3 s，血清白蛋白(Alb)≥30 g/L；除去其他病毒性肝炎及HIV陽性，排除其他導(dǎo)致肝炎活動的病因如自身免疫性肝病、藥物性及遺傳代謝性肝病炎等；沒有顯著心、腦疾病，依從性較好，病患都在服用核苷類藥物停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。拉米夫定(LMV)組18例，男13例，女5例，平均年齡(67.1±6.0)歲；阿德福韋酯(ADV)組19例，男14例，女5例，平均年齡(67.2±6.2)歲；恩替卡韋(ETV)組21例，男15例，女6例，平均年齡(66.8±6.1)歲；ETV+ADV組20例，男14例，女6例，平均年齡(67.4±6.4)歲。各組年齡、性別無明顯差異(P>0.05)，存在可比性。

1.2方法病患入院之后醫(yī)護人員對其進行常規(guī)檢查，如肝功能、體溫等。記錄分析病患服用藥物的種類、療程、效果、停藥后復(fù)發(fā)次數(shù)，停藥原因、停藥復(fù)發(fā)后生化及病毒學(xué)等指標改變，并對患者進行檢查，檢查指標如下：凝血酶原時間(PT)、HBV DNA、Alb等，復(fù)發(fā)診斷依據(jù)：停藥后乙肝表面抗原檢測呈顯陽性。檢測儀器：應(yīng)用日立7600-110自動生化分析儀對肝功能、肌酐進行檢測。采取實時定量PCR法檢測HBV DNA，儀器為ABI7500熒光定量PCR儀，HBV DNA正常值小于1×103cps/ml。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0軟件行t檢驗或χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1各組病患基線情況對比各組病患的ALT 水平、HBV DNA定量、肌酐指標無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.278例病患停藥時間與復(fù)發(fā)、累積復(fù)發(fā)的相關(guān)性停藥6～12個月復(fù)發(fā)人數(shù)明顯多于其他階段復(fù)發(fā)人數(shù)，>24個月累積復(fù)發(fā)出現(xiàn)的人數(shù)較多，對比差異顯著(P<0.05)，見表2。

表1　各組病患基線情況對比±s)

表2　78例病患停藥時間與復(fù)發(fā)、累積

與<6個月相比：1)P<0.05)；與6～12個月相比：2)P<0.05；與12～24個月相比：3)P<0.05

2.3各組病患停藥時間與復(fù)發(fā)后肝功能情況LMV組停藥時間3個月～3年；ADV組停藥時間2個月～3年；ETV組停藥時間1個月～2年；ETV+ADV組停藥時間2個月～1年。慢性中度肝炎病患復(fù)發(fā)34例，慢性重度肝炎病患復(fù)發(fā)23例，慢性重型肝炎病患復(fù)發(fā)11例，代償性肝硬化復(fù)發(fā)7例，失代償性肝硬化復(fù)發(fā)4例。慢性重度肝炎病患和慢性重型肝炎病者ALT、AST、PT水平都明顯比其他組高(P<0.05)，見表3。

表3　各組病患復(fù)發(fā)后肝功能情況±s)

與慢性重度肝炎相比:1)P<0.05;與慢性重型肝炎相比:2)P<0.05

3討論

HBeAg陰性慢性乙型肝炎一般是肝病已經(jīng)有了進一步發(fā)展的情況，HBV DNA水平一般偏低，肝病存在波動趨勢，多數(shù)處于慢性乙肝的后期，病情恢復(fù)較難〔4，5〕。該病自發(fā)緩解的可能性比較小，臨床上HBeAg陰性病患需要服用抗HBV藥才能夠很好抑制復(fù)制，從而控制病情。核苷類藥物為臨床上普遍應(yīng)用的抗HBV藥物〔6～8〕。然而，該類藥物在人體內(nèi)半衰期相對較長，需病患長時間進行服藥，且該藥物價格較昂貴，很多病患因為經(jīng)濟原因服用一段時間后停藥，造成HBeAg陰性慢性乙肝再次復(fù)發(fā)。隨著核苷類似物的長時間服用，其耐藥的風險將會增大〔9～11〕。

