MicroRNAs在呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療中的研究進(jìn)展

劉曉麗，王如峰，胡秀華(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物教研室，北京　100029)

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MicroRNAs在呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療中的研究進(jìn)展

劉曉麗，王如峰，胡秀華
(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物教研室，北京100029)

中國圖書分類號: R-05; R342.2; R56; R563.13; R562.25; R563; R521; R734.2

摘要:近年來，由于空氣質(zhì)量下降，環(huán)境中的有害因子增加，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐年升高，其預(yù)防和治療成為目前關(guān)注的重點(diǎn)。研究表明MicroRNA參與多種呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療，包括病毒感染性呼吸道疾病、肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺結(jié)核以及肺部腫瘤。MicroRNA的上調(diào)和下調(diào)可有效地調(diào)節(jié)這些疾病的生物學(xué)過程，提示MicroRNA在呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療過程中起著重要的作用。綜合分析近年來關(guān)于呼吸系統(tǒng)疾病與MicroRNA的研究報(bào)道，探討MicroRNA在治療和預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病中的作用，為呼吸道疾病的治療和預(yù)防提供新的藥物靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞:微小RNA;病毒感染性呼吸道疾病;肺纖維化;哮喘;慢性阻塞性肺病;肺結(jié)核;肺癌網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:2015－6－5 11:22網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150605.1122.002.html

王如峰(1970－)，男，副教授，博士(后)，通訊作者，E-mail: wangrufeng@ tsinghua.org;

胡秀華(1975－)，女，博士(后)，副教授，研究方向:中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)，通訊作者，Tel: 010-64286976，E-mail: xiuhuahu@126.com

由于呼吸系統(tǒng)自身解剖結(jié)構(gòu)的原因，與外界環(huán)境接觸頻繁，容易感染疾病。且近年來環(huán)境質(zhì)量下降，空氣中粉塵、顆粒的增加，導(dǎo)致的嚴(yán)重霧霾和溫室效應(yīng)直接影響人類身體健康，使呼吸系統(tǒng)疾病成為最常發(fā)的疾?。?］。此外，遺傳學(xué)認(rèn)為呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生與基因表達(dá)是密切相關(guān)的，分析基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖對于了解基因表達(dá)機(jī)制和理解疾病易感性和疾病的發(fā)展都是非常有益的，其中MicroRNA能夠調(diào)控靶基因表達(dá)并潛在地通過系統(tǒng)生物學(xué)途徑，結(jié)合遺傳、基因組、蛋白質(zhì)組、表觀遺傳學(xué)以及環(huán)境刺激等信息，在建立炎癥性肺病模型過程中起著重要的作用，且MicroRNA有可能參與免疫和炎癥反應(yīng)過程的識別作用。因此，認(rèn)為MicroRNA作為新的藥物作用靶點(diǎn)和生物標(biāo)記可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥對病人進(jìn)行區(qū)別治療［2］。由上可知，了解MicroRNA與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系對疾病的預(yù)防、治療將具有積極意義。

1　呼吸系統(tǒng)疾病

空氣污染、吸煙、人口老齡化以及生活工作壓力的持續(xù)增加時(shí)時(shí)刻刻在侵蝕人體健康，與外界接觸最為密切的呼吸系統(tǒng)最易罹患疾病。據(jù)2014年中國哮喘聯(lián)盟發(fā)布的《全國哮喘患病及相關(guān)危險(xiǎn)因素調(diào)查結(jié)果》顯示，我國哮喘總患病率為0.0124，華東地區(qū)是主要的哮喘患病區(qū)，浙江地區(qū)是哮喘發(fā)病率上升最快的地區(qū)之一，而北京和上海兩地的哮喘患病率較10年前分別增長了1.48倍和1.90倍。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年5月的報(bào)道，在過去10年中全球前10位主要死亡原因包括下呼吸道感染、肺癌(連同氣管和支氣管癌癥);肺癌在2012年造成160萬例死亡，比2000年的120萬例死亡數(shù)有所上升。

