阿維菌素與寄生蟲病

李小川

(江蘇省南京師范大學(xué)附屬中學(xué) 210003)

2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?lì)C發(fā)給中國科學(xué)家屠呦呦和美籍愛爾蘭科學(xué)家坎貝爾、日本科學(xué)家大村智，獎勵(lì)他們發(fā)現(xiàn)的青蒿素和阿維菌素，分別在瘧疾和絲蟲病等寄生蟲疾病防治方面作出的巨大貢獻(xiàn)。

寄生蟲病千百年來始終困擾著人類，并一直是全球重大醫(yī)療健康問題之一。本文概述阿維菌素對防治寄生蟲病的作用。

1 阿維菌素

阿維菌素是由美國科學(xué)家坎貝爾和日本科學(xué)家大村智發(fā)現(xiàn)的，阿維菌素由鏈霉菌中灰色鏈霉菌(Streptomycesavermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生，其由一組十六元大環(huán)內(nèi)酯化合物組成。

1975年，大村智收集了大量的土壤樣品，從中培養(yǎng)、篩選和尋找新型的抗微生物的活性物質(zhì)。經(jīng)過努力，在萬份土壤樣品中分離到一株鏈霉菌，經(jīng)發(fā)酵后的發(fā)酵液幾乎無毒，但有很高的驅(qū)腸道寄生蟲的活性。這是一類全新的抗寄生蟲的化合物。新發(fā)現(xiàn)很快引起時(shí)任美國Merck(默克)公司研發(fā)部高級研究員兼主任坎貝爾的興趣，他對該菌株進(jìn)行更深入研究，在1976年分離出活性物質(zhì)，并將其命名為Avermactin，中文名為阿維菌素。1981年，阿維菌素真正商品化，默克公司將其投放獸藥市場，當(dāng)年獲得巨大成功。雖然阿維菌素是一種優(yōu)秀的獸用驅(qū)蟲劑，但是，人們發(fā)現(xiàn)它經(jīng)皮膚的毒性很低，而口服的毒性較高。為了改善這一不足，坎貝爾對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，從中篩選出兩個(gè)新的化合物，即伊維菌素和?，斁亍Ｒ辆S菌素能明顯降低口服毒性。所以，現(xiàn)在獸用的阿維菌素驅(qū)蟲劑一般都是伊維菌素成份。后來發(fā)現(xiàn)阿維菌素能夠治療人類的河盲癥和象皮病，由此在非洲、拉美地區(qū)廣泛使用，有效抗擊了線蟲類寄生蟲引發(fā)的疾病。

2 寄生蟲病

寄生蟲對人體的危害，主要包括其作為病原引起寄生蟲病及作為疾病的傳播媒介兩個(gè)方面。寄生蟲病對人體健康和畜牧家禽業(yè)生產(chǎn)的危害均十分嚴(yán)重。

寄生是生物界中兩種生物建立起來的一種生態(tài)關(guān)系，就是指兩種生物生活在一起，其中一方受益，另一方受害。通常將受害一方稱為宿主，受益一方稱為寄生物。非動物性寄生物有細(xì)菌、病毒等微生物。凡長期或暫時(shí)地寄生于另一種生物體內(nèi)或體表，獲得營養(yǎng)并給對方造成傷害的多細(xì)胞無脊椎動物和單細(xì)胞原生生物則稱為寄生蟲[1]。人體寄生蟲指以人作為宿主之寄生蟲，大多屬原生動物、線形動物、扁形動物、環(huán)節(jié)動物和節(jié)肢動物。人類的河盲癥和淋巴絲蟲病都是由絲蟲類寄生蟲引起的。

2.1 河盲癥 河盲癥由旋盤尾線蟲(隸屬于線蟲動物門，胞管腎綱，旋尾目)感染所致，可引起慢性皮膚疾病和眼睛病變，后者可導(dǎo)致失明。這種疾病主要分布于熱帶和非洲撒哈拉地區(qū)，在也門、墨西哥南部、危地馬拉、厄瓜多爾、哥倫比亞、委內(nèi)瑞拉和巴西亞馬遜流域也存在小的流行灶區(qū)。本病經(jīng)雌性蚋(又稱黑蠅，隸屬于節(jié)肢動物門，昆蟲綱，雙翅目，蚋屬)吸血時(shí)傳播，雌蚋的唾液中含有具感染性的第三期幼蟲，叮咬人時(shí)將幼蟲接種入皮膚。幼蟲約1年發(fā)育為成蟲，受精后的雌蟲每天可產(chǎn)下1～3000個(gè)卵，且可在人體內(nèi)存活長達(dá)15年。卵成熟后形成的第一期幼蟲將在下一次受到蚋叮咬時(shí)被帶走，然后在蚋體內(nèi)發(fā)育形成第三期幼蟲。值得注意的是，人類對旋盤尾線蟲而言是唯一的最終宿主[2]。由于雌蟲產(chǎn)卵數(shù)目較多，因而，一旦感染，治療時(shí)程漫長。

2.2 淋巴絲蟲病 淋巴絲蟲病又稱象皮病、絲蟲病，是因班氏絲蟲(隸屬于線蟲動物門，胞管腎綱，旋尾目)感染所造成的。該病通過蚊子(如庫蚊、按蚊)叮咬傳播。班氏絲蟲的幼蟲在人體的淋巴系統(tǒng)內(nèi)繁殖，使淋巴結(jié)發(fā)炎腫大；炎癥反復(fù)發(fā)作致使淋巴管管壁增厚，管腔縮小或阻塞；再加上成蟲死亡，使淋巴循環(huán)受阻?；颊叩慕Y(jié)締組織增生，皮膚及皮下組織加厚、粗糙，呈象皮樣。男性的象皮病多發(fā)生在腿、臂和陰囊的末端；女性普遍發(fā)生在腿和臂。患者的下肢外觀類似于大象的腿和大象的皮膚。

抗生素多西環(huán)素雖然可以殺死班氏絲蟲的幼蟲，但是對于成蟲效果有限。這意味著這些療法可以防止這種疾病的傳播，但是不能治愈已經(jīng)攜帶該寄生蟲的患者癥狀。目前，班氏絲蟲感染了發(fā)展中國家約1.2億人，這些感染者需要有能夠消滅成蟲的藥物來治療[2]。阿維菌素的推廣使用從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發(fā)病率，對其他寄生蟲疾病也有出色的控制效果。

3 阿維菌素的作用機(jī)理

阿維菌素是一種神經(jīng)性毒劑，其作用機(jī)制是：作用于寄生蟲等無脊椎動物神經(jīng)元突觸或神經(jīng)肌肉突觸的γ-氨基丁酸系統(tǒng)，激發(fā)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)傳遞抑制劑γ-氨基丁酸，促使γ-氨基丁酸門控的Cl-通道延長開放，大量Cl-涌入造成神經(jīng)膜電位超極化，致使神經(jīng)膜處于抑制狀態(tài)，從而阻斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)而使線蟲等無脊椎動物麻痹、拒食、死亡[3]。

脊椎動物與寄生蟲等無脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)有所不同，兩者神經(jīng)系統(tǒng)的主要區(qū)別在于神經(jīng)遞質(zhì)的不同，寄生蟲具有的γ-氨基丁酸門控的Cl-通道是哺乳類動物所沒有的。該Cl-通道可由阿維菌素和谷氨鹽來調(diào)節(jié)。因此，阿維菌素在防治寄生蟲疾病方面的應(yīng)用，對人和牲畜是安全的。