PLGA及PLGA-PEG-PLGA水凝膠的制備

劉 迪,黃曉英,何旭敏,林 旭*,夏海平*(.廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,福建廈門36005;.廈門普瑞安生物科技有限公司,福建廈門36000)

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PLGA及PLGA-PEG-PLGA水凝膠的制備

劉 迪1,黃曉英2,何旭敏1,林 旭2*,夏海平1*
(1.廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,福建廈門361005;2.廈門普瑞安生物科技有限公司,福建廈門361000)

摘要:本研究通過(guò)控制反應(yīng)操作條件,優(yōu)化了聚乳酸乙醇酸(PLGA)的合成工藝,縮短了制備時(shí)間,并能通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間制備預(yù)期相對(duì)分子質(zhì)量的PLGA;同時(shí)優(yōu)化后的處理工藝,降低了溶劑殘留毒害等級(jí).還將不同相對(duì)分子質(zhì)量PLGA(Mn≥2 000)與系列相對(duì)分子質(zhì)量聚乙二醇(PEG)共聚,合成具有溶液-凝膠轉(zhuǎn)換特性的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物,得到對(duì)應(yīng)組成搭配規(guī)律,測(cè)出了相應(yīng)水凝膠特性相圖.

關(guān)鍵詞:聚乳酸乙醇酸(PLGA);聚乙二醇(PEG);優(yōu)化;PLGA-PEG-PLGA;三嵌段共聚物;水凝膠

聚乳酸乙醇酸(PLGA)是乳酸(LA)與乙醇酸(GA)經(jīng)聚合反應(yīng)而成的共聚物,是一種重要的生物降解材料,具有無(wú)毒、良好的生物相容性等特點(diǎn),在藥物傳輸、基因治療、醫(yī)用纖維材料等領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用[1-5];且已獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)認(rèn)證,被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國(guó)藥典.

在國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的PLGA制備方法中,開環(huán)聚合法、溶液聚合法及固相聚合法,均有各自的缺點(diǎn)[6-10].相對(duì)而言,熔融聚合法因具有簡(jiǎn)單易行、毒害性小等優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)已逐漸被采用[11-13].但是,熔融聚合法存在著制備時(shí)間長(zhǎng)、合成成本較高等問(wèn)題,亟待解決.目前,采用熔融聚合法可控地制備出不同相對(duì)分子質(zhì)量PLGA的研究尚未見報(bào)道.本文通過(guò)控制反應(yīng)條件,優(yōu)化PLGA熔融聚合工藝,不僅縮短了PLGA合成時(shí)間,而且得到通過(guò)調(diào)控反應(yīng)時(shí)間制備各相對(duì)分子質(zhì)量PLGA的規(guī)律.并在后處理工藝中:使用毒害等級(jí)較低的丙酮取代三氯甲烷作為提純?nèi)軇?降低溶劑殘留毒害等級(jí);確定真空干燥過(guò)程的操作參數(shù),解決溶劑殘留問(wèn)題.

在PLGA應(yīng)用中,PLGA與聚乙二醇(PEG)聚合形成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物作為當(dāng)今生物高分子水凝膠材料研究熱點(diǎn)受到廣泛關(guān)注[14-16].已報(bào)道的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水凝膠制備研究中,主要考察的是較小相對(duì)分子質(zhì)量PLGA(n≤1 600)與較小相對(duì)分子質(zhì)量PEG(n≤1 500)的共聚,而且是以固定相對(duì)分子質(zhì)量PEG為中心,共聚接上PLGA[17-18].本文考察了以不同相對(duì)分子質(zhì)量PLGA(n≥2 000)為研究主體,用系列相對(duì)分子質(zhì)量PEG(n≥2 000)與之進(jìn)行共聚,得到可以形成水凝膠的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物,并得出PLGA與PEG不同相對(duì)分子質(zhì)量的搭配規(guī)律;進(jìn)而測(cè)出各搭配合成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液相圖,得到相應(yīng)溶液-凝膠轉(zhuǎn)變范圍.此項(xiàng)研究可為藥物載體緩釋應(yīng)用提供依據(jù).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1試 劑

L-LA,85%～90%水溶液;GA,98%白色固體粉末;PEG(PEG2000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000),以上均為分析純,阿拉丁試劑(上海)有限公司;SnCl2·2H2O,98%無(wú)色顆粒,優(yōu)級(jí)純,安耐吉化學(xué)(上海)有限公司;甲基磺酸(MSA),99%微棕色油狀液體,優(yōu)級(jí)純,安耐吉化學(xué)(上海)有限公司.上述百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量分?jǐn)?shù).