2　微小RNA(MicroRNA，miRNA)

MicroRNA是一種能與目標(biāo)靶mRNA 3'非翻譯區(qū)結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)沉默的長度約為22個(gè)核苷酸的小RNA分子。2001年，Ambros等研究發(fā)現(xiàn)，lin-4，即首個(gè)MicroRNA，并證明了lin-4可以調(diào)控線蟲幼蟲發(fā)育的時(shí)序，當(dāng)時(shí)并未引起廣泛關(guān)注，數(shù)年之后，科學(xué)家們普遍認(rèn)為MicroRNA屬于非編碼RNA(non-codingRNA)家族，是一種可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)的重要小分子，轉(zhuǎn)錄后的MicroRNA在3'端位點(diǎn)的持續(xù)增強(qiáng)的結(jié)合能力影響poly(A)尾附近位點(diǎn)或與5'帽子結(jié)構(gòu)端位點(diǎn)相互作用，影響RNA與蛋白質(zhì)的結(jié)合，起到負(fù)調(diào)控的作用［3］。目前最新的數(shù)據(jù)顯示，已經(jīng)公示的microRNA有24 521個(gè)，存在于206個(gè)物種，含有30 424成熟MicroRNA產(chǎn)物［4］。哺乳動物體內(nèi)成熟的MicroRNA的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程(如Fig 1所示)。首先由MicroRNA基因轉(zhuǎn)錄成pri-microRNA，pri-microRNA在由內(nèi)切酶Dorsha進(jìn)行初始剪切產(chǎn)生pre-microRNA，pre-microRNA通過依賴性核漿轉(zhuǎn)運(yùn)子Exportin 5從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì);然后Dicer(RNase-Ⅲ酶)和一些細(xì)胞因子的共同作用下將pre-microRNA剪切為17～24個(gè)核苷酸不等的成熟MicroRNA小分子，大多數(shù)情況下，成熟的MicroRNA整合入RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物形成miRISC復(fù)合物，當(dāng)MicroRNA與靶mRNA幾乎完全互補(bǔ)時(shí)便引發(fā)靶基因的降解，當(dāng)互補(bǔ)程度比較低的時(shí)候則會引起mRNA翻譯的抑制，在動物中MicroRNA引導(dǎo)的基因沉默中，抑制mRNA翻譯更為常見［5］。每一個(gè)MicroRNA都可以通過轉(zhuǎn)錄后(包括翻譯后)基因沉默預(yù)計(jì)調(diào)控上百個(gè)基因(包括編碼和非編碼的)，它們可以結(jié)合或者抑制某些mRNA的翻譯，從而在發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖和凋亡等生物學(xué)過程中起重要作用，其介導(dǎo)的基因沉默在多種疾病中起重要的調(diào)控作用，是重要的藥物作用靶點(diǎn)。因此，目前認(rèn)為探索MicroRNA潛在的抑制基因表達(dá)的作用是治療疾病的新方法［6］。

Fig 1　Biological forming of microRNAs

3　MicroRNA與呼吸系統(tǒng)疾病

3.1 MicroRNA與病毒感染性呼吸道疾病病毒感染性呼吸道疾病大多因病毒引起，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人冠狀病毒以及突變的動物冠狀病毒SARS等［7］。病毒進(jìn)入人體后，為了在人體內(nèi)生存繁衍，會不停地躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，在宿主體內(nèi)復(fù)制、增殖并編碼病毒MicroRNA。Moens等［8］的研究認(rèn)為，病毒MicroRNA不僅作用于病毒自身還可以作用于宿主細(xì)胞基因，促進(jìn)疾病的發(fā)展，使用傳統(tǒng)藥物來預(yù)防或治療病毒性疾病在一段時(shí)間內(nèi)是非常有效的，但遺傳的多樣性以及基因突變會影響藥物的效果，因此，可以利用Anti-miRNA oligonucleotides(AMOs)這種善于靶基因序列互補(bǔ)使其基因沉默的拮抗劑，作為有效的治療工具。

