葛秦生教授對(duì)我國(guó)生殖內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展的貢獻(xiàn)

葉碧綠，田秦杰

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心，溫州　325000；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京　100730)

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·人物述林·

葛秦生教授對(duì)我國(guó)生殖內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展的貢獻(xiàn)

葉碧綠1，田秦杰2

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心，溫州325000；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

【摘要】葛秦生教授是國(guó)際知名臨床生殖內(nèi)分泌學(xué)家、我國(guó)生殖內(nèi)分泌學(xué)開拓者和奠基人，在低劑量口服避孕藥的研究、性發(fā)育異常分類法的建立、絕經(jīng)期小劑量激素治療的基礎(chǔ)和臨床研究及一系列生殖內(nèi)分泌疾病的診斷和治療方面成績(jī)顯著，為我國(guó)生殖內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展做出了突出的貢獻(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】葛秦生；口服避孕藥；性發(fā)育異常；絕經(jīng)期；激素治療；生殖內(nèi)分泌疾病

(JReprodMed2016，25(1)：1-4)

葛秦生教授是我國(guó)最早從事女性生殖內(nèi)分泌學(xué)研究的北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科學(xué)資深教授,為該院生殖內(nèi)分泌學(xué)科的創(chuàng)始人、國(guó)際知名臨床生殖內(nèi)分泌學(xué)家，我國(guó)女性生殖醫(yī)學(xué)開拓者和奠基人。在口服避孕藥低劑量臨床應(yīng)用、性分化與發(fā)育異常、更年期激素補(bǔ)充治療以及一系列婦科內(nèi)分泌疾病的診斷和治療方面積累了豐富的臨床資料和經(jīng)驗(yàn)，并多次舉辦國(guó)際生殖內(nèi)分泌會(huì)議和全國(guó)生殖內(nèi)分泌與不育的研討班，創(chuàng)建生殖醫(yī)學(xué)雜志。

在擔(dān)任世界衛(wèi)生組織人類生殖研究北京協(xié)作中心主任期間，積極爭(zhēng)取國(guó)際合作，為建立和發(fā)展世界衛(wèi)生組織在北京協(xié)和醫(yī)院的重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室而竭盡全力。曾擔(dān)任世界衛(wèi)生組織不育指導(dǎo)委員會(huì)委員、國(guó)際婦科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)執(zhí)行委員、美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)終身會(huì)員以及國(guó)際和北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)會(huì)員等多個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)團(tuán)體會(huì)員。曾應(yīng)邀到十多個(gè)國(guó)家參加會(huì)議，向國(guó)際介紹我國(guó)生殖內(nèi)分泌方面的研究成果，并經(jīng)常邀請(qǐng)她熟悉的國(guó)際知名學(xué)者來華講學(xué)，交流先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。葛教授以她在國(guó)際上的學(xué)術(shù)聲譽(yù)，曾推薦數(shù)十名我國(guó)學(xué)者到國(guó)外著名學(xué)府及實(shí)驗(yàn)室進(jìn)修，加之在國(guó)內(nèi)多次舉辦學(xué)術(shù)會(huì)議和招收進(jìn)修生，為我國(guó)培養(yǎng)了一大批生殖內(nèi)分泌專家。

葛教授嚴(yán)于律已、生活簡(jiǎn)樸、謙虛謹(jǐn)慎、治學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，事業(yè)心強(qiáng)，把畢生的精力奉獻(xiàn)給我國(guó)生殖內(nèi)分泌事業(yè)?，F(xiàn)將葛秦生教授對(duì)我國(guó)生殖內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展的貢獻(xiàn)概括如下。