1.2儀 器

傅里葉變換紅外光譜儀(FT-IR):Nicolet Avatar 330,美國(guó)熱電公司;核磁共振波譜儀(NMR):Avance Ⅲ400 MHz,瑞士Bruker公司;凝膠滲透色譜(GPC):Waters 1515,美國(guó)Waters公司,色譜柱(StyragelRHT,3根,流動(dòng)相為四氫呋喃(THF),有效相對(duì)分子質(zhì)量范圍分別為500～20 000,5 000～ 60 000,50 000～4 000 000);紫外-可見分光光度計(jì)(UV-Vis):UV-2100,日本島津公司;同步熱分析儀(SDT):SDT Q600,美國(guó)TA儀器公司;智能釋放試驗(yàn)儀:ZRS-8GD,天津市天大天發(fā)科技有限公司.

1.3PLGA的合成優(yōu)化

制備預(yù)期相對(duì)分子質(zhì)量PLGA:按摩爾比1∶1稱取一定量的L-LA和GA加入到100 m L三口燒瓶中,加熱進(jìn)行磁力攪拌.抽取真空,在140℃、4 k Pa下,除水1 h;加入催化劑SnCl2·2 H2O(終質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%),提高反應(yīng)溫度至165℃,并在1 h內(nèi)逐漸抽取真空至400 Pa;保持165℃不變,調(diào)節(jié)壓力為70 Pa,在該條件下反應(yīng)若干小時(shí).

短時(shí)間制備較大相對(duì)分子質(zhì)量PLGA:在上述165℃、400 Pa下反應(yīng)2 h后,加入催化劑MSA(終質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.3%),提高反應(yīng)溫度至175℃,繼續(xù)抽取真空至70 Pa,反應(yīng)2 h.

后處理:經(jīng)過(guò)合成得到預(yù)期PLGA粗產(chǎn)物后,需要進(jìn)行提純工藝:將反應(yīng)產(chǎn)物先溶解在良性溶劑中,再在PLGA非良性溶劑中沉淀,得到較為純凈的PLGA產(chǎn)品.Wang等[19]、Lan等[20]在制備PLGA的后處理中,均使用三氯甲烷溶解反應(yīng)產(chǎn)物.三氯甲烷被美國(guó)FDA列為第2類應(yīng)限制溶劑,考慮到PLGA在醫(yī)藥工程領(lǐng)域的應(yīng)用[1-5],從健康和安全性角度對(duì)后處理工藝進(jìn)行優(yōu)化很有必要.研究表明,丙酮是合成PLGA反應(yīng)產(chǎn)物的良性溶劑,且丙酮為第3類低毒性溶劑,所以,本文用丙酮代替三氯甲烷作為提純工藝的溶解溶劑.將上述2種合成方法制備的PLGA粗產(chǎn)物,在真空中冷卻至常溫,加入一定量丙酮攪拌溶解,并在無(wú)水乙醚中沉淀,去除上清液后用一定量丙酮溶解,再于無(wú)水乙醚中沉淀,反復(fù)3次;然后在110℃、2 k Pa下真空干燥11 h,得到PLGA產(chǎn)品.

1.4大分子PLGA-PEG-PLGA合成

按摩爾比2∶1稱取已知相對(duì)分子質(zhì)量PLGA和相應(yīng)相對(duì)分子質(zhì)量PEG,加入到50 m L三口燒瓶中,在常壓下通入氮?dú)?磁力攪拌下加熱至160℃,反應(yīng)8 h.得到不同相對(duì)分子質(zhì)量匹配下的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物粗產(chǎn)品,氮?dú)夥諊吕鋮s至室溫,用一定量冷水溶解,加溫至75℃沉淀,去除上清液,再用冷水溶解,加熱至75℃沉淀,反復(fù)3次.再于-18℃下冷凍3～4 h,35℃真空干燥,得到純凈的PLGAPEG-PLGA三嵌段共聚物.