甲型流感病毒(H1N1)的不同菌株可以引起不同的MicroRNA的表達(dá)，而宿主背景的不同也可以影響MicroRNA的表達(dá)，但發(fā)現(xiàn)各自表達(dá)的MicroRNA會有部分重疊，Wu等［9］使小鼠分別感染A/Beijing/501/2009(H1N1)和A/Puerto Rico8/1934(H1N1)的研究中，在接種BJ501后29種MicroRNA異常表達(dá);在接種PR8后43種MicroRNA異常表達(dá);而在接種這兩種病毒的宿主體內(nèi)，miR-155和miR-233在d 2、d 5都表達(dá)為上調(diào); miR-145在d 5都表達(dá)為下調(diào)。Song等［10］的研究發(fā)現(xiàn)P38 MAPKs通路與抑制流感病毒復(fù)制有關(guān)，miR-769-5p、miR-146b-5p、let-7g、miR-30b、miR-31、miR-361-3p、miR-362-3p可以調(diào)控P38 MAPK通路，有效地抑制病毒復(fù)制; EGFR途徑與流感病毒被宿主細(xì)胞攝取的能力有關(guān)，miR-342、miR-155、miR-30b、miR-210、miR-192、let-7g和miR-146b-5p可以上調(diào)EGFR抑制宿主細(xì)胞攝取流感病毒;重組人胱天蛋白酶-3(CASP3/Caspase-3)與流感病毒宿主細(xì)胞凋亡有關(guān)，miR-342-3p、miR-29b、miR-29c、miR-29a、let-7g和miR-30b下調(diào)使CASP3上調(diào)促進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，腫瘤生長因子(TGF)受miR-148a影響也可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡; Mx1蛋白可以對抗流感病毒感染，miR-342-3p和miR-210在疾病中起下調(diào)調(diào)控作用，抑制miR-342-3p和miR-210表達(dá)可以增強(qiáng)Mx1蛋白表達(dá)，從而抵御流感病毒感染。

呼吸道合胞病毒(RSV)是主要引發(fā)嬰兒和兒童的呼吸系統(tǒng)疾病，較少在成年人中發(fā)病，Thornburg等［11］認(rèn)為RSV病毒靶細(xì)胞是人支氣管上皮細(xì)胞(NHBE)，并影響樹突狀細(xì)胞(MDDC)和其細(xì)胞因子的分泌。研究發(fā)現(xiàn)感染RSV病毒的NHBE細(xì)胞中l(wèi)et-7c、let-7i和miR-30b的表達(dá)增加，MDDC細(xì)胞中l(wèi)et-7b增加，RSV誘導(dǎo)IFNα和IFNβ，IFNβ能夠誘導(dǎo)let-7b和miR-30b表達(dá)，RSV通過I型干擾素途徑誘導(dǎo)MicroRNA。RSV感染的宿主細(xì)胞中，在病毒復(fù)制過程中，let-7b在樹突狀細(xì)胞中上調(diào)，而let-7i和miR-30b在上皮細(xì)胞中上調(diào)，RSV核衣殼基因NS1和NS2抵抗let-7i和miR-30b的上調(diào)，從而通過調(diào)控炎癥反應(yīng)中miRNA的表達(dá)影響宿主基因表達(dá)。