一、低劑量口服避孕藥在我國(guó)的發(fā)展

上世紀(jì)60年代，我國(guó)開展計(jì)劃生育工作控制人口，以葛秦生教授為首的研究組參加避孕藥的臨床試用研究。當(dāng)時(shí)所用的孕激素如甲地孕酮和炔諾酮，采用的劑量分別為4.0 mg/片和2.5 mg/片，加入的炔雌醇劑量為0.05 mg/片，其主要機(jī)制是：使宮頸黏液粘稠，干擾精子進(jìn)入子宮；使子宮內(nèi)膜萎縮，防止孕卵種植和抑制排卵，從而達(dá)到避孕目的。在試驗(yàn)中觀察到的抑制作用甚強(qiáng)，能產(chǎn)生良好的避孕效果，但有副作用如頭暈、惡心、嘔吐，對(duì)肝臟功能也有影響，不適合體格小的中國(guó)婦女。葛教授提出了減量試驗(yàn)，經(jīng)研究人員努力，試驗(yàn)證明[1-2]，孕激素原劑量的1/4即甲地孕酮1.0 mg/片和炔諾酮0.625 mg/片能達(dá)到避孕效果，雌激素炔雌醇亦減量至0.03 mg/片。低劑量避孕藥使該藥的副作用和合并癥，如體重增加、黃褐斑、惡心嘔吐、血管栓塞等幾乎消失，同時(shí)減少成本并節(jié)約原料，增加了使用者的依從性。1967年，此小劑量避孕藥在中國(guó)上市，早于國(guó)外報(bào)道。而國(guó)際上廣泛應(yīng)用小劑量避孕藥是在7年以后，這是由于批準(zhǔn)低劑量避孕藥的商業(yè)應(yīng)用需經(jīng)過廣泛市場(chǎng)研究和試驗(yàn)[1]。上世紀(jì)70年代初，中國(guó)低劑量避孕藥獲得了國(guó)際上的公認(rèn)?？梢哉f，中國(guó)的避孕藥的發(fā)展比西方國(guó)家晚了7～8年，但在低劑量的生產(chǎn)上卻早于國(guó)外7～8年。

二、對(duì)性發(fā)育異常的深入研究并推薦新分類法

很久以來，性發(fā)育異常的分類一直沿用國(guó)外提出的真兩性畸形、女性假兩性畸形與男性假兩性畸形[3]。葛秦生教授對(duì)性發(fā)育異常采用了一種簡(jiǎn)便和實(shí)用的分類法[4]。

1975年開展染色體核型檢查以來，將人類性別分為6種：染色體性別、性腺性別、內(nèi)外生殖器性別、性激素性別、社會(huì)性別、心理性別。正常個(gè)體6種性別應(yīng)一致。性分化發(fā)育過程是一個(gè)連續(xù)而有序的過程。任何一個(gè)環(huán)節(jié)受到不良因素的影響將發(fā)生性分化與發(fā)育異常。葛秦生等從上世紀(jì)80年代起，從上述6種性別中選擇了性發(fā)育過程中的三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)(性染色體、性腺與性激素)作為分類的基礎(chǔ)，直接將性發(fā)育異常疾病按病因分入這三大類。在十余年間收集了北京協(xié)和醫(yī)院臨床所見的各種類型性發(fā)育異常共417例，均可歸入此分類法。臨床應(yīng)用十多年后，被認(rèn)為簡(jiǎn)單易行，分類概念清楚，能指導(dǎo)臨床實(shí)踐。以后葛秦生教授在國(guó)內(nèi)多次演講并發(fā)表文章[5-7]加以推廣。此分類法達(dá)到國(guó)際水平且為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)。

在此基礎(chǔ)上，她的學(xué)生田秦杰等對(duì)性發(fā)育異常進(jìn)行了進(jìn)一步研究[8-9]，從分子水平揭示病變基礎(chǔ)，進(jìn)一步豐富了性發(fā)育異常的分類。1996年“性發(fā)育異常的臨床與基礎(chǔ)研究”獲衛(wèi)生部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)與1997年國(guó)家科技成果三等獎(jiǎng)。該項(xiàng)研究也為2008年國(guó)際奧委會(huì)在北京舉行的奧運(yùn)會(huì)中，建立運(yùn)動(dòng)員性別鑒定實(shí)驗(yàn)室打下了良好基礎(chǔ)，得到國(guó)際專家的肯定。