1.5PLGA-PEG-PLGA水溶液制備

將上述每種PLGA-PEG-PLGA置于帶蓋玻璃試管中,用2～4℃的去離子水分別配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%,15%,25%,35%,45%的水溶液,保存在2～4℃冰箱中,待測(cè).

1.6表征測(cè)試

1.6.1PLGA表征

FT-IR表征:溴化鉀壓片法;NMR表征:氘代三氯甲烷(CDCl3)或氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)為溶劑,400 MHz;GPC測(cè)試:以THF為溶劑,聚苯乙烯為標(biāo)樣,柱溫35℃,流速1 m L/min.

1.6.2PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物表征

SDT測(cè)定:氮?dú)夥諊?升溫速率為10℃/min,升溫范圍為20～300℃.

溶液-凝膠轉(zhuǎn)變相圖測(cè)試:試管倒置法.將冷藏的不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)PLGA-PEG-PLGA水溶液于水浴中加熱,從20℃以2℃/步的速率梯度升溫至76℃,各溫度點(diǎn)恒溫15 min,然后將試管倒置30 s,觀察試管中水溶液現(xiàn)象.若試管倒置中水溶液沒有流下,則判定為水溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài),記錄該溫度及在該溫度下發(fā)生溶液-凝膠轉(zhuǎn)變的相應(yīng)水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù),繪制溶液-凝膠轉(zhuǎn)變相圖.

2 結(jié)果與討論

2.1優(yōu)化制備的PLGA表征

2.1.1FT-IR譜圖檢測(cè)分析

圖1所示為L(zhǎng)-LA與GA物理混合樣、優(yōu)化制備的PLGA以及購(gòu)買參比樣PLGA的FT-IR譜圖.圖中1 732 cm-1歸屬于L-LA與GA物理混合樣中L-LA 與GA羧基的羰基(—CO)吸收峰,1 756 cm-1歸屬于PLGA中酯基的羰基(—CO)吸收峰.產(chǎn)物中1 756 cm-1吸收峰的出現(xiàn),表明L-LA和GA的羧基、羥基發(fā)生了反應(yīng).對(duì)比優(yōu)化制備的PLGA與購(gòu)買參比樣PLGA的FT-IR譜圖,其特征峰及指紋區(qū)一致,表明優(yōu)化制備的PLGA是合格的.

優(yōu)化制備PLGA過(guò)程中,不同反應(yīng)時(shí)間得到的PLGA、優(yōu)化條件短時(shí)間制備的PLGA與參比樣的紅外譜圖特征峰及指紋區(qū)均一致.與圖1中相同,測(cè)得的系列譜圖中,1 756 cm-1吸收峰為L(zhǎng)-LA和GA中羧基、羥基反應(yīng)生成酯基的羰基(—CO)吸收峰,說(shuō)明優(yōu)化條件制備的PLGA品質(zhì)可靠.

圖1　L-LA與GA物理混合樣(a)、參比樣PLGA(b)及制備的PLGA(c)的FT-IR譜圖Fig.1 Infrared spectra of mixed sample L-LA+GA(a), standard sample PLGA(b)and maded PLGA(c)

2.1.2NMR譜圖檢測(cè)分析

PLGA制備后處理工藝未優(yōu)化之前,以三氯甲烷作為制備PLGA后處理溶劑,得到的PLGA產(chǎn)品中殘留有三氯甲烷,如圖2譜線a,1H-NMR譜圖中化學(xué)位移δ=8.32處為三氯甲烷雜質(zhì)峰;用丙酮替代三氯甲烷作為后處理溶劑,在常溫真空干燥條件下,得到的PLGA產(chǎn)品中也會(huì)殘留有丙酮,如圖2譜線b,1HNMR譜圖中化學(xué)位移δ=2.09處為丙酮雜質(zhì)峰;經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)探究,得到經(jīng)提純、沉淀后的PLGA產(chǎn)品在110℃、2 k Pa真空干燥11 h后,不會(huì)再存在溶劑雜質(zhì),如圖2譜線c,1H-NMR譜圖上沒有出現(xiàn)δ=2.09處丙酮溶劑峰,表明該制備后處理?xiàng)l件可以解決溶劑殘留問(wèn)題.