非典型性肺炎(SARS)是SARS-CoV冠狀病毒引起的一種高死亡率的急性傳染病，SARS常伴有肺纖維化和肺功能障礙。SARS-CoV病毒感染的靶細(xì)胞包括Oct-4+ACE2+上皮集落細(xì)胞，由于SARS-CoV不能在完全分化的細(xì)胞中感染和復(fù)制，因此它通過調(diào)控支氣管肺泡干細(xì)胞(BASC)的各個(gè)分化階段，來完成自身的轉(zhuǎn)移和復(fù)制，并逃避免疫清除，Mallick等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在Oct-4+ACE2+上皮集落細(xì)胞內(nèi)，SARS-CoV可以使miRNAs-17*、miRNA-574-5p及miRNA-214上調(diào)，從而抑制其自身復(fù)制，進(jìn)行免疫逃避，成功的進(jìn)行傳播;同時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒核衣殼蛋白和纖突蛋白在BASC中分別下調(diào)miR-223和miR-98，從而控制BASC分化的各個(gè)階段，活化炎癥因子，下調(diào)ACE，這些最終促進(jìn)病毒傳播和復(fù)制，導(dǎo)致肺組織惡變并喪失自身修復(fù)能力。如果能以這些microRNA為藥物靶點(diǎn)和診斷標(biāo)志，將有效地抑制病毒傳播和復(fù)制，有利于肺組織的修復(fù)。

病毒感染性呼吸系統(tǒng)疾病與病毒的復(fù)制和表達(dá)密切相關(guān)(Tab 1示)，利用miRNA阻斷病毒復(fù)制的途徑對疾病治療有重要意義。

3.2 MicroRNA與肺纖維化肺纖維化(pulmonary fibrosis)是人體肺臟成纖維細(xì)胞受到損傷后，分泌膠原蛋白對肺間質(zhì)組織進(jìn)行修補(bǔ)，結(jié)果造成肺臟纖維化的一類疾病，多發(fā)于40～50歲男性，常見癥狀是呼吸困難，肺組織纖維化可導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)改變、功能喪失，肺泡纖維化將導(dǎo)致氧不能進(jìn)入血液，患者呼吸不暢、缺氧、酸中毒、喪失勞動力，甚至死亡［15］。

特發(fā)性纖維化(IPF)疾病與TGFβ信號途徑有重要的聯(lián)系，Yamada等［13］的研究發(fā)現(xiàn)IPF疾病中，MicroRNA-21主要在肌纖維細(xì)胞中被上調(diào)，miRNA-21可以通過抑制Smad7來促進(jìn)TGFβ1信號，從而誘導(dǎo)和維持內(nèi)皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)，let-7d和miR-200主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)增多，起到抑制EMT的作用。Parker等［14］的研究表明，肺纖維化疾病中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的形成和發(fā)展與IPF ECM蛋白相關(guān)，成肌纖維細(xì)胞通過正常和異常的ECM間的正反饋循環(huán)激活，病理上改造IPF ECM;同時(shí)，發(fā)現(xiàn)miR-29(ECM基因的負(fù)調(diào)控子)可以調(diào)控這個(gè)正反饋循環(huán)。MiR-29的ECM靶基因可以被IPF ECM優(yōu)先激活，從而改變成纖維細(xì)胞ECM基因的表達(dá);將miR-29基因轉(zhuǎn)入博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠體內(nèi)，可以阻滯肺纖維化的進(jìn)程，但不能逆轉(zhuǎn)肺纖維化。進(jìn)一步研究與EMT相關(guān)蛋白的靶向結(jié)合的MicroRNA可成為發(fā)現(xiàn)治療肺纖維化的藥物靶點(diǎn)。

Table 1　Abnormal expression of miRNAs in respiratory diseases

3.3 MicroRNA與哮喘哮喘(asthma)是一種是由遺傳和環(huán)境因素引起的綜合性疾病，是一種由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的氣道慢性炎癥。早期病理表現(xiàn)為支氣管黏膜腫脹、充血、分泌物增多、氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤、氣道平滑肌痙攣等，病情緩解后基本恢復(fù)正常。在臨床上，以反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸性呼吸困難、胸悶或咳嗽為特征，常在夜間和清晨發(fā)作［15］。