本研究說明停藥后復(fù)發(fā)與用藥類型無關(guān)，HBeAg陰性慢性乙肝病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)后，HBV復(fù)制能力強〔12，13〕。另外說明累積復(fù)發(fā)隨著時間的增長而增加，停藥 6～12個月為病患復(fù)發(fā)的高發(fā)期。本研究還表明復(fù)發(fā)后需及時進行抗HBV治療，通過有關(guān)綜合治療，多數(shù)病患肝功能好轉(zhuǎn)恢復(fù)，然而慢性重型肝炎恢復(fù)比較難〔14,15〕。醫(yī)護人員應(yīng)依據(jù)病患的實際狀況和藥物指南指導(dǎo)用藥，以獲得良好的效果。

4參考文獻

1游選旺，唐畢華，黃健，等.拉米夫定和α-干擾素序貫治療對慢乙肝患者拉米夫定耐藥突變的抑制作用〔J〕.山東醫(yī)藥，2011;51(9)：48-9.

2鄭專，董學(xué)君，陳劍波.e抗原陰性慢性乙型肝炎患者血清中HBV-DNA與ALT關(guān)系的研究〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010;20(22)：3461-2.

3中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華肝臟病雜志,2011;19(1)：13-24.

4蘇榮，羅娜，楊延斌，等.HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者乙肝病毒基因變異和分型研究〔J〕.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012;32(12)：1804-7.

5陳紅，任群.乙肝病毒攜帶孕婦檢出病毒陽性年齡及疫苗接種調(diào)查〔J〕.中國婦幼保健，2011;26(18)：2808-10.

6尹燕耀，林云華，宗亞力，等.慢性乙肝病毒攜帶者肝臟病理與中醫(yī)證候及體質(zhì)的相關(guān)性探討〔J〕.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014;37(3)：204-8.

7洪永孟，郭亞兵，黃世勇.HBeAg陰性慢性乙肝干擾素治療后復(fù)發(fā)患者的干擾素再治療〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2010;31(5)：644-5.

8岳欣，江紅秀，丁祎，等.慢性乙肝孕婦血清e抗原對其嬰兒聯(lián)合免疫應(yīng)答的影響〔J〕.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2014;34(8)：1105-7.

9王海艷.核苷類似物聯(lián)合治療HBeAg陰性慢性乙肝患者的臨床療效〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2014;34(17)：4772-5.

10肖倩，譚善忠，沈建軍.慢性乙型肝炎e抗原陰性患者肝郁脾虛證與HBV基因型和基因變異類型的相關(guān)性〔J〕.中醫(yī)雜志，2011;52(2)：136-8.

11常嘯，葉英，李家斌.患者基線和治療24 w時參數(shù)對拉米夫定治療慢性乙肝療效的預(yù)測作用〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2011;32(4)：465-7.

12肖倩.加味逍遙散合阿德福韋酯治療e抗原陰性肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的療效及對外周血T淋巴細胞水平的影響〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志，2011;38(12)：2332-3.

13Qian FC,Qin JQ,Li DL,etal.Variability of reverse transcriptase gene and S gene in lamivudine-treated chronic hepatitis B patients〔J〕.Chin J Virol，2015；31(4)：433-9.

14劉志紅，江建寧，李華東，等.核苷(酸)類似物對乙肝患者肝細胞內(nèi)HBV cDNA和tDNA及血清HBsAg的影響研究〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2012；15(8)：865-7.

15李忠斌，任曉強，劉妍，等.血清病毒檢出核苷(酸)類似物耐藥突變的慢性乙肝患者PBMCs中HBV cccDNA基因突變特點分析〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2012；37(6)：556-60.

〔2015-06-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號〕R512.6

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1393-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.052

1臨安市人民醫(yī)院感染科結(jié)核病門診

第一作者：喻慧銘(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事傳染病學(xué)研究。