肺表面活性蛋白A與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王妍亭，顏 浩，韓 娟，劉進(jìn)衡

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肺表面活性蛋白A與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王妍亭，顏 浩，韓 娟，劉進(jìn)衡

610017四川省成都市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科一病區(qū)(王妍亭，顏浩，韓娟)，肝膽外科(劉進(jìn)衡)

【摘要】肺表面活性蛋白A(SP-A)是肺表面活性物質(zhì)中含量最豐富的蛋白成分，其具有維持肺泡內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，并參與一些肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。近年來，SP-A基因多態(tài)性與肺部疾病的關(guān)系也日益受到重視。本文就SP-A與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】肺疾?。环伪砻婊钚晕镔|(zhì)相關(guān)蛋白A；生物學(xué)標(biāo)記；多態(tài)性，單核苷酸；綜述

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肺表面活性物質(zhì)是一種磷脂-蛋白復(fù)合物，主要分布于肺泡上皮內(nèi)側(cè)，其主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和呼吸性細(xì)支氣管上的Clara細(xì)胞合成及分泌，具有降低肺泡表面張力、維持肺泡穩(wěn)定性等作用[1]。二棕櫚酰磷脂酰膽堿是肺表面活性物質(zhì)的主要脂質(zhì)成分，而具有連接脂質(zhì)成分、更新肺表面活性物質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫功能等作用的則是肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)[2]。目前已發(fā)現(xiàn)4種SP，分別是大分子親水性肺表面活性蛋白A(SP-A)、肺表面活性蛋白D(SP-D)和小分子疏水性肺表面活性蛋白B(SP-B)、肺表面活性蛋白C(SP-C)[2]，其中以SP-A含量最高[3]。由于SP-A具有肺部特異性，因此其有望用于肺部疾病的治療及作為新的肺疾病生物學(xué)標(biāo)志物。本文就SP-A與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1SP-A的生理作用

1.1直接殺傷病原微生物SP-A又名肺膠凝素，屬C型膠凝素超家族成員，與補體C1q及甘露聚糖結(jié)合凝集素結(jié)構(gòu)相似[4]，其可通過直接黏合真菌、細(xì)菌、病毒等多種微生物的配體(如真菌糖蛋白、革蘭陰性菌脂多糖等)而直接殺傷病原微生物[4]。此外，SP-A還可通過增加菌膜通透性及免疫調(diào)節(jié)機制等抑制多種細(xì)菌的生長[5]。

1.2調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬功能SP-A主要通過免疫調(diào)節(jié)機制、增加細(xì)胞表面受體等而增強巨噬細(xì)胞吞噬病原菌及顆粒的能力。LEVINE等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SP-A基因敲除小鼠肺泡巨噬細(xì)胞吞噬病原菌的能力明顯下降且易出現(xiàn)呼吸道感染。

1.3調(diào)節(jié)細(xì)胞炎性反應(yīng)SP-A能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞炎性反應(yīng)，但是其是增強還是減弱炎性反應(yīng)則主要取決于病原菌、反應(yīng)細(xì)胞及細(xì)胞因子微環(huán)境[7]。

1.4臨床應(yīng)用展望靶向藥物治療可最大限度地提高局部藥物濃度并避免體循環(huán)血藥濃度過高，因此靶向藥物治療成為當(dāng)前臨床研究的熱點之一。在肺靶向藥物研發(fā)過程中，最主要的難題就是肺特異性配體的獲得，理想的肺特異性配體不僅應(yīng)具備高親和性，還應(yīng)具備低分子量、低免疫原性及高組織滲透性等特性。WANG等[8]研究證實，SP-A具有良好的肺特異性，將其應(yīng)用于肺靶向治療具有較高的可行性。MCKENZIE等[9]進(jìn)行的體外研究結(jié)果顯示，通過納米粒子增強SP-A及SP-D活性可提高呼吸系統(tǒng)對病原菌的防御能力；MADHUKARAN等[10]研究證實，外源性SP-A治療小鼠生殖系統(tǒng)感染有效，提示SP-A也可治療呼吸系統(tǒng)以外感染。目前，多種功能性重組蛋白如C端片段、嵌合蛋白等已應(yīng)用于臨床治療，因此外源性SP-A可望逐步應(yīng)用于感染性疾病的臨床防治[11]。