哮喘的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有大量研究表明T細(xì)胞在哮喘疾病的免疫應(yīng)答過程中極為重要，Booton等［16］綜述了哮喘和MicroRNA的關(guān)系，哮喘病人體內(nèi)CD4+T細(xì)胞中miR-132、miR-223、miR-374a、miR-1290表達(dá)異常，認(rèn)為在嚴(yán)重哮喘病人的外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR-146a 和miR-146b下調(diào)，但只出現(xiàn)在嚴(yán)重哮喘病人體內(nèi)，一些研究表明在輕度哮喘病人的外周血單核細(xì)胞中miR-192下調(diào)，而在兒童哮喘疾病中miR-211和miR-485-3p上調(diào)。Martinez-Nunze等［17］的研究也認(rèn)為哮喘的病理改變與TFGβ和IL-6，IL-8有關(guān)，其中miRNA-18a、miRNA -27a、miRNA -128和miRNA-155共同下調(diào)并參與哮喘支氣管上皮細(xì)胞中IL-6和IL-8基因調(diào)控，敲除MicroRNA-18a、MicroRNA-27a、MicroRNA-128和MicroRNA-155的疾病模型發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致IL-6、IL-8表達(dá)增強(qiáng)，且miR-155缺陷小鼠表現(xiàn)出哮喘病人氣道改變的癥狀，并且抑制TFGβ和IL-13途徑，但這是一些相關(guān)MicroRNA共同作用的結(jié)果，單個(gè)MicroRNA被敲除不會影響靶細(xì)胞。

根據(jù)哮喘疾病的發(fā)病與T細(xì)胞免疫應(yīng)答和氣道平滑肌細(xì)胞分泌物關(guān)系密切的特點(diǎn)，著眼于研究影響CD4+CD8+細(xì)胞分化或調(diào)節(jié)TFGβ和IL-6、IL-8、IL-13等細(xì)胞因子活動的MicroRNA的研究對于治療哮喘疾病非常重要。

3.4 MicroRNA與COPD慢性阻塞性肺病(COPD)是一種氣流受限不完全可逆的肺部疾病，是導(dǎo)致慢性肺源性心臟病和慢性呼吸衰竭的最常見病因，臨床典型癥狀是氣短或呼吸困難［15］。

COPD與吸煙相關(guān)，吸煙患者體內(nèi)包括miR-223、miR-1274a和miR-15b在內(nèi)的70多種miRNA表達(dá)異常，而miR-34a和miR-199a-5p在吸煙的COPD患者體內(nèi)表達(dá)增加。miR-146在COPD病人中表達(dá)減少，miR-146下調(diào)后可以PGE2表達(dá); miR-1在股四頭肌中下調(diào)，是與COPD病人肌肉退化明顯相關(guān)［16］。在COPD患者在肺中，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)表達(dá)減少，p53基因表達(dá)增強(qiáng)，HIF-1α蛋白低水平表達(dá)與miR-34a和miR-199a-5p表達(dá)增強(qiáng)和AKT失活相關(guān)聯(lián)，而p53基因可以調(diào)節(jié)miR-34a在DNA損傷反應(yīng)中的表達(dá)，miR-199a-5p可以上調(diào)HIF-1α蛋白，miR-34a直接靶向p53，間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或衰老，減少磷酸化活性(AKT phosphorylation)，抑制AKT可以上調(diào)HIF-1α蛋白，從而間接下調(diào)HIF-1α蛋白，因此，通過這個(gè)機(jī)制將有希望找到修復(fù)受損肺組織的辦法［18］。

3.5 MicroRNA與肺結(jié)核肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis)是由結(jié)合分歧桿菌引起的肺部慢性傳染病，病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死和空洞形成，臨床上多呈慢性發(fā)病過程，常表現(xiàn)為低熱、盜汗、消瘦、咳嗽、咯血等癥狀，病程長且易復(fù)發(fā)，多可治愈［15］。