三、開創(chuàng)我國(guó)絕經(jīng)研究的先河

上世紀(jì)70年代開始，國(guó)際上有關(guān)絕經(jīng)的研究發(fā)展迅速，在國(guó)內(nèi)尚無治療藥物情況下，葛秦生教授從國(guó)外購進(jìn)倍美力(premarin，結(jié)合雌激素)，率先開始治療，以后在北京協(xié)和醫(yī)院部分更年期醫(yī)生和護(hù)士中加以推廣。上世紀(jì)80年代末，在葛秦生教授的帶領(lǐng)下，北京協(xié)和醫(yī)院生殖內(nèi)分泌組的專家們就致力于絕經(jīng)研究，包括圍絕經(jīng)期的流行病學(xué)調(diào)查[10]、絕經(jīng)后骨密度改變的研究[11]等。當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)尚未開展絕經(jīng)后激素治療，對(duì)絕經(jīng)名詞的定義與臨床應(yīng)用沒有明確概念，葛教授在報(bào)刊及生殖醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表文章，最早向國(guó)內(nèi)同行介紹國(guó)際上共識(shí)及治療原則[12-14]。

葛秦生教授在口服避孕藥的研究中，體會(huì)到低劑量的優(yōu)點(diǎn)，此后在其它應(yīng)用激素的臨床實(shí)踐中亦采用小劑量。在引進(jìn)絕經(jīng)期激素治療的過程中，發(fā)現(xiàn)我國(guó)婦女接受國(guó)外的大劑量時(shí)并發(fā)癥多、出血多，難于接受，故宜小劑量治療，同時(shí)指出在藥物治療中要個(gè)體化[15-17]。在葛秦生教授的指導(dǎo)下，北京協(xié)和醫(yī)院開展了一系列低劑量激素治療的基礎(chǔ)和臨床研究。

在基礎(chǔ)研究方面，第一，觀察性激素[雌二醇(E2)、孕酮和睪酮]對(duì)人臍動(dòng)脈環(huán)(HUAR)舒縮變化的影響，特別是E2的劑量和HUAR擴(kuò)張的相關(guān)性[1]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅E2在10-9mol/L、10-7mol/L(低濃度)時(shí)能明顯擴(kuò)張HUAR，而10-5mol/L(高濃度)無此作用。當(dāng)雌激素的濃度在10-9mol/L時(shí)加入10-9mol/L和10-7mol/L濃度的孕激素，仍能保持E2對(duì)HUAR的擴(kuò)張作用。其次，觀察E2對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)產(chǎn)生一氧化氮(NO)的作用。研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)E2的濃度為10-9mol/L和10-7mol/L時(shí)，可有效地釋放NO并使事先收縮的動(dòng)脈舒張，濃度為10-5mol/L無上述作用[18]。而相同濃度的孕酮及睪酮均無此作用，且抑制E2產(chǎn)生NO。第三，觀察E2對(duì)同型半胱氨酸引起HUVEC損傷的作用[1]。結(jié)果低濃度E2防止同型半胱氨酸引起的損傷，但高濃度(10-5mol/L)無此效果。第四，觀察E2對(duì)血管緊張素II引起HUVEC中組織因子(TF)表達(dá)的影響[19]。TF參與血液的凝固和炎癥，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)程中起關(guān)鍵的促進(jìn)作用。結(jié)果，E2明顯抑制血管緊張素II引起的TF表達(dá)，但僅在低濃度的E2中觀察到，高濃度的E2無此作用[1]。以上研究說明，在體外試驗(yàn)中，低生理性濃度E2通過擴(kuò)張血管、增加一氧化氮濃度、減少半胱氨酸引起的損傷及TF的產(chǎn)生，保護(hù)心血管。以上基礎(chǔ)研究為低劑量激素治療絕經(jīng)婦女提供了理論依據(jù)。

在臨床研究方面，葛教授倡導(dǎo)激素治療的最小有效劑量原則。如使用利維愛(Tibolone)時(shí)，大多數(shù)不能耐受2.5 mg/d的大劑量，而減為1/2或1/4劑量，經(jīng)3年的前瞻性研究，結(jié)果兩種劑量都顯示良好的效果[20]。骨量增加，尿鈣減少，不增加內(nèi)膜刺激，甘油三酯下降，陰道出血不多，1/4量不增加體重，故推薦1/4量作為預(yù)防絕經(jīng)后婦女并發(fā)癥。Gallagher 等[21]對(duì)770例絕經(jīng)后婦女，進(jìn)行骨密度丟失的前瞻性研究2年，分別采用利維愛全量、1/2、1/4與1/8量，除1/8無效外，其他3種劑量全部有效，進(jìn)一步證明1/4量仍能維持臨床效果，而副作用如陰道出血、乳房痛，體重增加等均有所減少，說明世界性實(shí)踐中亦呈現(xiàn)減用小劑量的趨勢(shì)。