2SP-A基因多態(tài)性研究

人SP-A基因定位于10號染色體長臂q22.2-23.1，具有高度多態(tài)性；SP-A亞基由兩條相同的肽鏈和一條不同的肽鏈組成，分別由SP-A1基因和SP-A2基因編碼；對SP-A的cDNA序列分析證實，SP-A1有4個等位基因(6A、6A2、6A3、6A4)，而SP-A2有5個等位基因(1A、1A0、1A1、1A2、1A3)，但仍有部分等位基因有待進(jìn)一步研究證實[12]。不同位點基因突變可使SP-A表達(dá)減少并導(dǎo)致呼吸功能紊亂及多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。YANG等[13]研究表明，SP-A1基因aa91位點G等位基因、aa140位點T等位基因可增強結(jié)核易感性；SELMAN等[14]研究表明，墨西哥非吸煙人群SP-A1基因6A4突變及rs1136450位點、rs1136451位點、rs4253527位點基因多態(tài)性與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)；在2009年甲型H1N1流感爆發(fā)季節(jié)，TOLOSA等[15]確定了3個變種SP-A基因與甲型H1N1流感嚴(yán)重程度有關(guān)，且攜帶單倍型1A1等位基因的患者各項生存指標(biāo)較好，靶向治療過程中采用重組SP-A2可能更有利于改善患者預(yù)后[15]。值得注意的是，不同地域、不同種族人群SP-A基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系存在一定差異。JO等[16]研究表明，韓國新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)患兒SP-A2等位基因1A1變異率較正常對照組高，且高加索人群NRDS易感基因位點與亞洲人群相比存在一定差異；翟亮等[17]研究表明，中國NRDS患兒SP-A1等位基因6A2呈高表達(dá)。因此，雖然SP-A基因多態(tài)性與肺部疾病相關(guān)，但不同人種、不同地區(qū)人群基因多態(tài)性不同，仍有待于進(jìn)一步研究證實。

3SP-A與肺部疾病的關(guān)系

3.1急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)ARDS的主要病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷導(dǎo)致肺廣泛性充血、水腫及肺泡腔內(nèi)透明膜形成，主要臨床表現(xiàn)為呼吸增快、進(jìn)行性加重的呼吸困難、發(fā)紺等，其預(yù)后轉(zhuǎn)歸與原發(fā)病及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。尋找簡單、有效的生物學(xué)標(biāo)志物評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后將對ARDS患者的臨床治療產(chǎn)生積極影響。ZHU等[18]研究表明，早期ARDS患者血清SP-A水平明顯升高，但隨著病情進(jìn)展血清SP-A水平逐漸降低，可用于判斷病情嚴(yán)重程度及指導(dǎo)臨床治療，且血清SP-A水平為150 μg/ml可作為診斷急性胰腺炎所致ARDS的臨界值[19]。除SP-A外，目前用于診斷ARDS的生物學(xué)標(biāo)志物還有可溶性細(xì)胞間黏附分子1、血管內(nèi)皮生長因子、促血管新生蛋白因子2等，但其中的某項或某幾項聯(lián)合仍不能成為臨床診斷ARDS的“金標(biāo)準(zhǔn)”[20]。GOTO等[21]采用博來霉素誘導(dǎo)小鼠ARDS，結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，SP-A基因敲除小鼠炎性反應(yīng)更劇烈、病死率更高，而補充外源性SP-A可減少細(xì)胞凋亡，提示外源性SP-A可能具有保護(hù)肺泡上皮的作用。目前，外源性肺表面活性物質(zhì)替代療法已用于NRDS的治療并取得了良好效果[11]，但其對于ARDS的治療效果仍存在較多爭議：SPRAGG等[22]研究認(rèn)為，外源性肺表面活性物質(zhì)雖可改善ARDS患者氧合狀態(tài)，但不能有效提高患者生存率及減少機械通氣時間，而GREGORY等[23]則研究認(rèn)為，外源性肺表面活性物質(zhì)可降低患者病死率。分析不同研究出現(xiàn)外源性肺表面活性物質(zhì)替代療法治療效果不一的原因與給藥時間、用藥劑量、用藥方式及引起ARDS的原發(fā)病不同等相關(guān)。因此，今后的研究應(yīng)更多地致力于外源性肺表面活性物質(zhì)替代療法在ARDS患者中的應(yīng)用。