結(jié)核分歧桿菌可以調(diào)整宿主對微生物的殺傷機(jī)制來保證自身的存在和復(fù)制，Singh等［19］對肺結(jié)核疾病的研究發(fā)現(xiàn)miR-710、miR-881*、miR-882、miR-877、miR-146a、miR-125a-5p、miR-99b和miR-222在結(jié)核桿菌感染的樹突細(xì)胞(DC)中上調(diào)，其中miR-99b明顯上調(diào)，而miR-762、miR-290-5p和miR-665是下調(diào)的，其中miRNA-99b(miR-99b)在巨噬細(xì)胞中也明顯上調(diào)，miRNA-99b靶向TNF-α和TNFRSF-4受體基因，主要上調(diào)參與炎癥反應(yīng)的因子如IL-6、IL-12、IL-1β等，因此miR-99b是肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制中很重要的一個(gè)因素，通過miR-99b這些特點(diǎn)可以得出新的治療肺結(jié)核疾病的方法。在Qi等［20］的研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核疾病患者體內(nèi)異常表達(dá)的MicroRNA中，明顯上調(diào)的miR-361-5p、miR-889和miR-576-3p可以作為識別結(jié)核分歧桿菌感染的生物學(xué)標(biāo)記。

3.6 MicroRNA與肺癌肺癌是原發(fā)于各級支氣管上皮的惡性腫瘤，病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，但公認(rèn)與吸煙和環(huán)境污染有關(guān)，是近年來死亡率最高的癌癥之一。以青壯年男子為主要發(fā)病人群，主要臨床癥狀為持續(xù)刺激性咳嗽、咳痰伴有咳血［15］。

MicroRNA的作用廣泛，在不同的環(huán)境中既可作為致癌因子又可作為腫瘤抑制因子調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、入侵和血管生成等腫瘤發(fā)展過程［21］。其中致癌的MicroRNA包括: miR-17～92、miR-21、miR-221/222等;腫瘤抑制MicroRNA包括let-7家族、miR-34/449家族、miR-15/16、miR-200家族和miR-205、miR-143/145等;對促/抑制肺癌基因都有抑制作用的MicroRNA包括: miR-7、miR-31、miR-125、miR-183-96-182等［22］?？茖W(xué)家們認(rèn)為致癌機(jī)制包括遺傳和后生(表觀遺傳變異)兩個(gè)方面，而表觀遺傳學(xué)認(rèn)為MicroRNA不但引起異常的DNA甲基化模式還與組蛋白密碼有關(guān)，上調(diào)或下調(diào)的MicroRNA調(diào)節(jié)它們的靶基因、腫瘤抑制基因或致癌基因引起基因沉默，從而導(dǎo)致致癌的作用，MicroRNA結(jié)合CpG位點(diǎn)促進(jìn)DNA甲基化模式的致癌作用，將細(xì)胞暴露在脫甲基藥物中、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)突變和在組蛋白乙脫酰酶抑制劑治療都會引起MicroRNA上調(diào)［23］。大多數(shù)的MicroRNA包括miR-15a和miR-16-1是促進(jìn)癌細(xì)胞裂解死亡的，但也有部分MicroRNA會導(dǎo)致抑制癌細(xì)胞基因沉默，或是結(jié)合多重的細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)因子，因此MicroRNA表達(dá)異常對于研究肺癌的分級、診斷和預(yù)后有重要意義［24］。MicroRNA對多種細(xì)胞中TLR信號途徑具有生物學(xué)效應(yīng)，TLR9信號途徑可以增強(qiáng)人肺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，并可減少內(nèi)源性miR-7。研究發(fā)現(xiàn)在人肺癌細(xì)胞中磷酸肌醇-3-激酶調(diào)控亞單位3(PIK3R3)是miR-7新的靶分子，miR-7可以通過抑制PIK3R3的表達(dá)，改變PIK3R3/Akt途徑，從而抑制TLR9信號途徑，達(dá)到抑制癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移的目的［25］。吸煙是最主要的引起肺癌的因素，MicroRNA可調(diào)節(jié)因吸煙引起的多種呼吸道基因改變，大多數(shù)肺癌都會引起黏膜上皮細(xì)胞中miR-4433異常表達(dá)，超表達(dá)的miR-4433誘導(dǎo)不同模式的氣道上皮細(xì)胞基因表達(dá)甚至反轉(zhuǎn)一些基因的在肺癌中的表達(dá)，當(dāng)終止miR-4433的表達(dá)將有致癌的可能［26］。肺癌中，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率和死亡率一直位居高位，其中腺癌、鱗癌的發(fā)病占大多數(shù)，KRAS基因變異在肺腺癌中是最頻繁的，在抽煙患者中很常見，Bjaanaes等［27］的研究認(rèn)為MicroRNA調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后翻譯的水平，參與致癌。腺癌與EGFR和 KRAS變異有關(guān)，腺癌組織中miR-133a明顯下調(diào)，miR-9*明顯上調(diào)，miR-21和miR-126也在腺癌組織中高度表達(dá)，miR-500a*在EGFR變異的腫瘤組織中高表達(dá)，miR-371-5p和miR-564在KRAS變異的腫瘤組織中低表達(dá)，而miR-100是高表達(dá)的，利用這些MicroRNA的在肺癌中的特異性表達(dá)的特點(diǎn)制作生物標(biāo)記對臨床的個(gè)體診療具有重要意義。