2.1.3GPC檢測(cè)分析

表1是不同反應(yīng)時(shí)間下得到的PLGA的GPC測(cè)試結(jié)果.結(jié)果表明,隨著反應(yīng)時(shí)間的增加,PLGA的相對(duì)分子質(zhì)量逐漸上升,這與羧基和羥基縮聚反應(yīng)過(guò)程機(jī)理是一致的.隨著反應(yīng)的進(jìn)行,羧基和羥基不斷反應(yīng),合成的PLGA鏈不斷增長(zhǎng),其相對(duì)分子質(zhì)量也不斷增加.因此,可以通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間得到不同相對(duì)分子質(zhì)量的PLGA,實(shí)現(xiàn)PLGA相對(duì)分子質(zhì)量的可控化.

在此基礎(chǔ)上,加入催化劑MSA(質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.3%),提高反應(yīng)溫度至175℃,繼續(xù)抽取真空至70 Pa,反應(yīng)只需要2 h就可以得到較大相對(duì)分子質(zhì)量PLGA(n=20 000)產(chǎn)物,與已有報(bào)道的反應(yīng)時(shí)間(≥15 h)[10-13]相比,極大地縮短了反應(yīng)時(shí)間.

圖2　制備工藝優(yōu)化后處理PLGA產(chǎn)品的1H-NMR譜圖(400 MHz,DMSO-d6)Fig.21H-NMR spectra(400 MHz,DMSO-d6)of post-processing PLGA product preparation technology optimization

2.2PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物表征

2.2.1SDT法表征嵌段結(jié)構(gòu)

將合成的不同相對(duì)分子質(zhì)量的PLGA-PEGPLGA三嵌段共聚物分別進(jìn)行熱重分析(TGA),得到的圖形基本一致(如圖3).結(jié)果表明,合成的共聚物有明顯的雙峰,分別在299.3和377.9℃.TGA曲線出現(xiàn)雙峰,可以判定為2種情況:檢測(cè)共聚物是嵌段共聚物或接枝共聚物,而由PLGA與PEG反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看,形成的共聚物不可能得到接枝結(jié)構(gòu),則可以判斷形成的PLGA-PEG-PLGA為嵌段共聚物.

2.2.2NMR表征三嵌段結(jié)構(gòu)

測(cè)得PEG及PEG與PLGA共聚產(chǎn)物的1H-NMR譜圖如圖4.譜線a中,δ=2.45處為PEG兩端羥基氫(—OH)的峰;PLGA與PEG共聚產(chǎn)物中,出現(xiàn)了PEG與PLGA反應(yīng)產(chǎn)生的酯基,其旁邊的亞甲基質(zhì)峰位于譜線b中δ=4.25處,同時(shí)未出現(xiàn)PEG兩端羥基峰.證實(shí)了PEG與PLGA共聚產(chǎn)物中PEG兩端的羥基均與PLGA進(jìn)行了酯化反應(yīng),形成了PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物.

2.2.3水溶液的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變特性測(cè)試

通過(guò)試管倒置法,可以觀測(cè)PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液的凝膠化過(guò)程,以及在凝膠化過(guò)程中存在的狀態(tài).結(jié)果表明,對(duì)于n≥2 000的PLGA,與之搭配合成PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液,在溫度變化中能夠凝膠化的PEG相對(duì)分子質(zhì)量有一定規(guī)律,即PEG相對(duì)分子質(zhì)量應(yīng)為PLGA相對(duì)分子質(zhì)量的3～4倍,如n=2 000的PLGA,只有用PEG6000～PEG8000與之搭配合成的PLGAPEG-PLGA三嵌段聚合物水溶液才能出現(xiàn)溶液-凝膠轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象.不同相對(duì)分子質(zhì)量的PLGA與PEG搭配及溶液-凝膠轉(zhuǎn)變情況見表2.