3.2間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)ILD是一種以肺泡-毛細(xì)血管功能喪失為主要病理改變的彌漫性肺疾病，主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，可逐漸發(fā)展為彌漫性肺纖維化、蜂窩肺及呼吸衰竭，多數(shù)患者預(yù)后不良。目前，臨床主要依據(jù)影像學(xué)檢查、肺功能檢查及部分有創(chuàng)性檢查等診斷ILD或判斷ILD患者預(yù)后，因此尋找到一種簡單、準(zhǔn)確、無創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)志物診斷ILD及判斷ILD轉(zhuǎn)歸對改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。正常生理條件下，SP-A主要分布于肺泡表面，而肺泡-毛細(xì)血管屏障完整可阻止SP-A進(jìn)入血循環(huán)，血液中僅能檢測到少量SP；肺損傷患者肺泡上皮細(xì)胞合成SP-A能力下降，且肺內(nèi)SP-A可通過受損的肺泡-毛細(xì)血管屏障而進(jìn)入血循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致肺組織SP-A含量下降，血清SP-A水平升高，因此，血清SP-A水平可作為肺損傷的生物學(xué)標(biāo)志物[24]。遺憾的是，其他肺部疾病及多種類型ILD患者血清中均可檢測到SP-A，因此其對肺部疾病的診斷特異性受限。

研究表明，病情惡化或是死亡的ILD患者肺組織SP-A含量較穩(wěn)定期患者明顯降低，而血清SP-A水平升高的ILD患者多預(yù)后不良，血清SP-A水平對于判斷ILD患者病情進(jìn)展及預(yù)后可能更具意義[24-25]；SP-A基因突變可影響SP-A糖基化、分泌、聚集及降解，進(jìn)而導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，而有家族聚集傾向的肺間質(zhì)纖維化可能與編碼SP-A的基因突變有關(guān)[25-26]。

3.3慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)COPD是一種以可逆性持續(xù)氣流受限為主要病理特征的疾病，是呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，近年來其發(fā)病率和病死率均居高不下；據(jù)預(yù)測，至2020年，COPD將位居全球死亡原因第3位[27]。雖然目前對COPD的研究報道較多，但其確切發(fā)病機制仍未完全明確，評估患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)測患者預(yù)后的可靠、有效的指標(biāo)仍未統(tǒng)一。MA等[28]進(jìn)行的一項Meta分析結(jié)果顯示，SP-A基因多態(tài)性與COPD易感性有關(guān)。

目前，臨床常用第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)評估COPD患者病情嚴(yán)重程度，但該指標(biāo)的檢測費時費力，且受主觀因素影響較大，與疾病嚴(yán)重程度及進(jìn)展的相關(guān)性較差[29]。因此，尋找到能夠簡單、準(zhǔn)確地反映COPD嚴(yán)重程度的新的生物學(xué)標(biāo)志物對于指導(dǎo)臨床治療、評估藥物療效及判斷患者預(yù)后具有的重要臨床意義。LRSTAD等[30]研究結(jié)果顯示，COPD患者呼出氣內(nèi)生顆粒SP-A含量明顯低于正常對照組，提示氣道分泌SP-A減少可減弱氣道免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致COPD及COPD急性加重。韓麗萍等[31]研究認(rèn)為，血清SP-A水平與COPD患者氣流受限程度及生活質(zhì)量有關(guān)，患者氣流受限程度越重、生活質(zhì)量越差則血清SP-A水平越高。

目前，有關(guān)SP-D與COPD關(guān)系的研究報道較多，SP-D被認(rèn)為是一種非常有應(yīng)用前景的肺特異性生物學(xué)標(biāo)志物，可用于判斷COPD患者預(yù)后及評估藥物治療效果。研究表明，血清SP-D水平升高提示COPD快速進(jìn)展及病情加重[32]，經(jīng)口服激素治療后血清SP-D水平快速下降[33]。SP-D與SP-A同為C型膠凝素超家族成員，現(xiàn)有研究多提示SP-A與SP-D具有相似的作用及應(yīng)用前景，期待將來有更多的關(guān)于SP-A應(yīng)用于COPD的研究報道。

3.4哮喘哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病。由于SP-A參與機體免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞炎性反應(yīng)，因此很容易讓人聯(lián)想到SP-A可能與哮喘有關(guān)，但事實上很多研究顯示無論是痰標(biāo)本還是支氣管肺泡灌洗液(BALF)中SP-A含量在哮喘患者與正常對照者之間并無明顯差異，且SP-A在控制哮喘患者炎性反應(yīng)中并無明顯作用[34-35]。VAN DE GRAAF等[36]早期進(jìn)行的研究表明，哮喘患者BALF中SP-A含量較正常對照組低；但CHENG等[37]早期進(jìn)行的研究結(jié)論卻恰恰相反，其研究結(jié)果顯示哮喘患者BALF中SP-A及SP-D含量均較正常對照組高。此外，哮喘患者炎性反應(yīng)涉及T淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞，且近年來哮喘相關(guān)研究主要集中于呼出氣一氧化氮檢測、呼出氣冷凝氣白三烯檢測及酸堿度檢測等，而有關(guān)SP與哮喘患者炎性反應(yīng)關(guān)系的研究報道較少，因此SP-A正在逐漸退出哮喘的“舞臺”[38]。