4　結(jié)語

隨著miRNA的研究日漸深入，越來越多的研究證實(shí)其介導(dǎo)的基因沉默在多種疾病中起重要作用。病毒感染性呼吸系統(tǒng)疾病與病毒的復(fù)制和表達(dá)密切相關(guān)，因此可以利用miRNA阻斷病毒復(fù)制的途徑來治療疾病;在肺纖維化疾病的研究中，IPF與TGFβ信號途徑關(guān)系密切，TGFβ1誘導(dǎo)EMT形成，與TGFβ1和EMT相關(guān)的miRNA見表1，可以作為治療肺纖維化疾病的藥物靶點(diǎn);哮喘疾病中參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)和氣道平滑肌細(xì)胞分泌的miRNA;與COPD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的miRNA;與肺結(jié)核診斷的生物標(biāo)記相關(guān)miRNA以及肺癌疾病相關(guān)的miRNA見表1，有利于開展臨床個(gè)體化治療。因此，針對呼吸系統(tǒng)疾病的不同發(fā)病過程，結(jié)合MicroRNA在其中的調(diào)控作用，對于發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)具有重要的意義。

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Advanced study on microRNAs involved in prevention and treatment of respiratory system diseases

LIU Xiao-li，WANG Ru-feng，HU Xiu-hua
(Dept of Biology，School of Basic Medical Science，BUCM，Beijing 100029，China)

Abstract:Recently，along with the harmful factors in air increasing，the incidence of respiratory system diseases has been gradually rising.Therefore，more studies are focused on improving the prevention and treatment on respiratory system diseases.Current researches have shown that microRNAs(miRNA)contribute to the prevention and treatment on respiratory system diseases，including virus infectious respiratory disease，pulmonary fibrosis，asthma，COPD，pulmonary tuberculosis and lung cancer.The up-regulation and down-regulation of microRNAs could effectively regulate the biological process of these diseases.The review analyzes the recent years' study results of respiratory system diseases and microRNAs in depth，and discuss the role of microRNA in the treatment and prevention of respiratory diseases.Moreover，in this review we can provide new knowledge about respiratory diseases and development of more potent drug targets for the treatment and prevention of respiratory diseases

Key words:microRNA; virus infectious respiratory disease; pulmonary fibrosis; asthma; COPD; pulmonary tuberculosis; lung cancer

作者簡介:劉曉麗(1990－)，女，碩士生，Tel: 010-64286976，E-mail: 651260405@ qq.com;

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81274044)

收稿日期:2015－03－02，修回日期:2015－04－01

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1001－1978(2015)07－0895－05

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.07.002