清華大學(xué)解析人源膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白NPC1的結(jié)構(gòu)

據(jù)2016年5月30日《人民日報》報道，清華大學(xué)顏寧課題組與中國疾控中心及中科院微生物組高福課題組合作，首次解析出NPC1蛋白的清晰結(jié)構(gòu)，并分析了NPC1和NPC2兩個蛋白協(xié)作介導(dǎo)細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運的分子機制，為理解NPC1介導(dǎo)埃博拉病毒入侵的分子機制提供了分子基礎(chǔ)，從而為干預(yù)、治療罕見遺傳疾病“尼曼-皮克病”和埃博拉病毒打開了新大門。相關(guān)研究論文發(fā)表于《細胞》雜志。

“尼曼-皮克病”是一類因為膽固醇、鞘磷脂等脂類代謝失常而導(dǎo)致的罕見遺傳疾病，目前還沒有有效的治療手段。NPC1異常是C型“尼曼-皮克病”的主要致病因素。過去近20年的遺傳和生化實驗發(fā)現(xiàn)，NPC1蛋白是膽固醇在人體細胞內(nèi)不可或缺的搬運工。如果NPC1發(fā)生突變，會導(dǎo)致膽固醇在溶酶體中的異常堆積，從而可能導(dǎo)致病人肝臟、腎臟、脾臟甚至腦部的脂類過量積累，使這些器官發(fā)生病變，并可能致死。而要解開NPC1突變會使膽固醇不能正常代謝的謎團，獲取NPC1的清晰結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵一步。

結(jié)果顯示，NPC1是一個由1278個氨基酸組成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白。研究人員開發(fā)了一種新型的“隨機相位3D分類”電鏡數(shù)據(jù)處理方法，將這一并不十分穩(wěn)定的單體膜蛋白結(jié)構(gòu)解析到4.4 ?，并且在結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上通過生化分析初步揭示NPC1和NPC2相互識別轉(zhuǎn)運膽固醇的分子機制。此外，解析出NPC1與GPcl結(jié)合體分辨率為6.6 ?的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，從而為進一步研究NPC1介導(dǎo)的埃博拉病毒入侵機制和如何通過破壞這一識別界面進行干預(yù)提供了分子基礎(chǔ)。