經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院有關(guān)部門批準(zhǔn)，自2003年9月1日至2004年9月30日，在葛秦生教授指導(dǎo)下，對(duì)該院從圍絕經(jīng)期起采用低劑量激素替代療法(HRT)5～30年的婦女進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室的研究。首先選擇了該院40歲以上女職工1 039人中983人(占94.6%)進(jìn)行電話訪問。已絕經(jīng)女職工714人，其中采用HRT者占35.7%(255/714)，服用激素5年以上者占32.5%(83/255)，此數(shù)字顯著高于同期國(guó)內(nèi)采用激素治療婦女的百分比。自愿參加調(diào)查者75人中，服用11年以上者占58.7%(44/75)，多數(shù)使用長(zhǎng)達(dá)10～20余年，最長(zhǎng)已使用32年[16]。說明低劑量HRT已被絕經(jīng)后醫(yī)務(wù)人員接受，即使在2002年WHI事件[22]也未中止服藥。

葛秦生對(duì)采用低劑量激素治療的婦女繼續(xù)進(jìn)行深入研究。將激素治療5～31年的63名醫(yī)生或護(hù)士作為HRT組，與年齡相匹配而從未使用HRT的78名醫(yī)生或護(hù)士作為對(duì)照組，進(jìn)行分析[1，23-24]。HRT組按癥狀和需要采用低劑量激素治療，有子宮的婦女采用的藥物包括戊酸E2、倍美力、利維愛及安宮黃體酮。在63例治療組中，4例用1/2劑量(其中2例服利維愛1.25 mg/d，2例服倍美力0.3 mg/d)；44例采用1/4劑量(利維愛1.25 mg或倍美力0.3 mg，隔日一次)；15例服用少于1/4量的利維愛(1.25 mg，一周二次)。在HRT治療期間，有時(shí)間歇性應(yīng)用，但停用時(shí)間最多一個(gè)月。63例所用的劑量均低于藥廠推薦的劑量。結(jié)果HRT組婦女健康狀態(tài)較對(duì)照組好，其中80%精力旺盛地工作到70歲(對(duì)照組僅9%工作到相同年齡)，而且無陰道干燥或生殖道萎縮癥狀。HRT組中血清E2水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；總膽固醇(TC)、TC/HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇) 及載脂蛋白E、CIII和B均低于對(duì)照組(P<0.05～0.01);冠狀動(dòng)脈鈣化和狹窄，HRT組顯著少于對(duì)照組(P<0.05);腰椎2～4的骨密度在HRT組明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，而且骨關(guān)節(jié)疼痛及身高降低在HRT組也少于對(duì)照組(分別為P=0.005及P=0.038);頸動(dòng)脈的動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，在HRT組明顯低于對(duì)照(P<0.01);冠狀血管總的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，在HRT組顯著少于對(duì)照組(P<0.05)[1]。上述結(jié)果證明低劑量長(zhǎng)期激素治療對(duì)絕經(jīng)后婦女維持生殖道及肌肉骨骼健康、推遲動(dòng)脈粥樣硬化、提高生活質(zhì)量，具有明顯效果。

2003年9月北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)在美國(guó)邁阿密召開的年會(huì)中提出：Low Dose-A New Era for Hormone Therapy?可見國(guó)外也將低劑量HRT提到議事日程上來，但比我國(guó)葛秦生教授對(duì)此問題的認(rèn)識(shí)推遲了數(shù)年。

四、對(duì)不育癥及其他生殖內(nèi)分泌疾病的研究

葛教授對(duì)不育癥研究亦極為關(guān)注。上世紀(jì)70年代初期，枸椽酸克羅米芬在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，葛教授經(jīng)常與藥廠聯(lián)系并首先應(yīng)用該藥促排卵并加以推廣。此前利用所學(xué)的中醫(yī)藥知識(shí)，采用活血補(bǔ)腎中藥誘導(dǎo)排卵，也曾取得可喜成績(jī)。1985年參加世界衛(wèi)生組織不育指導(dǎo)委員會(huì)后，積極推動(dòng)我國(guó)不育癥診療步驟的標(biāo)準(zhǔn)化，曾多次召開大規(guī)模的全國(guó)不育癥研討會(huì)。由于當(dāng)時(shí)仍提倡節(jié)育，國(guó)內(nèi)同行對(duì)不育癥治療存在諸多顧慮，會(huì)議的召開無疑推動(dòng)和普及了不育癥的診治。葛秦生教授在80多歲高齡時(shí)還全身心地投入到協(xié)和醫(yī)院試管嬰兒中心的創(chuàng)建工作。