3.5其他疾病(1)MITSUHASHI等[39]研究表明，非小細(xì)胞肺腺癌小鼠SP-A表達(dá)陽性率約為49%，引入SP-A基因可通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極性并改變腫瘤生長微環(huán)境而起到抑制癌細(xì)胞生長的作用，這也為肺癌的治療提供了一個新思路；TSUTSUMIDA等[40]研究表明，腫瘤細(xì)胞SP-A表達(dá)陽性提示預(yù)后較好。(2)肺結(jié)核主要的免疫機制是細(xì)胞免疫，機體感染結(jié)核分枝桿菌后首先做出反應(yīng)的是巨噬細(xì)胞，而SP-A對巨噬細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，因此近年來涌現(xiàn)出很多關(guān)于SP-A應(yīng)用于肺結(jié)核的研究報道。HU等[41]研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者血清SP-A水平明顯高于COPD患者及正常對照者；ENOMOTO等[42]研究表明，肺結(jié)核患者經(jīng)治療后血清SP-A水平與治療前相比明顯下降。目前，有關(guān)SP-A制劑的體外實驗結(jié)果顯示，SP-A可結(jié)合于分枝桿菌表面并通過降低病原菌新陳代謝而抑制分枝桿菌生長[43]，但在動物實驗中采用吸入性SP-A、SP-D治療分枝桿菌感染小鼠的效果卻不理想[44]。肺結(jié)核的診斷和治療具有復(fù)雜性，因此SP-A作為生物學(xué)標(biāo)志物或基因引入治療均有待進(jìn)一步深入研究。

4小結(jié)

在過去的幾十年中，人們對肺表面活性物質(zhì)的認(rèn)識主要停留在降低肺表面張力及維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性上，隨著近年來分子生物學(xué)的發(fā)展，SP被逐步細(xì)化研究。SP-A作為C型膠凝素超家族成員之一，具有防御病原菌入侵肺部等作用，且對一些肺部非感染性疾病如腫瘤、肺間質(zhì)纖維化等也具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，而血清、BALF、肺組織SP-A含量變化與部分肺部疾病病情變化及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，并有望成為新的生物學(xué)標(biāo)志物。在基因水平上，SP-A不僅可作為疾病易感位點而對疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸做出判斷，還有望在基因水平上治療疾病。目前，SP制劑用于治療NRDS已比較成熟，但其用于治療其他疾病的劑量、有效成分、給藥方式等仍有待于進(jìn)一步研究。因此，SP-A臨床應(yīng)用前景廣闊，但真正地應(yīng)用于臨床仍有很長的路需要探索。

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(本文編輯：鹿飛飛)

基金項目：四川省科技廳科技支撐計劃項目(2015SZ0111)：肺表面活性蛋白A、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)在慢性阻塞性肺疾病中的作用研究

通信作者：顏浩，610017四川省成都市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科一病區(qū)；E-mail：27755174@qq.com

【中圖分類號】R 563R 341

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.06.001

Corresponding author：YAN Hao，The First Ward of Respiratory Medicine Department，the Second People′s Hospital of Chengdu，Chengdu 610017，China；E-mail：27755174@qq.com

(收稿日期：2016-03-10；修回日期：2016-06-10)

Progress on Relationship Between Pulmonary Surfactant-associated Protein A and Pulmonary Disease

WANGYan-ting，YANHao，HANJuan，LIUJin-heng.

TheFirstWardofRespiratoryMedicineDepartment，theSecondPeople′sHospitalofChengdu，Chengdu610017，China

【Abstract】Pulmonary surfactant-associated protein A is the most abundant protein of pulmonary surfactant，can maintain the stabilization of homeostasis and adjust the immunologic function，plays an important role in the occurrence and development of some pulmonary disease.In recent years，most clinical studies increasingly attach importance to the relationship between gene polymorphism of pulmonary surfactant-associated protein A and pulmonary disease.This paper reviewed the progress on relationship between pulmonary surfactant-associated protein A and pulmonary disease.

【Key words】Lung diseases；Pulmonary surfactant-associated protein A；Biological markers；Polymorphism，single nucleotide；Review