PLGA的相對(duì)分子量大小直接影響該共聚物在水介質(zhì)中的降解速率,較小的PLGA所制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在水介質(zhì)中降解較慢,如n<2 000的PLGA與PEG合成的PLGAPEG-PLGA三嵌段共聚物水解時(shí)間過(guò)慢(1個(gè)月)[21],影響載藥釋放效果.本文研究的n≥2 000 PLGA與PEG合成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物,根據(jù)表2中PLGA與PEG相對(duì)分子質(zhì)量的搭配規(guī)律,可控地制備特定相對(duì)分子質(zhì)量的PLGAPEG-PLGA,使得到的藥物輔料具有臨床所需的藥物緩釋周期.

表1　不同反應(yīng)時(shí)間PLGA產(chǎn)品的GPC測(cè)試結(jié)果Tab.1 GPC results of PLGA in different reaction time

圖3　PLGA-PEG-PLGA的TGA曲線Fig.3 TGA of PLGA-PEG-PLGA copolymers

圖4　PEG(a)及PEG與PLGA共聚產(chǎn)物(b) 的1H-NMR譜圖(400 MHz,CDCl3)Fig.41H-NMR spectra(400 MHz,CDCl3)of PEG(a) and copolymerization product of PEG with PLGA(b)

表2　不同相對(duì)分子質(zhì)量PLGA與PEG搭配及溶液-凝膠轉(zhuǎn)變情況Tab.2 Allocation and results of different molecular weight PLGA matching with PEG

2.2.4相圖繪制

根據(jù)該相圖規(guī)律,可控制相應(yīng)水凝膠在載藥使用中,在較低溫度即溶液態(tài)下配制藥劑,而在凝膠區(qū)溫度時(shí)施用藥劑,使之呈凝膠態(tài),便于操作.

3 結(jié) 論

本研究通過(guò)調(diào)控熔融聚合制備PLGA工藝中的操作條件,對(duì)PLGA制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化,確定了在短時(shí)間內(nèi)得到較大相對(duì)分子質(zhì)量PLGA的操作條件,通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間,制備預(yù)期大小的相對(duì)分子質(zhì)量PLGA,優(yōu)化了制備后處理工藝,為PLGA制備提供直接指導(dǎo).

圖5　不同相對(duì)分子質(zhì)量組成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液相圖Fig.5 Phase diagram of different molecular weight of PLGA-PEG-PLGA

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Preparation of PLGA and PLGA-PEG-PLGA Hydrogels

LIU Di1,HUANG Xiaoying2,HE Xumin1,LIN Xu2*,XIA Haiping1*
(1.College of Chemistry and Chemical Engineering,Xiamen University, Xiamen 361005,China;2.Amoy PURUIAN Biotech Co.Ltd.,Xiamen 361000,China)

Abstract:In this study,an optimized process of poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)preparation was reported,including shorting synthetic time to obtain PLGA with expected molecular weight,by controlling the reaction conditions of operation.An optimized process of its post-treatment was also investigated,reducing the residue-level of toxic organic solvent.Furthermore,this study was focused on co-polymerization of PLGA(n≥2 000)and polyethylene glycol(PEG)to form PLGA-PEG-PLGA triblock copolymers. The solution-gel conversion properties were characterized by their phase diagrams of the corresponding PLGA-PEG-PLGA aqueous solution.

Key words:PLGA;PEG;optimization;PLGA-PEG-PLGA;triblock copolymers;hydrogel

*通信作者:hpxia@xmu.edu.cn(夏海平);kevinlin1916@gmail.com(林旭)

收稿日期:2015-06-08 錄用日期:2015-07-30

doi:10.6043/j.issn.0438-0479.2016.02.003

中圖分類號(hào):O 631

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):0438-0479(2016)02-0162-06

引文格式:劉迪,黃曉英,何旭敏,等.PLGA及PLGA-PEG-PLGA水凝膠的制備[J].廈門大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2016,55(2): 162-167.

Citation:LIU D,HUANG X Y,HE X M,et al.Preparation of PLGA and PLGA-PEG-PLGA hydrogels[J].Journal of Xiamen U-niversity(Natural Science),2016,55(2):162-167.(in Chinese)