此外，葛秦生教授對(duì)性早熟、功能失調(diào)性子宮出血、閉經(jīng)、高泌乳素血癥及多囊卵巢綜合征等一系列婦科內(nèi)分泌疾病的診斷和治療均有獨(dú)到的見解，并積累了豐富的臨床資料和經(jīng)驗(yàn)，從她編寫的著作《婦產(chǎn)科內(nèi)分泌學(xué)》、不育講習(xí)班講義以及主編的《臨床生殖內(nèi)分泌學(xué)-女性與男性》、《生殖內(nèi)分泌與婦科疾病診治手冊(cè)》、《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》，在《生殖醫(yī)學(xué)雜志》等書刊雜志中發(fā)表的大量文章，取得多項(xiàng)衛(wèi)生部科技獎(jiǎng)，以及被英國(guó)和美國(guó)名人傳記中心評(píng)為名人和獲世界終身成就獎(jiǎng)均可得到見證。在葛教授的指導(dǎo)下，我們還主編了《絕經(jīng)與健康》[25]一書。

以上臨床及科研所取得的豐碩成果，與我國(guó)著名婦產(chǎn)科專家林巧稚教授提議由葛秦生教授負(fù)責(zé)女性生殖內(nèi)分泌學(xué)的啟動(dòng)和建設(shè)分不開的。1956年，在當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室條件十分困難的情況下，采用基礎(chǔ)體溫、陰道脫落細(xì)胞學(xué)、尿孕二醇測(cè)定等方法開展婦科內(nèi)分泌疾病的研究，在解決患者問題的同時(shí)，重視科學(xué)資料的積累和臨床分析研究。

五、創(chuàng)辦《生殖醫(yī)學(xué)雜志》

為了反映我國(guó)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)的研究成果，介紹國(guó)際上在該領(lǐng)域的進(jìn)展，在葛秦生教授親自主持和操勞下，在得到WHO的支持及肖碧蓮院士的大力合作下，《生殖醫(yī)學(xué)雜志》終于在1992年創(chuàng)刊。該雜志的創(chuàng)辦為生殖醫(yī)學(xué)工作者提供了交流經(jīng)驗(yàn)和促進(jìn)學(xué)術(shù)發(fā)展的園地，培養(yǎng)了一大批專業(yè)人材，為我國(guó)以及世界生殖醫(yī)學(xué)和計(jì)劃生育的發(fā)展和普及做出了重要貢獻(xiàn)。雜志的創(chuàng)辦和連續(xù)發(fā)行存在著很多困難，葛秦生教授為此殫精竭慮，目前該雜志已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的核心期刊。愿我們的雜志越辦越好，不辜負(fù)葛教授和廣大讀者的期望。

如今，葛秦生教授已是99歲高齡，愿她健康長(zhǎng)壽。

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[編輯：羅宏志]

Professor Ge Qinsheng’s contribution to the development of reproductive endocrinology in China

YEBi-Lu1，TIANQin-jie2

1.ReproductiveCenter，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000

2.PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

【Abstract】Professor Ge Qinsheng is an outstanding specialist of clinical reproductive endocrinology in the world and also a pioneer and founder of reproductive endocrinology in China. She made a great contribution to the research of reduced dosages for oral contraceptives，classification of abnormal sex development，reduced dosages of menopausal hormone therapy and a series of reproductive endocrinology disorders’ diagnosis and treatment.

【Key words】Ge Qinsheng；Oral contraceptives；Abnormal development of sex；Menopause；Hormone therapy；Reproductive endocrinology disorders

【作者簡(jiǎn)介】葉碧綠，女，溫州人，碩士，教授，主任醫(yī)師，婦產(chǎn)科及生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).

【收稿日期】2015-10-25

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.001